ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究

ASCO直腸癌新輔助治療進(jìn)展醫(yī)學(xué)百事通轉(zhuǎn)載SACN.OXA.15.07.1410劉志華醫(yī)師-直腸癌治療ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第1頁主要內(nèi)容教育專場：局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）是時(shí)候改變了嗎口頭匯報(bào)：FOWARC研究壁報(bào)討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報(bào)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第2頁局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）：是時(shí)候改變了嗎？化療、放療和手術(shù)，是每一個(gè)病例都必須嗎？ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第3頁NCCN指南依然保留術(shù)前放化療NCCN指南依然要求沒有禁忌癥情況下，T3以上，或者N+患者應(yīng)該行術(shù)前放化療ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第4頁放療地位確實(shí)立—單純手術(shù)VS圍手術(shù)期放療80-90年代初，TME手術(shù)還未普及，美國經(jīng)過GITSG、NCCTG、NSABPR01，瑞典SRCT研究確立圍手術(shù)期放療，既降低局部復(fù)發(fā)，又提升OSSwedishRectalCancerTrial1168patientsrandomisedto25Gy(5x5)PRTornoRT

Surgeryalone Preop.RTRateoflocalrecurrence 27%11%<0.0015-yearoverallsurvival 48%58%

p=0.004

SwedishRectalCancerTrial.NEJM1997;336:980

美國瑞典ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第5頁TME時(shí)代放療作用—荷蘭結(jié)直腸癌協(xié)作組結(jié)果1748例LancetOncol.Jun;12(6):575-82.NEnglJMed.Aug30;345(9):638-46.Dutch研究12年隨訪結(jié)果仍與10年前結(jié)果相同，即與單純TME手術(shù)相比，術(shù)前放療降低了局部復(fù)發(fā)（8.2%VS2.4%）率，不過OS沒有提升ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第6頁經(jīng)典德國AIO-94研究設(shè)計(jì)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第7頁GermanRectalTrial<br/>Pre-opSuperiortoPost-opChemoRTPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第8頁LocalversusDistantRecurrencePresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第9頁TME年代局部復(fù)發(fā)單純手術(shù)/術(shù)后放化療術(shù)前放化療荷蘭研究4年n=17488.22.4

106德國AIO-94n=823136英國/加拿大MRC07n=135010.64HEALDn=135n=1355Heald,Lancet.1993Feb20;341(8843):457-60.ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第10頁IndividualizeTreatmentPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第11頁Substitute“Modern”ChemotherapyforChemoradiationPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第12頁RationalefortheSelectiveuseofRadiationinRectalCancerPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第13頁SwedishRectalCancerTrial,JClinOncol;23(25):6199–6206.瑞典研究患者中大便失禁、肛門排粘液、肛門出血、

使用護(hù)墊百分比顯著高于單純手術(shù)患者醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線咨詢ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第14頁LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>DutchRectalCancerTrialPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第15頁LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>NorwegianRectalCancerRegistryPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第16頁LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>DutchRectalCancerTrialPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第17頁降低局部復(fù)發(fā)率代價(jià)很大有報(bào)道顯示，15.5%做了保留括約肌手術(shù)患者出現(xiàn)縫線裂開[IntJColorectalDis;23(3):257–264.]17.8%患者發(fā)生了大并發(fā)癥，26.6%患者出現(xiàn)小并發(fā)癥，34.5%患者出現(xiàn)感染相關(guān)并發(fā)癥，其中主要是吻合口瘺以及會(huì)陰傷口感染。[JGastrointestSurg;13(4):657–667.]21.8%患者在放療期間出現(xiàn)3度以上毒性，10.2%腹瀉，11.6%放射性皮炎，33%患者出現(xiàn)吻合口漏或會(huì)陰傷口愈合不良，21.7%患者需要重新手術(shù)干預(yù)，19.6%患者需要30天內(nèi)重新入院[BrJSurg;98(3):418–426.]20-25%患者無法開始術(shù)后治療醫(yī)學(xué)百事通ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第18頁MSKCC07-021:PhaseIITrialofSelectiveRadiationforRectalCancerPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第19頁單純新輔助化療探索FOWARCN=495N1048（PROSPECT)N=1060ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第20頁P(yáng)ROSPECT:N1048isongoing<br/>SelectiveUseofPelvicXRT<br/>PresentedByDeborahSchragatASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第21頁SelectiveuseofSurgeryPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第22頁CompleteResponsetoNeoadjuvantTherapyPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第23頁SelectiveUseofSurgery:“WatchandWait”PresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第24頁SelectiveuseofSurgery:“WatchandWait”PresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第25頁MSKCCExperience(-)<br/>Non-OperativeManagementPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第26頁4YearOutcomePresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第27頁是時(shí)候改變了三種治療模式向兩種治療模式轉(zhuǎn)變手術(shù)VS放療ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第28頁主要內(nèi)容教育專場：局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）是時(shí)候改變了嗎口頭匯報(bào)：FOWARC研究壁報(bào)討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報(bào)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第29頁AMulti-centerRandomizedControlledTrialofmFOLFOX6withorwithoutRadiationinNeoadjuvantTreatmentofLocallyAdvancedRectalCancer(FOWARCStudy)

