長效在腦卒中的作用與地位

長效在腦卒中的作用與地位第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

腦血管病危險(xiǎn)因素是指這些因素存在時(shí)發(fā)生腦卒中的機(jī)率顯著增高?？煞譃榭筛深A(yù)和不可干預(yù)兩類：一，可干預(yù)的有高血壓、糖尿病、心臟病、TIA、卒中史、肥胖、高脂血癥、無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄、酗酒、吸煙、抗凝治療、高同型半胱氨酸血癥、血Fg濃度升高、偏頭痛史、腦動(dòng)脈炎等。第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日腦血管病危險(xiǎn)因素二，不可干預(yù)的高齡、性別(男>女,75歲后女>男)、種族(日本,黑人,中國,)、遺傳因素、氣候(季節(jié)交替高發(fā))等。其中高血壓是各類腦卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日27屆(Stroke)會(huì)議

(新增腦血管疾病的危險(xiǎn)因素)1.身高:身高者比低者死亡率低:Tanne等研究指出10059名40歲以上,23年后隨訪結(jié)果;身高≥172cm比身高≤162cm者死亡率低2.腹部肥胖:腹圍與臀圍比(WHR)，Suk等研究指出,WHR高者比低者發(fā)生腦缺血性卒中的優(yōu)勢為;男性:4.1,女性:2.5是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(新高血壓“指南”2011）第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日(新增腦血管疾病的危險(xiǎn)因素)3.家庭生活滿意度和經(jīng)濟(jì)狀況:Tanne等研究指出;隨著家庭生活滿意度和經(jīng)濟(jì)狀況越好,死亡率越低4.教育水平：Tanne等利用22392名參與者隨訪15年發(fā)現(xiàn)接受教育少于9年者與接受大學(xué)教育者相比;發(fā)生致死性缺血性腦卒中的相對危險(xiǎn)性為1.5第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日長期高血壓→小動(dòng)脈管壁變硬、管腔狹窄、內(nèi)膜增厚→管腔狹窄或閉塞→腦組織缺血、缺氧→腦血栓形成。長期高血壓→動(dòng)脈壁透明樣變性、纖維素樣壞死→形成微小動(dòng)脈瘤、當(dāng)血壓驟升時(shí)→破裂腦出血。腦出血患者有93%有高血壓病史，腦血栓形成患者也有86%有高血壓病史。

高血壓—最重要的危險(xiǎn)因素第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日高血壓—最重要的危險(xiǎn)因素

血壓的水平與腦血管病危險(xiǎn)性的增加呈線性關(guān)系血壓的過度波動(dòng)會(huì)加快動(dòng)脈硬化的形成（“指南”要求24小時(shí)平穩(wěn)降壓）夜間過高的血壓負(fù)荷會(huì)激活交感，加重動(dòng)脈硬化的過程凌晨高血壓同樣加重動(dòng)脈硬化的進(jìn)展（“劑末現(xiàn)象”“生物鐘“→“血壓晨峰”容易誘發(fā)老年人心、腦血管事件）。第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日新《指南》要求降壓目標(biāo)：新《指南》（2011.5）要求在降壓治療數(shù)周后高血壓的控制目標(biāo)是：一般人群<140/90mmHg；伴糖尿病、腎病者應(yīng)<130/80mmHg；若蛋白尿>1g/日，血壓目標(biāo)值則為<125/75mmHg；老年人收縮壓目標(biāo)值為<150mmHg；

（西方國家：45～64歲稱為初老期，65～89歲稱為老年期，90歲以上稱為老壽期。發(fā)展中國家規(guī)定男子55歲，女子50歲為老年期限。我國規(guī)定：45～59歲為初老期，60～79歲為老年期，80歲以上為長壽期）。

