糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用第1頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

1936年美國普強公司推出其第一個臨床可使用的腎上腺皮質(zhì)提出物20世紀50年代將激素應(yīng)用于臨床。激素的使用和研究至今已有80多年的歷史。

前言第2頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）－球狀帶去氧皮質(zhì)酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等在體內(nèi)有較強的排鉀潴鈉作用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）－束狀帶氫化可的松（hydrocortisone）等受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的調(diào)節(jié)對糖代謝的作用強，對鈉鉀作用相對較弱性激素（sexhormone）－網(wǎng)狀帶分泌雄激素第3頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日膽固醇

裂解酶和羥化酶

孕烯醇酮

孕酮

皮質(zhì)酮

醛固酮

17α-羥孕烯醇酮17α-羥孕酮

11-脫氧皮質(zhì)醇

皮質(zhì)醇

脫氫異雄酮

雄烯二酮

雌酮

雄烷二醇

睪酮

雌二醇腎上腺皮質(zhì)激素合成的主要步驟第4頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日腎上腺皮質(zhì)激素通常所指的腎上腺皮質(zhì)激素為：糖、鹽皮質(zhì)激素不包括性激素臨床常用的腎上腺皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素第5頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

短效（<12h）：

可的松、氫化可的松

中效（12-36h）：強的松、強的松龍、甲潑尼龍

長效（>48h）：

地塞米松、倍他米松

根據(jù)對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）抑制時間：第6頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較糖皮質(zhì)激素受體親和力抗炎強度等效劑量氫化考的松100120強的松545強的松龍22045甲潑尼龍119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75第7頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素潴鈉和排鉀作用的比較糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松2強的松2強的松龍1甲潑尼龍0倍他米松0地塞米松0潴鈉

高血壓水腫心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒第8頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時間(d)氫化考的松11.25–1.50強的松41.25–1.50強的松龍41.25–1.50甲潑尼龍51.25–1.50倍他米松503.25地塞米松502.75第9頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合作用糖皮質(zhì)激素 轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白氫化可的松

100 100強的松 6 68強的松龍 58 61甲潑尼龍 <1 74去炎松<1 -倍他米松 <1 >100地塞米松 <1 >100第10頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日皮質(zhì)醇波動曲線中效激素生物半衰期12-36h長效激素生物半衰期36-54h第11頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日甲潑尼龍對HPA軸的抑制作用弱，服藥24小時后即恢復(fù)正常中效激素：甲潑尼龍第12頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日長效激素：地塞米松等效的地塞米松對HPA軸抑制強烈，且作用時間達48小時之久正是由于它的抑制作用，使之成為抑制試驗所首選的藥物第13頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素的劑量范圍分類劑量GR占有率小劑量強的松：<

0.15mg/kg或<7.5mg/d

50%中劑量強的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/d50~100%大劑量強的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/d100%超大劑量強的松：>2mg/kg或>100mg/d100%沖擊量強的松：>250mg/d甲潑尼龍：15～30mg/kg或<

1000mg/d100%第14頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

達峰時間

起效時間組織檢測受體 (m)(h) 到時間(m)結(jié)合率

甲潑尼龍151-2<201190(琥珀酸)氫化可的松60(醋酸鹽)>6 120地塞米松60(磷酸鹽)180 540 480(醋酸鹽)第15頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日影響糖皮質(zhì)激素作用和使用的主要因素體外的抗炎強度受體的親和力蛋白的游離度對HPA軸的抑制強度制劑的形式第16頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日沖擊療法口服療法沖擊治療可以迅速提升血中的藥物濃度第17頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素作用途徑

經(jīng)典基因組效應(yīng)經(jīng)典非基因組效應(yīng)非經(jīng)典非基因組效應(yīng)第18頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日經(jīng)典基因組效應(yīng)（基因效應(yīng)）

