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文檔簡介
糖尿病患者調(diào)脂治療策略第1頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日對糖尿病患者的他汀干預,
為何更加趨于積極?第2頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日從心血管醫(yī)生的角度,
看糖尿病患者的心血管風險第3頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿病患者是CHD防治的重中之重JAMA.1999;281:1291-1297NHANESI:第一次全國健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查美國成人1971-1975年(n=9639)的心臟病死亡率與1982-1984年(n=8463)比較第4頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日芬蘭人群隊列研究:糖尿病是冠心病的等危癥P<0.001P<0.001P<0.001HaffnerSMetal,NEnglJMed1998;339:229-234芬蘭人群隊列研究7年隨訪致死性或非致死性發(fā)生率糖尿病非糖尿病18.8%3.5%45.0%20.2%0%10%20%30%40%50%有心梗病史無心梗病史有心梗病史無心梗病史發(fā)病率%第5頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿病患者中冠心病的特點冠心病發(fā)生年齡較小多為無癥狀性、“silent”的缺血及心肌梗死通常對女性的保護作用減弱糖尿病婦女非致死性冠心病的相對風險比男性高50%介入手術(shù)難度更大常為多血管病變,操作更復雜,預后不佳 1. WingardDLetal.In:NationalDiabetesDataGroup,ed.DiabetesinAmerica.Washington,DC:NIH;1995.Publication95-1468.2. WackersFJTetal.DiabetesCare.2004;27:1954-1961.3. NestoRWetal.AnnInternMed.1988;108:170-175.4. HuxleyRetal.BMJ.2006;332:73-78.第6頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿病患者存在多種代謝紊亂,
是致動脈粥樣硬化性CHD的重要危險因素BeckmanJA,etal.JAMA.2002;287:2570-2581GinsbergHN,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:383-392糖尿病患者存在多種代謝紊亂,包括高血糖、脂質(zhì)異常、胰島素抵抗,這些危險因素容易造成動脈粥樣硬化。其中脂質(zhì)異常是糖尿病代謝紊亂的核心特征!第7頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日英國UKPDS結(jié)果顯示:降低糖尿病患者的心血管疾病危險首先要降低LDL-CTurner,etal.BMJ.1998;316:823-828.LDL-膽固醇 下降1mmol/L 36%HDL-膽固醇 增加0.1mmol/L 15%收縮壓 下降10mmHg 15%糖基化血紅蛋白
下降1% 11%冠心病主要危險因素治療干預 預計危險性降低第8頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日多種指南推薦:
糖尿病降脂的首要目標是他汀降LDL-CNCEPATPⅢ1(2004)ADA2
(2007)中國成人血脂異常防治指南3首要目標LDL-CLDL-CLDL-C次要目標非LDL-CHDL-C--第三目標--TG--1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.2.ADA.DiabetesCare.2007;30:S4-S41.3.《中國成人血脂異常防治指南》廈門會議.第9頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日一線用藥他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑)貝特類(貝丁酸衍化物)
二線用藥膽酸螯合劑煙酸他?。禾悄虿』颊哐惓5囊痪€用藥糖尿病患者,煙酸用量應<2g/天。推薦使用短效煙酸。對脂蛋白的作用LDLHDLTGAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S83-S86.↓↓:強效降低↓:有降低作用↑↑:強效升高↑:有升高作用←:無作用第10頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日阿托伐他汀在糖尿患者中積累了廣泛的證據(jù)單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐10mgvs安慰劑阿托伐10mgvs安慰劑阿托伐24mgvs常規(guī)治療阿托伐80mgvs10mg阿托伐80mgvs普伐40mg阿托伐80mgvs安慰劑患者群廣泛:覆蓋多種糖尿病人群劑量范圍廣泛:從低劑量(10mg/日)到高劑量(80mg/日)設計類型廣泛:既有安慰劑對照又有陽性藥物對照事件37%P=0.001事件23%P=0.036事件58%P<0.0001事件25%P=0.026事件25%P=0.03事件51%P<0.05使用藥物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美國糖尿病學會第67屆年會第11頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日中國的糖尿病現(xiàn)狀
中國有3500萬糖尿病患者占世界總糖尿病患者的1/5至2010年將達到8000萬-1億中國每天增加3,000名糖尿病患者超過3/4的年齡在35-74歲的糖尿病患者不知道自己患病People’sDailyOnlineNovember15,2005第12頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日中國住院冠心病人糖代謝異常的患病率
(%)胡大一,潘長玉中華心血管病雜志2007中國7個城市52家醫(yī)院3513名病人的調(diào)查第13頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿病的臨床后果心血管疾病心血管疾病增長2~4倍(與65%~75%糖尿病死亡有關(guān))中風中風危險性增加2~4倍非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因(>60%)下肢血管病變20~74歲成年人中新發(fā)失明(12,000~24,000人/年)的主要原因神經(jīng)病變導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)的首要原因新發(fā)終末期腎病的主要原因(2002年新診斷的腎衰中為44%)腎臟病變眼睛病變
微血管病變(一般管腔直徑<100微米)(基底膜增厚為主)
大血管病變(一般管腔直徑>500微米)(動脈粥樣硬化為主)患病率高致殘率高死亡率高醫(yī)藥費高
糖尿病足第14頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日NO=nitricoxide.