-PreliminaryResultsYanhongDeng,PanChi,PingLan,LeiWang,LongCui,DaodaChen,JieCao,HongboWei,XiangPeng,ZonghaiHuang,GuangfuCai,RenZhao,ZhongchengHuang,YidingLuo,YuxinZhang,ChuyuanHong,HaoZhang,YueCai,LiangKang,MeijingHuang,JianZheng,JianpingWang*ChineseSocietyofColorectalSurgery(CSCS)*CorrespondingauthorandprincipalinvestigatorASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第30頁依據(jù)（1）以5-FU為基礎(chǔ)術(shù)前放化療是局部進(jìn)展期直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療5-FU作用是放療增敏劑，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無效足量新輔助mFOLFOX6加同期放療是否能夠改進(jìn)治療效果及生存率尚不明確SauerR，etal.JClinOncol.;30:1926-33醫(yī)學(xué)百事通，在線問醫(yī)生ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第31頁放療帶來肛門和性功效一系列問題，但并不帶來太多生存獲益因?yàn)橹蹦c癌在中國發(fā)病率高，很多醫(yī)院都可為這類患者開展手術(shù)；但放療設(shè)備并未廣泛普及為防止無須要放療，值得探討單用mFOLFOX6新輔助治療策略PeetersKC，etal.JClinOncol.Sep1;23（25）:6199-206.QuirkeP，etal.Lancet.Mar7;373（9666）:821-8.SchragD，etal.JClinOncol.Feb20;32（6）:513-8.依據(jù)（2）ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第32頁隨機(jī)化放療46-50.4GyTME隨訪DeGramont×5DeGramont×7放療46-50.4GyTME隨訪mFOLFOX6×5mFOLFOX6×7TME隨訪mFOLFOX6×4-6mFOLFOX6×6-8放療開始于第二次化療第一天。依據(jù)NCCN指南，放療采取23-25段分割長程模式。DeGramont方案包含第一天醛氫葉酸0.4/m2，然后靜脈推注5-FU0.4/m2，然后連續(xù)靜脈灌注48小時(shí)5-FU

2.4/m2；FOLFOX方案包含奧沙利鉑85mg/m2靜脈關(guān)注2小時(shí)后應(yīng)用醛氫葉酸。C組可依據(jù)臨床醫(yī)師判斷加入放療。StudyDesign15centersNCT01211210A組B組C組ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第33頁三年無病生存率（DFS）樣本量計(jì)算三年無病生存率:60%上升至75%α=5%（雙側(cè)），β=80%預(yù)計(jì)13%失訪