核受體依賴（α受體）直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控－GRE間接轉(zhuǎn)錄調(diào)控－NF-kB，AP-1轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控主要通過受體起作用，小劑量即有效（強的松劑量10-12分子數(shù)/L），當達到250mg/d時，受體即飽和，增加劑量不會增加作用起效慢，數(shù)小時－數(shù)天第19頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日經(jīng)典非基因組效應(yīng)

（非基因的生化效應(yīng)）

主要通過膜受體起作用，較大激素劑量下才可產(chǎn)生作用（強的松劑量＞10-9分子數(shù)/L而＜10-6分子數(shù)/L），當達到30～250mg/d時受體即飽和，增加劑量不會增加作用受體功能不全和功能低下時第20頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日非經(jīng)典非基因組效應(yīng)

（非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)）

非核受體依賴，通過類固醇選擇性膜受體介導(dǎo)產(chǎn)生作用（強的松劑量10-4分子數(shù)/L）大劑量起效（強的松>200mg/d）起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘沖擊治療的可能機制第21頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素作用機制的新進展受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用GC-GR復(fù)合物與激素應(yīng)答基因反應(yīng)區(qū)的皮質(zhì)激素反映元件(GRE)結(jié)合而參與調(diào)控↓受體介導(dǎo)的間接基因機制GC-GR復(fù)合物和轉(zhuǎn)錄因子如NF-KB相互作用抑制炎性基因表達而間接調(diào)控↓受體介導(dǎo)的非基因作用GC與GR結(jié)合可能啟動一系列細胞內(nèi)抗炎信號傳導(dǎo)過程發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)

↓第22頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)O616HOOHC=OCH2OH強的松龍9OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲強龍O269OOHC=OCH2OH強的松OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CHF16第23頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用加強抗炎活性C6甲基化：親脂性,快速到達作用靶位組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：抗炎活性對HPA軸的抑制肌肉毒性同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效CH3第24頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日甲潑尼龍的分子結(jié)構(gòu)特點及優(yōu)勢HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負擔第25頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日不同的糖皮質(zhì)激素對抗炎作用來說是必須的增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素的活性被完全抑制同時增加療效和副作用第26頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日腎臟病對糖皮質(zhì)激素藥代動力學的影響

腎功能衰竭：

強的松龍的清除率降低，半衰期延長，且半衰期的延長與血肌酐濃度相關(guān)；

血液透析：在5小時的血透治療中，強的松龍丟失為7-17.5%；

甲潑尼龍丟失<10%。第27頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日性別和年齡對糖皮質(zhì)激素藥代動力學的影響

性別：—甲潑尼龍的清除率：女性>男性—強的松龍的清除率：女性<男性

年齡：在老年患者—甲潑尼龍的清除率減少為66%，半衰期增加至130%（年齡：69～82歲）—強的松龍的清除率減少為62%（年齡：65～89歲）第28頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

強的松口服后，經(jīng)肝內(nèi)代謝而轉(zhuǎn)變?yōu)閺姷乃升埌l(fā)揮藥理作用，故肝功能不全的患者，不應(yīng)使用強的松，而應(yīng)使用強的松龍。糖皮質(zhì)激素機制可能是通過抑制炎癥反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性等綜合作用而發(fā)揮其利尿消除蛋白尿的療效。糖皮質(zhì)激素抗炎作用與免疫抑制作用是相輔相成并密切相關(guān)的，不能完全分割。在腎科臨床中常見的免疫復(fù)合物型腎炎、SLE、全身性壞死性血管炎性腎損害等均屬Ⅲ型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），在此型中，其糖皮質(zhì)激素的治療作用主要為抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。第29頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

1998年Frank

Buttgereit

提出假說闡述：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機制為：

大量的糖皮質(zhì)激素溶解于細胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運，降低胞漿中Ca2+濃度阻斷免疫細胞的活化和功能的維持。