第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日35-45%減少中風(fēng)事件的發(fā)生減少中風(fēng)的死亡6-10%2003JNC7第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日心血管事件下降比例(%)-25-20-15-10-50-30-35-40腦卒中冠心病心血管死亡主要心血管事件全因死亡-38%-22%-22%-18%-11%JANA.Staessen.etal.HypertensRes2005;28:385-407第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日降壓的“達(dá)標(biāo)”與“個(gè)體化”不規(guī)范“達(dá)標(biāo)”存在的問題：曾一度“機(jī)械化”。部分病人不能耐受。心臟科與神經(jīng)科處理矛盾。過快降壓→分水嶺梗塞。逐漸達(dá)標(biāo)！“J點(diǎn)”問題：就是指當(dāng)高血壓患者的血壓下降到某一個(gè)點(diǎn)時(shí)，進(jìn)一步降低血壓會(huì)導(dǎo)致心腦血管事件發(fā)生率不降反而升高。

第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日“J點(diǎn)”問題在所有人群中找到同一個(gè)普遍適用的J點(diǎn)是非常困難的。主要取決于心腦腎血管病變程度和平時(shí)血壓水平。人種的影響，遺傳基因的不同而存在血管內(nèi)承受壓力的差異。體重：心臟搏出量不一樣。年齡：（血管彈性）老年人J點(diǎn)高于年輕人群?！爸改稀币笫湛s壓＜150。第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日“J點(diǎn)”問題第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日不同人群不同降壓標(biāo)準(zhǔn)—“個(gè)體化”特殊情況（不能達(dá)標(biāo)）：腦血管病急性期（一周內(nèi)）

反射性血壓升高：血皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平↑、顱內(nèi)壓增高、腦缺氧、疼痛及精神緊張等引起。是機(jī)體本身作的出生理反應(yīng)與調(diào)整。此時(shí)過多的降低血壓，有可能加重腦組織缺血、缺氧，不利于病情恢復(fù)甚至引起更為嚴(yán)重的后果（梗塞擴(kuò)大、分水嶺梗塞等）。除非血壓嚴(yán)重升高(超過180/105mmHg)，應(yīng)暫時(shí)停用降壓藥物。一般認(rèn)為，急性腦梗死發(fā)病一周以內(nèi)時(shí)，血壓維持在160-180/90-105mmHg之間最為適宜。注意梗塞面積，大面積>一周.第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日腦血管病急性期（一周內(nèi)）203例腦梗死急性期患者的高血壓住院7天內(nèi)的血壓變化：

(1)110例入院時(shí)血壓最高,93例住院后繼續(xù)升高,其中72例持續(xù)到住院3天內(nèi)下降。(2)單純收縮期高血壓和Ⅰ級(jí)高血壓患者血壓恢復(fù)正常的比例高于Ⅱ、Ⅲ級(jí)高血壓患者(P0.01)。(3)抗高血壓治療與非抗高血壓治療血壓恢復(fù)正常的比例雖無顯著差異（反射性？）,但Ⅲ級(jí)高血壓,大灶梗死者死亡率高。結(jié)論腦梗死急性期患者的高血壓分級(jí)有助于合理的個(gè)體化抗高血壓治療

--《臨床神經(jīng)病學(xué)雜志》2003年03期

第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日不同人群不同降壓標(biāo)準(zhǔn)—“個(gè)體化”出血性腦卒中：

血壓過高→再出血或活動(dòng)性出血;血壓過低→低灌注加重腦缺血?，F(xiàn)認(rèn)為將血壓維持在腦出血前水平或略高更為穩(wěn)妥.不宜過快：一般2小時(shí)內(nèi)血壓降低不多于25%。多數(shù)認(rèn)為：急性腦出血時(shí)血壓維持在180/100以下：150-160/90-100mmHg為宜。要考慮病前血壓水平.“達(dá)標(biāo)”時(shí)間要考慮出血量。第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日不同人群不同降壓標(biāo)準(zhǔn)—“個(gè)體化”重度腦血管狹窄①輕度狹窄:動(dòng)脈內(nèi)徑縮小<30%;②中度狹窄:30%～69%;③重度狹窄:70%～99%;④完全閉塞。如：雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%時(shí)，收縮壓需維持在160—170mmHg.

