細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭專家講座

細胞鈣轉(zhuǎn)運與心力衰竭吳立玲

北京大學醫(yī)學部病理生理室細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第1頁

細胞外液[Ca2+]1～2mmol/L

心肌胞漿[Ca2+]0.1～10μmol/L

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第2頁鈣在心肌功效:

★調(diào)整心肌收縮

★決定心肌節(jié)律電信號

★調(diào)控細胞生長細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第3頁第一節(jié)

心肌鈣轉(zhuǎn)運及其調(diào)整

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第4頁一、心肌細胞膜（sarcolemma,SL）

鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

★

鈣通道

★Na+-Ca2+交換

★

鈣泵（Ca2+-ATP酶）細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第5頁（一）鈣通道(Ca2+channel)

1．

L型鈣通道(longlasting)

(1)分布:心房及心室肌細胞膜，

尤以T管上含量豐富

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第6頁(2)組成:由1、2、β和個

亞單位組成.

（骨骼肌L型鈣通道還含有亞單位）

2SS1細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第7頁★1含鈣通道電壓感受器★組成電壓依賴性離子通道導孔

★2、和亞單位主要起穩(wěn)定或調(diào)整1亞單位作用。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第8頁(3)L型鈣通道開閉調(diào)整:

★膜電位(電壓依賴性鈣通道)

細胞膜去極化→膜電位↓(負值變小)→刺激L型鈣通道電壓感受器→鈣通道開放→細胞外Ca2+內(nèi)流→膜電位恢復到靜息狀態(tài)→鈣通道關(guān)閉★慢鈣通道:開放后連續(xù)時間較長，失活較慢細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第9頁★

β腎上腺素受體激活→活化Gs→腺苷酸環(huán)化酶活性↑→

cAMP生成↑→PKA→通道蛋

白磷酸化→功效性鈣通道↑→Ca2+內(nèi)流↑

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第10頁★是雙氫吡啶、硫氮卓酮和異搏定類鈣通道阻斷劑作用靶分子細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第11頁

(4)功效:

是Ca2+內(nèi)流單向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，

Ca2+內(nèi)流激活肌漿網(wǎng)鈣釋放

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第12頁2.T型鈣通道(transient)

(1)分布:主要在竇房結(jié)細

胞和浦金野細胞膜細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第13頁

(2)開閉調(diào)整:

★膜電壓依賴性,但在較

低水平去極化就可激活

★快鈣通道:失活快速

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第14頁(3)功效：

調(diào)整自律細胞活動

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第15頁

(二)Na+-Ca2+交換蛋白

(Na+-Ca2+exchanger)

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第16頁決定Na+-Ca2+交換方向主要是膜兩側(cè)Na+濃度、Ca2+濃度和膜電位。

按3：1百分比進行Na+-Ca2+交換

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第17頁★靜息電位：Ca2+外流（正向轉(zhuǎn)運）

★去極化：Na+進入細胞內(nèi)（反向轉(zhuǎn)運）

正向轉(zhuǎn)運是舒張期心肌細

胞Ca2+外流主要機制。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第18頁轉(zhuǎn)運特點:

★與Ca2+親和力低

★轉(zhuǎn)運量大

★不需要ATP水解供能

★是Ca2+雙向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第19頁

(三)細胞膜鈣泵（Ca2+pump）

特點:★鈣泵與Ca2+親和力高

★轉(zhuǎn)運量小

★需要ATP水解供能

★Ca2+外流單向主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第20頁★細胞外Ca2+經(jīng)過鈣通道內(nèi)流

★胞漿內(nèi)Ca2+經(jīng)過Na+-Ca2+交

換蛋白和鈣泵轉(zhuǎn)運出細胞。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第21頁三、心肌肌漿網(wǎng)（sarcoplasmicreticulum,SR）鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第22頁

(一)心肌肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)

1．縱行小管（longitudinalSR,L-SR）由包繞肌絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，是肌漿網(wǎng)最主要部分。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第23頁2．終囊（junctionalSR,J–SR）

是一端與縱行小管相連續(xù)，另一端膨大終端結(jié)構(gòu)（terminalcisternae），與細胞膜內(nèi)陷形成T管共同組成三聯(lián)管部分。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第24頁3．特異性非終囊肌漿網(wǎng)(specializednon-junctionalSR,又稱corbular,C-SR)一端由L－SR延伸而來，一端終止到肌絲I帶。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第25頁T管SLL-SRJ-SRCa2+releasechannelCa2+-ATPaseCa2+Ca2+肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)示意圖細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第26頁(二)

肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白

★鈣釋放蛋白-RYR,IP3R

★鈣攝取蛋白-Ca2+-ATPase

★鈣儲存蛋白-carsequastrane細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第27頁鈣釋放通道

（Ca2+relaesechannel）

Ryanodine受體(RyR)

三磷酸肌醇（IP3）受體細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第28頁(1)Ryanodine受體(RyR)：