這種假說已為許多后續(xù)研究所證實第30頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日H:激素R:受體GP:G蛋白AC:腺苷酸環(huán)化酶PDE:磷酸二酯酶PKr:雙鏈RNA依賴性蛋白激酶PKc:蛋白激酶催化亞單位ATP:三磷酸腺苷cAMP:環(huán)磷酸腺苷第31頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素的治療作用抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用抗毒素作用其他作用第32頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

穩(wěn)定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放，炎癥反應(yīng)穩(wěn)定肥大細胞膜：組胺等致炎物質(zhì)釋放，炎癥反應(yīng)抑制化學趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細胞移行至炎癥區(qū)

炎癥浸潤增強血管對兒茶酚胺的敏感性:血管收縮，滲出抗炎作用第33頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

但必須注意的是，炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合。第34頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日免疫抑制作用

抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞的識別能力和阻止免疫活性細胞增殖大劑量可抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞抗體生成穩(wěn)定肥大細胞膜致炎物釋放過敏反應(yīng)第35頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

動物實驗表明，小劑量激素主要抑制細胞免疫；大劑量激素可干擾體液免疫，可能與大劑量激素抑制了B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞的過程，使抗體生成減少有關(guān)。近年研究還認為激素可抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表達。第36頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日抗休克作用

擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮提高血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力第37頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

超大劑量的激素已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。其作用可能與激素的下列機制有關(guān)：穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或減輕了由MDF引起的心肌收縮力下降、內(nèi)臟血管收縮和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功能降低等病理變化，阻斷了休克的惡性循環(huán)。第38頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日抗毒素作用穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)源性致熱原釋放、降低體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性

與內(nèi)毒素主要成分脂多糖結(jié)合，阻止其所致的一系列病理變化第39頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素有迅速而良好的退熱作用，可用于嚴重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。糖皮質(zhì)激素的退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。但是在發(fā)熱診斷末明確前，不可濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀延誤診斷。第40頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素的副作用青光眼白內(nèi)障骨質(zhì)疏松第41頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日第42頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日第43頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日第44頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日第45頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素的分類和特性比較藥物等效劑量(mg)作用持續(xù)時間(h)血漿半衰期(m)受體親和力鹽皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素作用抗炎強度HPA抑制強度時間(d)短效可的松258-123010.80.80.811.25-1.50氫化可的松208-129010011111.25-1.50中效強的松512-366050.84441.25-1.50強的松龍512-362002200.84441.25-1.50甲潑尼龍412-3618011900.55551.25-1.50長效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25第46頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日禁忌癥絕對禁忌癥相對禁忌癥現(xiàn)正患嚴重精神病和癲癇（非AID所至）活動性消化性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)角膜潰瘍（非AID所至）抗菌藥不能控制的感染如全身性霉菌感染糖尿病嚴重高血壓結(jié)核精神病史

銀屑病第47頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意以下事項

(1)患者尤其是老年患者在服用糖皮質(zhì)激素時，應(yīng)常規(guī)補充鈣劑和維生素D，以防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

(2)服用糖皮質(zhì)激素期間應(yīng)經(jīng)常檢測血糖，以便及時發(fā)現(xiàn)類固醇性糖尿病。

(3)糖皮質(zhì)激素的給藥時間應(yīng)定在早晨8時和下午4時，以盡可能符合皮質(zhì)激素的生理分泌規(guī)律。在撤藥時，應(yīng)采取逐漸減量的方式，以使自身的皮質(zhì)功能得以逐漸恢復(fù)。第48頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

(4)防止各種感染的發(fā)生，特別是防止多重感染的發(fā)生。

(5)為減少對胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護胃粘膜藥物。第49頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日服藥方法

長期以來，我們遵循“三要”的給藥原則，即起始劑量要足，減藥要慢，維持時間要長。第50頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

