氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用專家講座

氟康唑(大扶康R)臨床藥理與應(yīng)用黃仲義E-mail:Huangzhongyi0715@氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第1頁黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終生聲譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會主席，上海藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會顧問，上海藥學(xué)會藥品治療專業(yè)委員會副主任委員，《中國新藥與臨床雜志》副主編，《中國藥房》雜志主編，《中國藥師》副主編，《長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素合理應(yīng)用及臨床藥代動力學(xué)有很深造詣。90年代初就享受國務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參加《臨床藥理學(xué)》教材編著，并主編《中國非處方藥選取指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志“黃藥師錦囊”專欄作家。氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第2頁

主要內(nèi)容真菌感染與抗真菌藥氟康唑藥動學(xué)氟康唑藥效學(xué)氟康唑PK與PD氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第3頁侵襲性真菌感染經(jīng)常是醫(yī)院感染主要致死原因之一，念珠菌病病死率達(dá)40%，侵襲性曲霉病病死率達(dá)50%以上。真菌與哺乳動物細(xì)胞同屬于真核細(xì)胞,抗真菌藥品作用于真菌細(xì)胞同時也易對人體細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用;另外,臨床治療真菌感染藥品有限、用藥劑量較大、療程長，所以不良反應(yīng)較多，毒性較大,成為臨床應(yīng)用抗真菌藥主要瓶頸。掌握各類抗真菌藥PK/PD特點(diǎn)和不良反應(yīng)，對于臨床合理選擇和應(yīng)用抗真菌藥品治療深部真菌感染至關(guān)主要。

真菌感染與抗真菌藥(一)

簡述

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第4頁真菌感染危險原因廣譜強(qiáng)效抗生素應(yīng)用免疫抑制劑廣泛使用癌癥患者放療、化療留置V導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、腦室引流管燒傷病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺點(diǎn)患者增多真菌感染與抗真菌藥(二)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第5頁

抗真菌藥分類(一)

多烯類抗生素類兩性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素等吡咯類克霉唑、咪康唑、酮康唑//氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺類萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素類（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑）卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、anidulafungin其它環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、利拉奈特真菌感染與抗真菌藥(三)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第6頁作用機(jī)理分類代表性類別代表性品種作用于細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性要素B作用于細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細(xì)胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細(xì)胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶真菌感染與抗真菌藥(四)

抗真菌藥分類(二)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第7頁

唑類抗真菌藥吡咯類抗深部真菌藥由咪唑類發(fā)展到三唑類。從第一代發(fā)展到第三代，第三代吡咯類屬于三唑類。真菌感染與抗真菌藥(五)

抗真菌藥分類(三)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第8頁唑類抗深部真菌藥分類化學(xué)分類分代代表性品種咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑伊曲康唑伏立康唑FluconazoleitraconazoleVoriconazole真菌感染與抗真菌藥(六)

抗真菌藥分類(四)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第9頁咪唑類1、咪唑類抗真菌藥咪康唑因?yàn)榭咕钚缘?，美國等國家只有局部外用劑型用于淺部真菌病，不再作為全身給藥。全身用藥已從版我國基本藥品中刪除。2、酮康唑因?yàn)椴涣挤磻?yīng)嚴(yán)重已極少作為全身用藥。酮康唑片劑已從我國基本藥品名單中刪除。真菌感染與抗真菌藥(七)

抗真菌藥分類(五)

三唑類抗深部感染真菌藥分類

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第10頁三氮唑類基本結(jié)構(gòu)為

（3位側(cè)鏈）A中心碳真菌感染與抗真菌藥(八)

抗真菌藥分類(六)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第11頁 當(dāng)前臨床應(yīng)用或正在研究三氮唑類按其結(jié)構(gòu)類型可分為兩類1、氟康唑類（芳基三氮唑丙醇衍生物）C（3位側(cè)鏈）真菌感染與抗真菌藥(九)

抗真菌藥分類(七)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第12頁氟康唑R＝伏立康唑＝雷伏康唑＝3位側(cè)鏈：（次甲基三唑）（乙基-5‘-氟嘧啶）（乙基氰基噻唑）真菌感染與抗真菌藥(十)

抗真菌藥分類(八)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第13頁氟康唑類（苯乙基三唑類）短鏈三唑類（3位側(cè)鏈，1－2個芳香環(huán)）（三唑環(huán)）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）真菌感染與抗真菌藥(十一)

抗真菌藥分類(九)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第14頁2、伊曲康唑類（芳基乙基三氮唑環(huán)戊縮酮）類化合物（環(huán)戊縮酮）真菌感染與抗真菌藥(十二)

抗真菌藥分類(十)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第15頁伊曲康唑類（苯乙基環(huán)氧戊環(huán)三唑類）長鏈三唑類（3位側(cè)鏈，4－5個芳環(huán)）真菌感染與抗真菌藥(十三)