LiaoJK.ClinChem.1998;44:1799-1808.SpiekerLEetal.JHumHypertens.2000;14:617-630.FichtlschererS,ZeiherAM.AnnMed.2000;32:515-518.GryglewskiRJetal.MedSciMonit.2001;7:1-16.糖尿病多個危險因素加劇AS發(fā)生發(fā)展內(nèi)皮功能損傷NO合成COX-1活性炎癥內(nèi)皮素血管收縮血栓形成過氧化ThromboxaneA2前列腺素H2前列環(huán)素白細胞黏附增強內(nèi)皮通透性增加泡沫細胞形成T-細胞活化血管收縮鈣動員增加心血管病高血壓血脂異常高血糖動脈粥樣硬化第15頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日LDL-C:動脈粥樣硬化的始動因素CRP=C反應蛋白;;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損第16頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日小而密LDL致動脈粥樣硬化作用更強小而密LDL-C與LDL受體結(jié)合力下降,在血中滯留時間延長小而密LDL-C容易被氧化形成過氧化脂質(zhì),易通過非受體通路攝取,被單核-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬,形成泡沫細胞,促進動脈粥樣硬化的發(fā)生BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597小而密LDL第17頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日年無糖尿病,無心梗史(n=1304)II型糖尿病,無心梗史(n=890)無糖尿病,有心梗史(n=69)II型糖尿病,有心梗史(n=169)02040608010012012345678存活率(%)糖尿病與冠心病具有同樣高的心梗風險HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229-234無糖尿病患者n=1373,糖尿病患者n=1059,隨訪7年有糖尿病無心梗史患者與無糖尿病有心梗史患者生存率相似第18頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日NCEPATPIII:“糖尿病10年CHD風險很高,所以糖尿病應作為CHD的等危癥…”ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA.2001;285(19):2486-2497.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.中華心血管雜志2007;35(5):390-419眾多指南強調(diào):糖尿病患者是高?;颊咧袊惓7乐沃改?006:“大多數(shù)糖尿病患者即使無明確的冠心病,也應視為高危狀態(tài)?!薄疤悄虿“樾难懿』颊邽闃O高危狀態(tài)。”第19頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日《中國成人血脂異常防治指南》
簡化了極高危患者的定義高危:CHD或CHD等危癥,或10年危險性10%-15%注:冠心病包括:急性冠脈綜合征(包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死)、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據(jù)的心肌缺血、PCI及CABG后患者。冠心病等危癥:(1)有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化:缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈?。ㄈ鏣IA等);(2)糖尿?。唬?)有多種危險因素其發(fā)生主要冠脈事件的危險相當于已確立的冠心病,10年危險>20%極高危:
急性冠脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病注:缺血性心血管病:冠心病和缺血性腦卒中中國心血管病雜志2007年5月第5期中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁第20頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日《中國成人血脂異常防治指南》
結(jié)合實際提出高?;颊叩腖DL-C目標治療目標值mg/dL(mmol/L)LDL-C<80(2.07)極高危:1)急性冠脈綜合征2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危癥2)10年危險性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:(10年危險性5%-10%)LDL-C<160(4.14)低危:(10年危險性<5%)危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁第21頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿?。涸缙谥委煖p少事件風險8%(p=NS)心源性死亡、心梗和卒中20mg12554D25%(p=0.026)心源性死亡、心梗、心臟驟停和卒中10or80mg1501TNT37%(p=0.001)TNT+不穩(wěn)定型心絞痛和冠脈血管重建10mg2838CARDS相對危險度降低(RRR)主要終點阿托伐他汀劑量患者數(shù)研究名稱*事件發(fā)生率指:心源性死亡、心梗、卒中心臟驟停第22頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥顯示出更早獲益CARDSHPS糖尿病亞組阿托伐他汀10mg/日n=2838辛伐他汀40mg/日n=5963第23頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿病患者,應盡早開始他汀治療
