纈克內(nèi)分泌科高血壓合并型糖尿病治療的首選

纈克內(nèi)分泌科高血壓合并型糖尿病治療的首選第1頁(yè)/共32頁(yè)22各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克?強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄第2頁(yè)/共32頁(yè)310090807060504030無(wú)事件發(fā)生存活概率(%)發(fā)生事件的時(shí)間(年)03691215VerdecchiaPetal.Hypertension.2004;43:963–969.無(wú)糖尿病新發(fā)糖尿病既往已知患糖尿病新發(fā)糖尿病患者與已知糖尿病患者心血管事件危險(xiǎn)相同-比非糖尿病患者高3倍第3頁(yè)/共32頁(yè)4Meta分析顯示：糖尿病合并高血壓患者達(dá)標(biāo)SBP為130-135mmHg最佳BangaloreS,etal.Circulation.2011Jun21;123(24):2799-810.Epub2011May31.強(qiáng)化降壓組患者的全因死亡率降低10%，但主要?dú)w因于130mmHg＜SBP≤135mmHg2型糖尿病/空腹血糖異常/糖耐量受損患者的收縮壓治療達(dá)標(biāo)控制在130-135

mmHg是可以接受的。然而，對(duì)于更積極的達(dá)標(biāo)(＜130

mmHg)，靶器官有不同反應(yīng)，卒中危險(xiǎn)繼續(xù)降低，但對(duì)其他大血管和微血管(心、腎、視網(wǎng)膜)事件危險(xiǎn)則無(wú)益，嚴(yán)重不良事件危險(xiǎn)甚至增加將收縮壓降低至130mmHg以下

可以更為明顯的降低卒中發(fā)生率，但其他心血管事件未減少，不良反應(yīng)事件發(fā)生率卻顯著增高第4頁(yè)/共32頁(yè)5GFR和尿蛋白

可共同增加患者心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)JAmSocNephrol.2009.20:1813–1821,針對(duì)ADVANCE研究人群的后續(xù)分析，數(shù)據(jù)源自10640例患者，觀察尿蛋白肌酐比與eGFR對(duì)心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。第5頁(yè)/共32頁(yè)62013年中國(guó)2型糖尿病防治指南糖尿病是心、腦血管疾患的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍。我國(guó)門(mén)診就診的2型糖尿病患者中約30%伴有已診斷高血壓。糖尿病合并高血壓的患者收縮壓控制目標(biāo)應(yīng)該＜140mmHg，舒張壓應(yīng)控制在＜80mmHg。年輕沒(méi)有并發(fā)癥的患者在沒(méi)有明顯增加治療負(fù)擔(dān)的情況下可將收縮壓控制在＜130mmHg。供選擇的藥物主要有ACEI、ARB、鈣拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等，其中ACEI或ARB為首選藥物。第6頁(yè)/共32頁(yè)77

各大高血壓防治指南推薦

高血壓合并糖尿病達(dá)標(biāo)血壓水平《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第5期HypertensRes2014;37:253–392.JChinMedAssoc.2015Jan;78(1):1-47.

CanadianJournalofCardiology28(2012)270–287JAMA.2014Feb5;311(5):507-20.BloodPress.2014Feb;23(1):3-16.指南糖尿病達(dá)標(biāo)血壓值2010CHL130/80mmHg2014JSH130/80mmHg2015TSOC130/80mmHg2012CHEP130/80mmHgJNC8140/90mmHg2013ESH140/85mmHg第7頁(yè)/共32頁(yè)8與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍。對(duì)于高血壓伴糖尿病的達(dá)標(biāo)血壓水平，大多數(shù)指南推薦130/80mmHg。小結(jié)（1）第8頁(yè)/共32頁(yè)99各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克?強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄第9頁(yè)/共32頁(yè)10該結(jié)果可能也反映了ARB類(lèi)別之間的異質(zhì)性（不同）！來(lái)自TRANSCEND研究的述評(píng)，發(fā)表于柳葉刀雜志因此，并不是所有的ARB都一樣ARB類(lèi)存在異質(zhì)性第10頁(yè)/共32頁(yè)11纈克?：對(duì)AT1受體的選擇性最高的ARB對(duì)AT1/AT2受體的選擇性300002500020000150001000050000