首選藥物強的松為2mg/kg·d作為起始量，最大劑量每天不超過60mg，服用8周，必要時可適當延長，給藥時間應(yīng)定在早晨8時和下午4時這是國際上多數(shù)腎臟病專家的意見，原因是這樣才符合激素分泌的晝夜節(jié)律性，從而能減輕激素的不良反應(yīng)。起始量要足第51頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日通常大劑量激素使用8周后，必須減量，每周減量為原先每日劑量的5～10%，當劑量減至20mg/d左右時癥狀易復(fù)發(fā)，更應(yīng)緩慢減藥，劑量愈小，減量宜愈慢，臨床上常將2日的藥量相加，改為隔日凌晨頓服，目的是減輕激素的不良反應(yīng)。減藥要慢第52頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

最后以最小有效劑量（5mg）作為維持量再服0.5～1年或更長，在持續(xù)治療階段也常采用隔日凌晨服藥法，其好處是減少類似腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥的表現(xiàn)，而與每日使用激素的療效相同。臨床上根據(jù)患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)，可將其分為激素敏感型（用藥8周以內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰）、激素依賴型（激素減藥到一定劑量即復(fù)發(fā)）和激素抵抗型（激素治療無效）三類。有些患者雖對激素敏感，但短期內(nèi)（＜6個月）即表現(xiàn)為激素依賴型，這些病例的治療時間應(yīng)更長一些，小劑量持續(xù)治療應(yīng)維持6個月，維持量持續(xù)治療應(yīng)維持12個月，且加用細胞毒性藥物常能減少復(fù)發(fā)。維持時間要長第53頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日停藥反應(yīng)

疾病本身狀況惡化

因病人對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制時，突然停藥或減量過快而使原發(fā)病復(fù)發(fā)或惡化，常需加大劑量并聯(lián)用其它免疫抑制劑再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量。第54頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

厭食，劇烈的惡心，體重減輕，關(guān)節(jié)痛，肌痛，嗜睡，嚴重的體位性低血壓和心動過速。撤藥綜合征第55頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日腎上腺軸的抑制致腎上腺危象

如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。第56頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日視為未被抑制的情況糖皮質(zhì)激素使用少于2周；任意長的時間內(nèi)每天接受小于0.1mg/kg的強的松或相當劑量的其他糖皮質(zhì)激素治療，非睡前單一劑量用藥；慢性隔日交替糖皮質(zhì)激素療法很少抑制HPA的功能。

腎上腺軸被抑制與否的判斷第57頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日任何人接受每日20mg以上的強的松2周以上任何病人在治療中出現(xiàn)庫欣綜合征臨床表現(xiàn)視為被抑制的情況第58頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日HPA恢復(fù)過程下丘腦分泌CRF恢復(fù)垂體ACTH分泌正?；A(chǔ)皮質(zhì)醇產(chǎn)生恢復(fù)應(yīng)激情況下皮質(zhì)醇分泌功能恢復(fù)整個過程約需6~9個月第59頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日第60頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日糖皮質(zhì)激素在腎臟疾病治療中的應(yīng)用臨床中不少常見腎臟疾病均屬免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，因此具有顯著抗炎和免疫抑制作用的糖皮質(zhì)激素在腎科疾病的治療中具有難以替代的作用。第61頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

療程

療程為6個月為中療程，多適用于初治患者或激素治療4周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰者；療程為9個月為長療程，多適用于復(fù)發(fā)者或激素治療4～8周內(nèi)尿蛋白轉(zhuǎn)陰者。第62頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日

劑量

1、誘導(dǎo)緩解階段：

足量潑尼松1.5～2mg/kg/d（按身高的標準體重），最大劑量60mg/d，分次口服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2周。一般足量不少于4周，最長8周。第63頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日4周尿蛋白轉(zhuǎn)陰鞏固2周漸減量1w

5w7wUsePre

UP-繼用

Pre開始減大于2周小于4周鞏固2周漸減量UsePre

UP-繼用

Pre開始減第64頁，共72頁，2023年，2月20日，星期日等于2周鞏固2周1w3w5wUsePre

UP-繼用

Pre開始減小于2周鞏固2周漸減量漸減量UsePre