…atorvastatintherapystartstoeffectareductioninCVDfromearlyaftertreatmentinitiation.…cliniciansshouldnotdelayinassessingtheneedsoftheirpatientswithdiabetesforsuchtreatment.……開始阿托伐他汀治療早期即可獲得心血管獲益。……對于糖尿病患者,醫(yī)生應盡早評估患者是否需要他汀治療。ColhounHMetal.Diabetologia(2005)48:2482–2485.CARDS研究中阿托伐他汀治療的早期顯著獲益與其他研究一致MIRACL:16周PROVEIT:4個月阿托伐他汀降低LDL-C外的其他機制可能與早期獲益有關(guān)第24頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日更強降LDL-C:他汀更多獲益的基礎KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435
第25頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日患者群年齡:35-75歲CHDLDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG:600mg/dL(6.8mmol/L)主要終點:發(fā)生主要心血管事件的時間:CHD死亡非致死性,非手術(shù)相關(guān)的MI心臟驟停復蘇致死或非致死性卒中阿托伐他汀10mg開放標簽8周1-8周篩選和洗脫期阿托伐他汀10mgLDL-C目標值:100mg/dL(2.6mmol/L)平均隨訪時間=4.9年阿托伐他汀80mgLDL-C目標值:75mg/dL(1.9mmol/L)雙盲期
n=1501
LDL-C:<130mg/dL(<3.4mmol/L)n=748n=753基線TNT-DM亞組:強化治療是否進一步獲益ShepherdJetal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.第26頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日TNT-糖尿病亞組:強化治療獲益更多P=0.026事件累計發(fā)生率
(%患者)135events103events時間(年)阿托伐他汀10mg(n=753)阿托伐他汀80mg(n=748)ShepherdJetal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.RRR=25%第27頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日29%RRR阿托伐他汀10mg(n=2764)阿托伐他汀80mg(n=2820)P<0.0001012345624681012141618200首次發(fā)生主要心血管事件時間(年)主要心血管事件發(fā)生率(%)TNT-代謝綜合征亞組:強化治療獲益更多Deedwaniaetal.Lancet.2006;368:919-28.第28頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日糖尿病亞組分析第29頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日來自67thADA年會的最新結(jié)果
--有糖尿病的卒中/TIA患者風險更高美國糖尿病學會第67屆年會入選患者(n=794/4731):近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&無已知的冠心病11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4風險較高風險較低卒中冠心病事件血運重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.0001第30頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日阿托伐他汀能更大幅度降低
合并糖尿病的卒中患者的事件風險卒中30%冠心病事件和主要冠脈事件51%阿托伐他汀80mgvs.安慰劑冠心病事件包括:心源性死亡、心肌梗死、心臟驟停復蘇、不穩(wěn)定性心絞痛血運重建或需急診入院的胸痛主要冠脈事件包括:心源性死亡、心肌梗死或心臟驟停復蘇美國糖尿病學會第67屆年會……這項在無冠心病史的2型糖尿病患者中進行的分析顯示,立普妥能有效降低上述風險。——SPARCL研究主要負責人、神經(jīng)病學家MichaelWelch博士入選患者(n=794/4731):近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&無已知的冠心病預先設定分析(pre-specifiedanalysis)第31頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日阿托伐他汀顯著降低
合并代謝綜合征的卒中患者的事件風險阿托伐他汀80mg與安慰劑相比:冠心病事件顯著降低43%卒中有12%的下降趨勢主要冠脈事件有26%的下降趨勢美國糖尿病學會第67屆年會代謝綜合征診斷標準:NCEPATPⅢ(用BMI28代替腹圍)
第32頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日Thispre-specifiedanalysisprovidesnovelinsightintothevascularriskandeffectsofatorvastatin80mg/dinpatientswithtype2diabetes(DM2)ormetabolicsyndrome(MetS)inthisuniquepopulation.美國糖尿病學會第67屆年會