第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日不同人群不同降壓標(biāo)準(zhǔn)—“個(gè)體化”高血壓急癥降壓幅度應(yīng)控制在用藥前基礎(chǔ)血壓的20%，迅速降壓可導(dǎo)致缺血性腦卒中、心肌梗死。脈壓差大的老年人(多數(shù)為ISH）

比如：舒張壓已<60mmHg，收縮壓依然>160mmHg并未“達(dá)標(biāo)”，再繼續(xù)降壓可能帶來更大的心血管風(fēng)險(xiǎn)。第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日老年人高血壓的特點(diǎn)收縮壓增高為主:易發(fā)生心力衰竭和腦卒中。脈壓增大:(反映動(dòng)脈彈性的指標(biāo)，是重要心血管事件的預(yù)測因子）。晝夜節(jié)律異常，血壓波動(dòng)大易發(fā)生體位性低血壓,應(yīng)慎用

胍乙啶、a1受體阻滯劑、速尿等。β受體的反應(yīng)性降低,對β受體阻滯劑的耐受更好,但依然有引起心動(dòng)過緩和充血性心力衰竭的危險(xiǎn)。β受體阻滯劑不宜首選。對血容量減少和交感神經(jīng)抑制敏感，這可能是與老年人心血管反射損傷有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)功能較低，易發(fā)生抑郁癥，因此應(yīng)避免選用作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥物，如可樂定、甲基多巴等。常與多種疾病并存，并發(fā)癥多第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日老年高血壓第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日老年高血壓第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日老年高血壓第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日老年高血壓第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日老年高血壓治療第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日達(dá)標(biāo)與個(gè)體化第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日2011“指南”藥物降壓原則第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日“指南”推薦CCB（二氫吡啶類）適應(yīng)癥：老年高血壓、周圍血管病、妊娠、單純收縮期高血壓(ISH)、心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化。二氫吡啶類：包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、玄寧、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平類藥物。第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日對鹽敏感性及ISH高血壓療效明顯（“鹽敏性高血壓”在歐洲西部、中國北京漢族人(CHB)、日本東京人(JPT)以及尼日利亞的約巴魯人(YRI)4個(gè)種族易感人群）

突出優(yōu)點(diǎn)是：降壓過程不減少心腦腎等重要器官的血流量；對血糖、血脂等代謝無不良影響副作用小，服藥順從性好。

明確的抗動(dòng)脈硬化證據(jù)減少腦卒中的證據(jù)最多CCB（二氫吡啶類）的特點(diǎn)：第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日鹽敏性高血壓正常人群中對鹽敏約占1／3左右，主要和遺傳、年齡（隨年齡而增長--味覺的退化，口味加重？）、與性別（男性收縮壓的鹽敏感比率比女性高，而女性舒張壓的鹽敏感性比男性大）密切相關(guān)，鹽敏感性高血壓有以下臨床特點(diǎn):（1）鹽負(fù)荷后血壓明顯升高;（2）血壓的晝夜差值縮小，夜間血壓低谷變淺;（3）應(yīng)激血壓反應(yīng)增強(qiáng);（4）心率變異性分析呈現(xiàn)夜間高頻成分降低，低/高頻成分比值增大;（5）高血壓靶器官之一—腎臟的損害出現(xiàn)早;（6）鹽敏感者多同時(shí)伴有胰島素抵抗現(xiàn)象。判定標(biāo)準(zhǔn)：（方法多種）：鹽負(fù)荷試驗(yàn)：低鹽5-7天（10mool/d),高鹽5-7天（150-300mool/d),高鹽較低鹽后血壓升高>10%或>10mmHg者為鹽敏性高血壓。氯化鈉的分子量是58.5,

氯化鈉摩爾質(zhì)量就為58.5g/mol（相當(dāng)于5.8和8.7-17.4g/天）第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日AmJHypentens2001,14:241051015ACEI阻滯劑鈣拮抗劑利尿劑---NSNSP<0.005SBPmmHg第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日內(nèi)膜中層厚度變化(mm)氨氯地平

安慰劑0.0330.013Pittetal.Circulation.2000.P=0.007

CCB與安慰劑比較第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

CCB與利尿劑比較

IMT增厚速度(mm/year)0.0080.0060.0040.0020–0.002Year2Year3Year4Studyend硝苯地平（CCB)氫氯噻嗪+阿米洛利(利尿劑）