纈沙坦

坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦3000010000850030001000AT2受體血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡抗利尿/抗尿鈉排泄舒緩激肽生成NO釋放AT1受體血管收縮醛固酮釋放氧化應(yīng)激加壓素釋放交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮腎素釋放減少腎Na+和H2O重吸收細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖血壓升高靶器官損害血壓降低保護(hù)靶器官血管緊張素IIARB阻斷LemariéCA,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2010;11(1):19-31.SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.×第11頁(yè)/共32頁(yè)12纈克?不經(jīng)P450酶代謝與其他藥物相互作用少纈克?厄貝沙坦氯沙坦是否經(jīng)P450酶代謝否是是Exp.Opin.Pharmacother.(2000)1(2):337-350.纈沙坦為非前體藥，不需要經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性第12頁(yè)/共32頁(yè)13服用后快速經(jīng)胃腸道吸收可以在進(jìn)餐時(shí)或空腹時(shí)服用纈克?吸收快速，療效不受飲食結(jié)構(gòu)影響FleschG,MullerP,LloydP.JHypertens.1997;52:115-20.第13頁(yè)/共32頁(yè)14PalatiniP,etal.JHypertens.2001Sep;19(9):1691-6.纈克?降壓療效與氨氯地平相當(dāng)P=NSP=NS多中心、隨機(jī)、雙盲研究，690名坐位SBP≥160mmHg且DBP≥95mmHg的高血壓患者經(jīng)過(guò)2周安慰劑洗脫期，隨機(jī)接受纈沙坦(n=342)或氨氯地平(n=348)治療4周。與基線時(shí)相比較血壓差值（mmHg）第14頁(yè)/共32頁(yè)15在常用ARB中，纈克?降壓療效從未被超越

顯著優(yōu)于氯沙坦IntJClinPract,May2009,63,5,766–775薈萃分析：共納入1997年10月至2008年5月期間發(fā)表的31項(xiàng)雙盲、平行組、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），共計(jì)13110例成人高血壓患者（舒張壓在90-110mmHg間）與基線時(shí)相比較，血壓變化值（mmHg）*與氯沙坦相比較：P<0.05**第15頁(yè)/共32頁(yè)16**0-3-6-9-12*******24小時(shí)2周4周2周4周2周4周白天夜間*p<0.01**p<0.05vs氯沙坦和替米沙坦平均舒張壓下降值（mmHg）FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63:1.氯沙坦50mg/天安慰劑替米沙坦40mg/天纈沙坦?80mg/天

048101416202226周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑強(qiáng)效降壓第16頁(yè)/共32頁(yè)17纈沙坦一天一次，有效控制24小時(shí)血壓NeutelJetal.ClinTher1997;19:447–58纈沙坦或安慰劑每日一次治療8周后24小時(shí)動(dòng)態(tài)SBP/DBP安慰劑(n=42)纈沙坦80mg(n=44)160mg(n=41)320mg(n=45)SBP

(mmHg)1651551451351251150DBP

(mmHg)8101214161820222424681051009080709585750時(shí)間（小時(shí)）第17頁(yè)/共32頁(yè)18纈克?

：真正長(zhǎng)效的降壓藥物

美國(guó)FDA要求降壓藥物的谷峰比值必須大于0.5才能一天一次使用纈克?和氨氯地平是真正的長(zhǎng)效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發(fā)病率。1.DonnellyR,etal.ClinPharmacolTher,1993,54:3032.VaurL,etal.CardiovascPharmacol,1995,26:1273.FogariR,etal,CurrTherRes,1999,60:1650.30.50.60.70.490.68依那普利纈克?氨氯地平動(dòng)脈血壓T/P比值阿替洛爾0.40.40雷米普利氯沙坦0.520.650.50低T/P高T/P中T/P第18頁(yè)/共32頁(yè)19P<0.001vs.氯沙坦和替米沙坦；**P<0.01vs.氯沙坦和替米沙坦纈克?、氯沙坦和替米沙坦治療2周和4周后，收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)的平滑指數(shù)（SI）