這一預先設定分析為我們提供了全新的視角,評估合并糖尿病或代謝綜合征的卒中/TIA患者的血管風險,以及阿托伐他汀80mg/d在這些特殊人群中的療效。第33頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日他汀在糖尿病患者二級預防中的臨床試驗各個研究中計算風險降低用的心血管終點事件,根據(jù)試驗不同而存在差別。研究患者數(shù)治療糖尿病患者心血管疾病風險降低(%)一級預防CARDS2838立普妥10mgvs.安慰劑37(P=0.001)ASCOT-DM亞組2532立普妥10mgvs.安慰劑23(P=0.036)HPS-DM亞組2912辛伐他汀40mgvs.安慰劑33(P=0.0003)二級預防GREACE-DM亞組313立普妥平均24mgvs.常規(guī)治療58(P<0.0001)SPARCL-DM亞組794立普妥80mgvs.安慰劑51(P<0.05)PROVEIT-DM亞組978立普妥80mgvs.普伐40mg25(P=0.03)TNT-DM亞組1501立普妥80mgvs.立普妥10mg25(P=0.026)ASPEN2410立普妥10mgvs.安慰劑10(P=0.341)4S-DM亞組202辛伐他汀20-40mgvs.安慰劑55(P=0.002)CARE-DM亞組586普伐他汀40mgvs.安慰劑25(P=0.05)HPS-DM亞組3051辛伐他汀40mgvs.安慰劑12(P<0.05)第34頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日小結(jié):極高?;颊邞摻邮軓娀委熢绞歉呶;颊?,越應接受治療,并應進行強化治療。代謝綜合征的出現(xiàn):能幫助選擇那些能從強化降脂治療中獲益最多的患者。ScheenAJ,etal.Lancet.2006;368:893-894
——ScheenAJ第35頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日長期降LDL-C達標是關(guān)鍵!糖尿病糖尿病+冠心病100mg/dL80mg/dL中華心血管雜志2007;35(5):390-419第36頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日ASPEN研究進行期間糖尿病患者他汀類藥物治療的治療觀念發(fā)生巨大的變化相對更高危的人群(包括部分糖尿病合并心血管病的極高危人群)相對較小的樣本量(2410例)
相對弱的干預(立普妥10mg)
安慰劑組患者混入他汀類藥物治療
均為ASPEN研究未得到統(tǒng)計學差異的原因。ASPEN是一項綜合心血管一級預防和二級預防的臨床試驗。納入了更高危人群。且安慰劑組有26.9%的患者已經(jīng)開始接受降脂治療,其中主要是他汀類藥物的治療?!?0%Knopp,R,etal.DiabetesCare29:1478–1485,2006第37頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日ASPEN研究同樣驗證“早嚴長”治療策略結(jié)論:
1.
ASPEN研究中,根據(jù)與安慰劑組相比LDL-C的降幅,立普妥?降低致死或非致死性心肌梗死的危險達27%。這一結(jié)果和此前他汀類藥物的結(jié)果是一致的。
2.ASPEN研究驗證了早嚴長的規(guī)律。只有干預更早(一級預防)、更積極(針對不同的患者群給與不同的治療,力求達標)、長期堅持治療才會獲益更多。
Knopp,R,etal.DiabetesCare29:1478–1485,2006第38頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥?在糖尿患者中研究證據(jù)廣泛單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794立普妥10mgvs安慰劑立普妥10mgvs安慰劑立普妥24mgvs常規(guī)治療立普妥80mgvs10mg立普妥80mgvs普伐40mg立普妥80mgvs安慰劑患者群廣泛:覆蓋多種糖尿病人群劑量范圍廣泛:從低劑量(10mg/日)到高劑量(80mg/日)設計類型廣泛:既有安慰劑對照又有陽性藥物對照事件37%P=0.001事件23%P=0.036事件58%P<0.0001事件25%P=0.026事件25%P=0.03事件51%P<0.05使用藥物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美國糖尿病學會第67屆年會第39頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日CARDS:
專門針對2型糖尿病患者一級預防入選患者(n=2838):在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病,無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素,LDL-C≤4.14mmol/L
(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲立普妥?10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機主要終點:到首次發(fā)生主要終點事件的時間包括急性冠心病死亡、非致死性心梗(包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛)CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復蘇、腦卒中ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.第40頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥?