抗真菌藥分類(十一)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第16頁兩類抗真菌藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)不一樣，決定了兩類抗真菌藥品不一樣“命運(yùn)”！真菌感染與抗真菌藥(十四)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第17頁作用機(jī)理1、三唑類抗真菌藥分子中都有沒有取代基三唑環(huán)作為藥效基團(tuán)主環(huán)，亦稱A環(huán)，A環(huán)上1位N原子經(jīng)過一個次甲基與中心C原子相連。真菌感染與抗真菌藥(十五)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第18頁2.三唑A環(huán)4位N原子是與真菌P450酶上血紅素鐵相結(jié)合關(guān)鍵活性部分。3.都有一個與中心C原子相連接2、4位鹵代苯基，鹵代規(guī)律是氟取代苯基活性高于氯取代苯基。作用機(jī)理（續(xù)）真菌感染與抗真菌藥(十六)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第19頁羊毛甾醇C14α去甲基化是真菌麥角固醇生物合成關(guān)鍵步驟，需要專一氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因編碼為ERG11/ERG16）作用機(jī)理真菌感染與抗真菌藥(十七)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第20頁唑類抗真菌藥是麥角固醇合成酶抑制劑，經(jīng)過抑制CyP450-14DM阻止麥角固醇合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌細(xì)胞內(nèi)積累，造成細(xì)胞內(nèi)容物滲出和細(xì)胞膜改變。三氮唑4位N原子與靶酶CyP450-14DM上鐵原子以共價鍵結(jié)合，抑制了靶酶催化活性。作用機(jī)理（續(xù)）真菌感染與抗真菌藥(十八)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第21頁與Fe形成配位鍵（以共價鍵結(jié)合）CyP450-14DMCyP450-14DM真菌感染與抗真菌藥(十九)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第22頁一、氟康唑構(gòu)效關(guān)系1．氟康唑主要是一個低脂溶性藥品，與同為第一代三唑類伊曲康唑等高脂溶性唑類藥品相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有分配性好優(yōu)點(diǎn)。這是因?yàn)椋孩俜颠蚍肿恿啃?，?05，而伊曲康唑?yàn)?06；②氟康唑2位中央C上有一個羥基增加了水溶性；氟康唑真菌感染與抗真菌藥(二十)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第23頁氟康唑優(yōu)于伊曲康唑優(yōu)點(diǎn)是源于

優(yōu)異化學(xué)結(jié)構(gòu)①氟康唑分子量小，為305，而伊曲康唑?yàn)?06；②氟康唑2位中央C上有一個羥基增加了水溶性；③2、3位上含有極性小，有利于分配性雙三唑基團(tuán)。

④2位羥基三唑類在藥效學(xué)上可提升對真菌選擇性，所以對人毒性極低，主要以原型經(jīng)腎臟排泄，較少與藥品相互作用。唑環(huán)次甲基羥基提升水溶性中心C原子氟代苯基真菌感染與抗真菌藥(二十一)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第24頁因?yàn)榉颠蚝蟹肿恿啃。?位含有羥基及2、3位含有利于分配雙三唑基團(tuán)化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以在藥動學(xué)含有非常多優(yōu)勢氟康唑藥動學(xué)(一)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第25頁1、吸收完全在藥動學(xué)上可增加其水溶性，改進(jìn)口服時生物利用度，空腹口服時生物利用度可到達(dá)90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛

親脂性與親水性得到相正確平衡，分配性好，所以在體內(nèi)能廣泛分布，尤其是在腦脊液中能到達(dá)血濃度60～80％。3、代謝：提升其在體內(nèi)化學(xué)穩(wěn)定性，使其在體內(nèi)極少代謝，維持較長半衰期。4、排泄：

80%原型,11%代謝物經(jīng)腎排泄氟康唑藥代動力學(xué)特點(diǎn)氟康唑藥動學(xué)(二)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第26頁氟康唑組織/血漿濃度比水皰液1唾液1腦脊液0.5-0.9痰液1指甲1陰道液0.4-0.7正常皮膚10陰道組織1尿液10蛋白結(jié)合率11-12%分布容積0.56-0.82L/kg分布氟康唑藥動學(xué)(三)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第27頁速率過程線性動力學(xué)（一級動力學(xué)）A、定比消除定比消除，其消除速度與體內(nèi)藥量一次方呈正比，所以亦稱定比消除，其量（lnC）－時（t）曲線呈直線。B半衰期在一級動力學(xué)，半衰期是固定數(shù)值，不因血藥濃度而改變。－dc/dt＝KCn，n=1，一級動力學(xué)K為消除速率常數(shù)lnCt氟康唑藥動學(xué)(四)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第28頁氟康唑半衰期與給藥方案一.平均穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）需5～6個t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相當(dāng)于6.25~7.5d，約1周達(dá)穩(wěn)態(tài)。二.3.32個t1/2（4.15d）達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Css）90％，4～5d相當(dāng)于3.25~4t1/2。三.氟康唑每日給藥一次，其t1/2為30h則到達(dá)穩(wěn)態(tài)后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0氟康唑藥動學(xué)(五)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第29頁治療藥品濃度要求腦膜炎2.5-15.1ug/ml真菌感染1.9-8ug/ml氟康唑藥效學(xué)(一)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第30頁抗菌譜白色念珠菌光滑念珠菌(多數(shù)菌株中敏)近平滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌氟康唑藥效學(xué)(二)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第31頁MIC值念珠菌屬高敏≤8ug/ml中敏16-32ug/ml耐藥>64ug/ml新型隱球菌3-6.25ug/ml氟康唑藥效學(xué)(三)

氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第32頁抗真菌藥品PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?+/-TimeT>M25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/M

aspergillusFugistatic+/-Con/time3-10氟康唑PK與PD(一)氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第33頁P(yáng)K/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長藥品抗真菌作用與24h-AUC/MIC(AUIC)最為相關(guān)氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)與抗真菌療效最為相關(guān)，

AUIC＝20～25時療效最正確。吡咯類（azolederivative）

氟康唑PK與PD(二)氟康唑大扶康的臨床藥理和應(yīng)用第34頁口服100mg,AUC105-151mg/L/hr

或105-151ug/ml/hr如為200mg,則可達(dá)210-302ug/ml/hr如為400