纈克?組SBP和DBP的平滑指數(shù)，在2周和4周時(shí)均顯著高于氯沙坦和替米沙坦FogariR,etal.CurrentTherapeuticResearch2002;63(1):1.00.250.500.751.001.251.502周4周2周4周SBPDBP1.19*0.700.611.29**0.981.040.830.721.181.291.40*1.45**平滑指數(shù)纈克?氯沙坦替米沙坦平滑指數(shù)：平穩(wěn)降壓第19頁(yè)/共32頁(yè)20不同的ARB存在異質(zhì)性；纈沙坦是對(duì)AT1受體的選擇性最高的ARB，且無(wú)需通過(guò)P450酶代謝。降壓效果與氨氯地平相當(dāng)，優(yōu)于氯沙坦、替米沙坦。纈克?強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，一天一次，有效24小時(shí)控制血壓,減少晨峰心血管事件發(fā)生率。小結(jié)（2）第20頁(yè)/共32頁(yè)2121各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克?強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄第21頁(yè)/共32頁(yè)22改善糖代謝預(yù)防新發(fā)糖尿病改善胰島素抵抗改善脂代謝降低總膽固醇降低LDL-C水平增加脂聯(lián)素循證證據(jù)表明，纈沙坦可以有效改善糖脂代謝ARB改善糖脂代謝第22頁(yè)/共32頁(yè)23并非所有ARB都能減少新發(fā)糖尿病研究例數(shù)(基線無(wú)DM)活性藥物對(duì)照RRRVALUE115245*纈沙坦?氨氯地平23%KYOTOHEART22224纈沙坦?非ARB（>50%服用CCB）33%回顧性隊(duì)列研究328697纈沙坦?氨氯地平21%回顧性隊(duì)列研究414588纈沙坦?氯沙坦23%SCOPE5,12～4342坎地沙坦安慰劑19%*CHARM6,125439坎地沙坦安慰劑22%CASE-J72685坎地沙坦氨氯地平36%ALPINE8,12392坎地沙坦氫氯噻嗪88%LIFE97998氯沙坦阿替洛爾25%TRANSCEND103808替米沙坦安慰劑15%*PRoFESS1114562替米沙坦安慰劑12%**P=NS參考文獻(xiàn)見(jiàn)備注參考文獻(xiàn)見(jiàn)備注第23頁(yè)/共32頁(yè)24纈沙坦?被一致證實(shí)能夠預(yù)防糖尿病發(fā)生HR:0.8695%CI:0.80–0.92纈沙坦?組Vs安慰劑組：

P<0.001在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病2StevoJulius,etal.Lancet2004;363:2022–31.TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.P<0.0001HR:0.7795%CI:0.69–0.86新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低123%-14%第24頁(yè)/共32頁(yè)25纈沙坦降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于氯沙坦回顧性隊(duì)列研究：入選1998年1月至2005年3月之間的14,588例初始用藥為纈沙坦或氯沙坦單藥治療的高血壓患者（來(lái)源于美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)）Weyckeretal.JClinHypertens2007;SupplA(9):P-44821.527.8302520151050纈沙坦

(n=9,968)氯沙坦

(n=4,620)每1000病人年新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)23%**纈沙坦的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.77（95%CI:0.63-0.95）第25頁(yè)/共32頁(yè)26蛋白尿是糖尿病總體死亡率和心血管死亡率的

獨(dú)立危險(xiǎn)因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率(總體死亡率)正常(n=191)微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿(n=51)MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309P<0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P<0.05微量vs.大量白蛋白尿第26頁(yè)/共32頁(yè)27多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、平行組研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿(20-200μg/min）患者（伴或不伴高血壓，平均58歲)，隨機(jī)接受纈沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治療，隨訪24周VibertiG,etal.Circulation.2002;106(6):672-8.纈沙坦80-160mg顯著降低微量白蛋白尿048121824-60-40-20020p<0.001-8%-44%

UAER的變化時(shí)間(周)(%)纈沙坦80-160mg(n=146)氨氯地平5-10mg(n=145)恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者0510152025303529.9%

(%)纈沙坦80-160mg(n=146)氨氯地平5-10mg(n=145)p=0.001*定義為UAER≤20g/min14.5%第27頁(yè)/共32頁(yè)28P=0.01058纈沙坦?160mg

(n=130)纈沙坦?320mg

(n=130)與基線時(shí)相比較，UAER變化值(%)-25%-51%*-55-45-35-25-15-5?UAER20-700g/min;*p<0.001vs.160mg(30weeksvs.4weeks);**p<0.05vs.160mg;大劑量纈沙坦?更有效降低蛋白尿水平隨機(jī)雙盲研究入選391例UAER為20~700μg/min的高血壓合并2型糖尿病患者，隨機(jī)給予纈沙坦160mg、320mg。Journalof