10mg
顯著降低糖尿病患者主要心血管事件37%ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.研究提前終止(平均隨訪時間3.9年)事件累計發(fā)生率
(%患者)127例事件83例事件時間(年)立普妥10mg(n=1428)安慰劑(n=1410)RRR=37%P=0.001第41頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日顯著降低卒中48%21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥n(%)0.52(0.31,0.89)39(2.8%)腦卒中0.69(0.41,1.16)34(2.4%)冠脈血管重建0.64(0.45,0.91)77(5.5%)急性冠脈事件0.63(0.48,0.83)P=0.001127(9.0%)主要終點危險性比率(CI)安慰劑n(%)事件.2.4.6.811.2立普妥更好
安慰劑更好ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.第42頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日CARDS:結(jié)論CARDS研究證實,對無冠心病史的2型糖尿病患者,即使LDL-C水平升高不明顯時,使用立普妥?10mg/日也可顯著降低主要心血管事件,包括卒中。ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.第43頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日AHA/ACC2007年會:
在合并代謝綜合征的糖尿病患者中,阿托伐他汀能減少事件AHA/ACC2007年會主要心血管事件:包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些類型的心臟手術(shù),胸痛主要心血管事件1卒中終點事件阿托伐他汀10mgvs.安慰劑治療藥物2型糖尿病+代謝綜合征研究人群CARDS代謝綜合征亞組(n=2200)61%41%(P=0.0008)第44頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日卒中30%冠心病事件和主要冠脈事件51%阿托伐他汀80mgvs.安慰劑冠心病事件包括:心源性死亡、心肌梗死、心臟驟停復蘇、不穩(wěn)定性心絞痛血運重建或需急診入院的胸痛主要冠脈事件包括:心源性死亡、心肌梗死或心臟驟停復蘇……這項在無冠心病史的2型糖尿病患者中進行的分析顯示,立普妥能有效降低上述風險?!猄PARCL研究主要負責人、神經(jīng)病學家MichaelWelch博士來自67thADA年會的最新結(jié)果
合并糖尿病的卒中患者,阿托伐他汀能降低事件風險入選患者(n=794/4731):近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&無已知的冠心病預先設定分析(pre-specifiedanalysis)美國糖尿病學會第67屆年會第45頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日阿托伐他汀對血脂學領域的發(fā)展貢獻巨大CURVESNASDACPediatricsStudy降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVEIT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*立普妥的循證證據(jù)貫穿動脈粥樣硬化全程第46頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日幾種他汀影響指南修改的研究數(shù)目他汀已經(jīng)完成的心血管終點研究影響到2004年NCEP,2006年AHA/ACC、2007年ADA和2005年NKF指南更新的研究數(shù)目阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀依哲麥布、辛伐他汀合劑105410000所有的他汀都有影像學研究但是沒有一項影像研究的結(jié)果影響到指南的修改心血管終點研究推動著降脂治療指南的更新第47頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥?提供無法超越的降脂療效藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%————辛伐他汀23%27%32%37%42%X不同劑量他汀降LDL-C幅度比較FDA批準的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg,中國最大劑量為20mgAtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件,其使用備受爭議BMJ2003:326;1-7第48頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥:
在硬終點和替代終點研究中
顯示出更早、更快的獲益第49頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日(AmJCardiol2005;9(suppl)臨床研究獲益時間第50頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥在硬終點和替代終點研究中顯示出更早、更快的獲益16周MIRACL降低ACS患者的早期再發(fā)缺血事件1.5年REVERSAL阻止了動脈粥樣硬化的進展,但是應用普伐他汀的患者動脈粥樣硬化繼續(xù)發(fā)展2年P(guān)ROVE-IT與普伐他汀相比,顯著降低死亡和心臟事件3.3年ASCOT降低心梗、非致死性冠心病、致死性和非致死性卒中CARDS4年ALLIANCE降低糖尿病患者心血管事件和卒中和常規(guī)治療相比,降低冠心病患者非致死性心梗和心血管事件1年ARBITERASAP和普伐他汀相比,治療6個月后頸動脈內(nèi)膜中層厚度出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)在辛伐他汀組頸動脈內(nèi)膜中層繼續(xù)增長時,立普妥逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度,這種現(xiàn)象一直持續(xù)到應用立普妥的第二年第51頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥?
:卓越源自獨特的分子結(jié)構(gòu)活性代謝產(chǎn)物—對HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相似,半衰期更長(20-30h)—直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成—更強抗氧化能力AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F阿托伐他汀獨特的取代基,和藥效基團共同作用生成獨特的羥基化活性代謝產(chǎn)物,他汀中獨有OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC藥效基團取代基團活性代謝產(chǎn)物(他汀獨有)阿托伐他?。钚源x產(chǎn)物的作用可解釋:與其他他汀相比,阿托伐他汀更早更多獲益更顯著的多效性+立普妥?1+1>2第52頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日70%的生物活性源于活性代謝產(chǎn)物阿托伐他汀代謝產(chǎn)物阿托伐他汀70%立普妥第53頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日
立普妥的臨床獲益從何而來?降低LDL-C+抗炎抗氧化縮小脂核,穩(wěn)定斑塊第54頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日降低LDL-C以外的作用:阿托伐他汀的抗炎機制*p<0.01vs.對照組MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.