每組165例

主要終點(diǎn)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第34頁病理完全緩解率（pCR）R0切除率保肛率局部復(fù)發(fā)總生存率生存質(zhì)量毒性療效預(yù)測性標(biāo)識(shí)物次要終點(diǎn)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第35頁直腸腺癌18-75歲腫瘤距肛緣小于12cmT3/4和/或N+MRI分期（如無條件，能夠直腸腔內(nèi)超聲+盆腔CT代替）預(yù)計(jì)可切除（R0/1）ECOG0-1主要入選標(biāo)準(zhǔn)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第36頁.06-.02隨機(jī)入組495例CONSORT圖5-FU-RTN=165入選N=1587例撤回知情同意手術(shù)N=14210例拒絕1例嚴(yán)重不良反應(yīng)2例疾病進(jìn)展mFOLFOX6-RTN=165入選N=1623例撤回知情同意術(shù)前放化療N=1581例直接手術(shù)3例轉(zhuǎn)其它組治療（C）術(shù)前放化療N=1553例轉(zhuǎn)其它組治療（1B，2C）SurgeryN=1499例拒絕mFOLFOX6N=165入選N=1632例撤回知情同意術(shù)前化療N=163SurgeryN=152*11例拒絕*C組8例接收放療A組B組C組

ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第37頁A組N=165B組N=165C組N=165年紀(jì)（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）54.0±11.952.2±11.854.1±12.1男性（%）103（62.4）114（69.1）108（65.5）cT4b（%）14（8.5）14（8.5）5（3.0）cT4a（%）43（26.1）42（25.5）45（27.3）cT3（%）100（60.6）106（64.2）114（69.1）cT2（%）8（4.8）3（1.8）1（0.6）cN2a（%）36（21.8）33（20.0）35（21.2）cN2b（%）8（4.8）14（8.5）8（4.8）cN1（%）84（50.9）88（53.3）76（46.1）臨床分期：III期（%）128（77.6）135（81.8）119（72.1）腫瘤長度（cm，均值±標(biāo)準(zhǔn)差）4.3±1.84.3±1.54.3±1.6肛緣距離（cm，均值±標(biāo)準(zhǔn)差）5.3±2.35.4±2.56.0±2.6患者臨床特征（intent-to-treat）ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第38頁A組N=155B組N=158C組N=1633/4級(jí)白細(xì)胞降低（%）19（12.9）29（19.0）9（5.7）3/4級(jí)惡心/嘔吐（%）4（2.6）9（5.7）4（2.5）3/4級(jí)腹瀉（%）12（7.7）23（14.5）12（7.3）3/4級(jí)放射性皮炎（%）22（14.1）32（20.3）_放射性直腸炎15（9.7）20（12.6）_全量化療（%）137（88.4）150（94.9）154（94.5）全量放療（%）134（86.4）143（90.5）_術(shù)前放化療/放療：安全性和依從性ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第39頁A組N=133*B組N=143*C組N=148*R0切除率（%）120（90.2）128（89.5）132（91.2）保肛率（%）110（82.7）127（88.8）131（88.5）術(shù)后60天死亡率100手術(shù)*現(xiàn)有數(shù)據(jù)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第40頁A組N=133*B組N=143*C組N=148*P?pCR?（%）19（14.3）40（28.0）9（6.1）0.001ypT0-2N0（%）50（37.6）82（57.4）53（35.8）TRG0-1（%）65（48.9）100（69.9）48（32.5）*現(xiàn)有數(shù)據(jù)?Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗(yàn)比較組間差異?pCR由兩名病理學(xué)家用盲法進(jìn)行評(píng)定TRG，tumorregressiongrading術(shù)后病理ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第41頁A組N=133*B組N=143*C組N=148*P?腸梗阻（%）5（3.8）3（2.1）3（2.0）吻合口瘺（%）28（21.1）26（18.2）10（6.8）0.020切口感染（%）30（22.6）24（16.8）9（6.1）0.009泌尿系并發(fā)癥（%）1（0.8）3（2.1）3（2.0）手術(shù)并發(fā)癥*現(xiàn)有數(shù)據(jù)?Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗(yàn)比較組間差異ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第42頁A組N=77B組N=72C組N=61cT4b（%）6（7.8）9（12.5）3（4.9）cN2a（%）17（22.1）6（8.3）8（13.1）cN2b（%）4（5.2）5（6.9）3（4.9）pCR（%）12（15.6）21（29.2）4（6.6）ypT1-2N（0%）30（39.0）43（59.8）24（39.4）TRG0-1（%）35（45.5）45（62.5）20（32.8）保肛率（%）57（74.0）56（77.8）48（78.7）吻合口瘺（%）11（14.2）10（13.9）2（3.3）低位直腸癌患者亞組分析（腫瘤距肛緣5cm以內(nèi)）ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