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第29頁①部位:存在于靠近T管終囊部“足結(jié)構(gòu)”(footstructure)J-SRCa2+releasechannelCa2+-ATPaseCa2+細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第30頁②編碼基因及亞型:心肌RyR2-1號染色體骨骼肌RyR1-19號染色體

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第31頁表Ryanodine受體亞型分布

組織RyR1RyR2RyR3

骨骼肌+++++-+

肝--+/-

腎--+

肺--+

胃-+/-+

脾--+

空腸--+

腦+++++

心臟-+++++/-

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第32頁③鈣釋放機制:

鈣誘發(fā)鈣釋放

(calciuminducedcalcium

release,CICR)

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第33頁鈣誘發(fā)鈣釋放內(nèi)流Ca2+→高親和力鈣結(jié)合位點→鈣釋放Ca2+→低親和力鈣結(jié)合位點→鈣釋放停頓細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第34頁

（2）三磷酸肌醇（IP3）受體：★部位：肌漿網(wǎng)膜

★亞型：IP3R1、IP3R2、IP3R3細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第35頁受體酪氨酸蛋白激酶

↓

AngII→受體→Gq蛋白→激活磷脂酶C

→分解膜磷脂→生成IP3→

IP3受體→肌漿網(wǎng)鈣釋放

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第36頁★心肌細胞內(nèi)主要鈣釋放路徑是RyR2

★激素調(diào)整心肌收縮性主要是

經(jīng)過IP3受體介導細胞內(nèi)鈣釋放

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第37頁2.肌漿網(wǎng)鈣泵

（1）

鈣泵亞型與分布：

含量：約占肌漿網(wǎng)膜蛋白

總量40％～50%

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第38頁亞型：3個基因編碼

5種鈣泵蛋白亞型

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第39頁肌漿網(wǎng)鈣泵亞型與分布

亞型分布

SERCA11a成年快收縮骨骼肌

1b新生快收縮骨骼肌

SERCA22a心肌/慢收縮骨骼肌

2b平滑肌/非肌肉組織

SERCA3肌肉/非肌肉組織

SERCA：sarco(endo)plasmicreticulumCa2+-ATPase

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第40頁（2）

鈣泵結(jié)構(gòu)：

由單條多肽鏈組成，分子量110kDa,

由跨膜區(qū)、莖部和梨狀頭部組成。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第41頁（3）

Ca2+轉(zhuǎn)運：

ATP+2Ca2+ADP胞漿

E1E1·2Ca2+·ATPE1～P·2Ca2+

E2E2·PE2-P·2Ca2+

Pi2Ca2+肌漿網(wǎng)腔

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第42頁(4)鈣泵活性調(diào)整：

①磷酸化：

受磷蛋白（phospholamban,PLB）

基因:6號染色體

部位：縱行小管

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第43頁非磷酸化受磷蛋白與鈣泵結(jié)合，抑制鈣泵與Ca2+親和力，降低ATP酶活性。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第44頁

磷酸化受磷蛋白與鈣泵解離，消除對鈣泵抑制作用，鈣泵

與Ca2+親和力增高，Ca2+轉(zhuǎn)

運速率加緊。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第45頁②去磷酸化：

磷酸酶（phosphatase）使受磷蛋白脫去磷酸重新與鈣泵結(jié)合，從而抑制其活性。

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第46頁2．肌漿網(wǎng)腔內(nèi)鈣結(jié)合蛋白

功效:與攝入肌漿網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+結(jié)合

①降低肌漿網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+濃度②儲存Ca2+細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第47頁細胞膜去極化→慢鈣通道開放→Ca2+內(nèi)流→胞漿［Ca2+］↑

↓

肌漿網(wǎng)鈣釋放通

道開放（CICR）

↓

胞漿［Ca2+］↑↑→心肌收縮

↓肌漿網(wǎng)鈣攝取↑

↓胞漿［Ca2+］↓↓→心肌舒張Na+-Ca2+交換←(高Ca2+)

細胞膜鈣泵→

（低Ca2+）心肌鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)整細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第48頁第二節(jié)

鈣調(diào)整紊亂與心力衰竭

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第49頁

鈣轉(zhuǎn)運異常表現(xiàn)：

★細胞膜鈣內(nèi)流、鈣外流降低

★肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運障礙

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第50頁正常擴張性心肌病細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第51頁１．

鈣內(nèi)流降低

機制：

（1）

鈣通道數(shù)量降低：

L型鈣通道密度降低

心肌L型鈣通道m(xù)RNA表示降低

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第52頁（2）

鈣通道開放降低：

機制：心肌去甲腎上腺素↓→

腎上腺素受體減敏→

鈣通道磷酸化↓→

鈣內(nèi)流↓

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第53頁2.鈣外流障礙

機制：胞膜鈣泵功效抑制

鈣泵數(shù)量降低(蛋白和mRNA降低)

Na＋-Ca2+交換蛋白(-)

細胞鈣轉(zhuǎn)運和心力衰竭第54頁后果：

★膜鈣內(nèi)流降低，對肌漿網(wǎng)鈣

釋放刺激降低；

★鈣外流降低促進鈣超載發(fā)生

細胞鈣轉(zhuǎn)運和