阿托伐他汀活性產(chǎn)物Trolox(一種抗氧化劑)-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀異構(gòu)前列腺素抑制百分比%
*第55頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日他汀和普羅布考對小而密LDL氧化作用的比較
*p<0.01versus對照組(ANOVADunnett多元事后比較檢驗);數(shù)值=平均值±標準差(n=3)[Cu2+]=10μM;藥物濃度=10μM**阿托伐他汀
阿托伐他汀普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物
對TBARS生成的抑制作用(%)瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997
第56頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日基于證據(jù)的結(jié)論
——立普妥為不同風險人群帶來顯著更早獲益分子機制研究替代終點研究臨床終點研究廣泛的證據(jù)他汀不盡相同第57頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥:
在臨床終點研究中顯示出良好安全性第58頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日強效降低LDL-C,顯著降低CV事件同時具有良好的安全性在“頭對頭”研究中降低LDL-C幅度>50%肌肉副作用和劑量無關(guān)和華法林無明顯藥物相互作用;腎功能不全患者無需進行劑量調(diào)整與下列藥物合用時無劑量限制
維拉帕米、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊Lipitor瑞舒伐他汀辛伐他汀√√√√√×××××××1.PrescribinginformationforCrestor2.PrescribinginformationforVytorin3.PrescribinginformationforZocor第59頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日隨機對照研究中阿托伐他汀的肌肉不良事件研究阿托伐他汀劑量NCK+肌肉癥狀橫紋肌溶解ASCOT10mg5168與安慰劑相同1(0.02%)AVERT80mg16400GREACE10-80mg80000MIRACL80mg152600PROVE-IT80mg20990*0TNT10/80mg5006/499503/2(0.05%)TOTAL19,7580.03%
*CK變化僅=69(3.3%)SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PittBetal.NEnglJMed.1999;341:70-76;AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228;SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718;CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435第60頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日隨機對照研究中辛伐他汀的肌肉不良事件研究辛伐他汀劑量nCK+/-肌肉癥狀#橫紋肌溶解4S20/40mg22216(0.05%)1(0.05%)HPS40mg10,2695(0.05%)5(0.05%)AtoZ80mg22656(0.3%)3(0.1%)總計14,7550.1%0.06%ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet.1994;344:1383-1389HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22deLemosJAetal.JAMA.2004;292:1307-1316第61頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日普伐他汀和氟伐他汀–肌肉安全性橫紋肌溶解臨床研究–0例橫紋肌溶解CK>10倍正常上限氟伐他汀-8975名患者中17人(0.3%)發(fā)生CK>10倍正常上限普伐他汀-19592名患者中15人(0.08%)發(fā)生CK>10倍正常上限LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97:52C-60C第62頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥安全性回顧:持續(xù)ALT/AST升高發(fā)生率*
患者(%)平均說來,接受立普妥治療患者中0.5%發(fā)生持續(xù)ALT/AST升高**n=6093n=2543n=1983n=3131AdaptedfromNewmanCB,etal.AmJCardiol.2003;92:670-676.對44個研究中16,495名患者數(shù)據(jù)進行回顧性分析,評價立普妥10、20、40、80mg及安慰劑的安全性。基于14天內(nèi)連續(xù)2次ALT/AST升高>正常上限3倍**分析不包括2001年11月1日后完成研究*持續(xù)升高定義為14天內(nèi)連續(xù)2次測量>正常上限3倍第63頁,共72頁,2023年,2月20日,星期日立普妥安全性回顧:肌痛和其它不良事件發(fā)生率
不良事件*安慰劑
n=2,180立普妥10mg
n=7,258立普妥80mg
n=4,798肌痛1.24%2.85%2.67%持續(xù)CK>正常上限10倍**000.06%橫紋肌溶解000蛋白尿00.11%0.04%血尿0.14%0.33%0.31%10mg和80mg劑量時肌痛和其它不良事件發(fā)生率低且相當對49個研究中14,236名患者數(shù)據(jù)進行回顧性分析,
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