第43頁mFOLFOX6結(jié)協(xié)議期放療新輔助方案與5-FU單藥結(jié)合放療相比，為局部進(jìn)展期直腸癌患者帶來：更高pCR率更高降期率略微增加毒性無顯著改變依從性結(jié)論（1）ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第44頁單用mFOLFOX6新輔助方案與5-FU單藥結(jié)合放療相比，為局部進(jìn)展期直腸癌患者帶來相同R0切除率相同降期率更少手術(shù)并發(fā)癥低位直腸癌亞組中也有類似療效對(duì)復(fù)發(fā)和生存率隨訪正在進(jìn)行結(jié)論（2）ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第45頁對(duì)新輔助治療啟示因?yàn)閙FOLFOX6加同期放療方案可行，并帶來更高pCR率和降期率（ypT0-2N0），mFOLFOX6加放療或可取代5-FU加放療，可成為這部分患者標(biāo)準(zhǔn)新輔助方案大約35%（C組ypT0-2N0百分比）患者可能不需要放療建立良好手術(shù)切除平面ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第46頁主要內(nèi)容教育專場：局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）是時(shí)候改變了嗎口頭匯報(bào)：FOWARC研究壁報(bào)討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報(bào)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第47頁3515：ArandomizedphaseIIItrialcomparingS-1versusUFTasadjuvantchemotherapyforstageII/IIIrectalcancer(JFMC35-C1:ACTS-RC)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第48頁增強(qiáng)全身化療，對(duì)局部控制也是增加N=958S1VSUFT1年輔助治療直腸癌3-DFS66.7%vs61.5%局部復(fù)發(fā)8%vs13%ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第49頁3517:Safetyandtolerabilityofveliparibcombinedwithcapecitabineplusradiotherapyinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer(LARC):FinalresultsofaphaseIbstudy.ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第50頁veliparibPARP-1/2抑制劑N=3275%患者降期28%pCRASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第51頁ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第52頁ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第53頁主要內(nèi)容教育專場：局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）是時(shí)候改變了嗎口頭匯報(bào)：FOWARC研究壁報(bào)討論：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁報(bào)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第54頁3609:AphaseIIsinglearmfeasibilitytrialofneoadjuvantchemotherapy(NAC)withoxaliplatin/fluorouracil(OxMdG)thenshort-coursepreoperativeradiotherapy(SCPRT)thenimmediatesurgeryinoperablerectalcancer(ORC):COPERNICUS(NCT01263171).Results:

60UKptsypT0ypN0in7/57pts(12%)ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第55頁3607:AphaseIIstudyof5-fluorouracil(5-FU),ziv-aflibercept,andradiationforthepreoperativeandadjuvanttreatmentofpatients(pts)withstageII/IIIrectalcancer.Results:

N=398pts(25%)achievedpCR,ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第56頁3592:PhaseIItrialofpreoperativeradiationwithconcurrentcapecitabine,oxaliplatin,andbevacizumabfollowedbysurgeryandpostoperative5-fluorouracil,leucovorin,oxaliplatin(FOLFOX),andbevacizumabinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:5-yearclinicaloutcomesofatrialoftheECOG-ACRINCancerResearchGroup(E3204).ASCO直腸癌圍手術(shù)期治療進(jìn)展探究第57頁研究方案57例可切除T3/T4直腸腺癌術(shù)前放化療：卡培他濱825奧沙利鉑50貝伐單抗5，D1、15、29RT50.4Gy手術(shù)：新輔助8周后術(shù)后8-