********p<0.01

**p<0.001vszerowithintreatmentgroupSimonA,etal.Circulation2001;103:2949–54.第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日STONE(1996)Syst-Eur(1997)Syst-China(1998)STOP-2(1999)NICS-EH(2000)INSIGHT(2000)NORDIL(2000)腦卒中57%,心血管事件60%腦卒中42%,心血管事件26%,癡呆50%腦卒中38%,心血管事件37%降低心血管事件作用與利尿劑/-阻滯劑一致降低心血管事件作用與利尿劑一致降低心血管事件作用與利尿劑一致腦卒中20%1.GongLetal,JHypertension,1996;14:1237;2.StaessenJAetal,Lancet,1997;350:757;3.ForetteFetal,Lancet,1998;352:1347;4.LiuL,etal,JHypertension,1998;16:18235.HanssonLetal,Lancet1999;354:17516.KuramotoKetal,Hypertension,1999;356:3667.BrownMJetal,Lancet2000;34:11298.HanssonLetal,Lancet2000;356:359第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日減少卒中：優(yōu)于β受體阻滯劑/利尿劑減少卒中：優(yōu)于ACEILeenenFHH.NwachukuCE.BlackHR.Etal.Hypertension.2005;46:386-392.PaoloVerdecchia,GianpaoloReboldi,FabioAngeli,etal.Hypertension.2005;46:386-392.第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日——由亞太心臟聯(lián)盟(APHA)發(fā)起，由中、韓、日、新加坡四國專家共同起草《亞洲高血壓患者長效鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用建議》(ASIAN-CLASSIC)第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日氨氯地平現(xiàn)代經(jīng)典鈣離子拮抗劑《亞洲高血壓患者長效鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用建議》(ASIAN-CLASSIC)

——由亞太心臟聯(lián)盟(APHA)發(fā)起，由中、韓、日、新加坡四國專家共同起草第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日建議第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日CCB是劑量依賴性不良反應(yīng)增加水腫事件發(fā)生率（%）0246810121416氨氯地平5mg(n=84)治療8周0246810121416氨氯地平5mg+額外5mg(n=28)治療12周3.614.3增加氨氯地平劑量時(shí)，水腫事件發(fā)生率的變化水腫事件發(fā)生率（%）

After8weeks0ftherapy,amlodipine5mgaddedtoinitiatpatientsnotat)goal(sittingdiastolicBP＞95mmHg)第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日Ref:JamesWY,etal.UnitedStatesPatentApplicationPublication.US2004/0229921研究人員試圖:通過保存左旋部分保持療效通過去掉右旋減少不良反應(yīng)第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日氨氯地平的化合物有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的近1000倍，是消旋體的2倍。左旋氨氯地平劑量是消旋體的1/2時(shí)，即可有相同的降壓療效，希望副作用減少。馬來酸左旋氨氯地平—“玄寧”：苯磺酸左旋氨氯地平—“施慧達(dá)”。氨氯地平的另一劑型

----左旋氨氯地平第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日氨氯地平（5mg)去掉右旋后，成為左旋氨氯地平（2.5mg），那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以達(dá)到5mg氨氯地平的療效作用？是否副作用更低？第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日玄寧臨床研究研究單位：上海市第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院上海市第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院上海市第六人民醫(yī)院上海市華東醫(yī)院治療后8周兩組療效比較P>0.05總有效率%第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日血壓負(fù)荷值>40%是高血壓靶器官損害的預(yù)測指標(biāo)血壓負(fù)荷玄寧絡(luò)活喜治療前治療后治療前治療后白晝46%17%55%21%夜間59%28%61%33%24h51%20%57%25%第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日P=0.16玄寧較氨氯地平不良反應(yīng)明顯減少，但由于樣本量少，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

玄寧2例：頭暈2例

進(jìn)口氨氯地平7例：水腫3例,胃部不適、頭暈、心悸及肝功能異常各1例研究單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日

馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）苯磺酸左旋氨氯地平（施慧達(dá)）的降壓特性比較高T/P比值，高平滑指數(shù)副作用少的特點(diǎn)第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日藥物收縮壓-SI舒張壓-SI進(jìn)口氨氯地平5mg1.28±0.721.24±0.64玄寧2.5mg1.21±0.671.16±0.68兩藥收縮壓及舒張壓的平滑指數(shù)均＞1研究單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院“平滑指數(shù)”只是24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢查中的一項(xiàng)指標(biāo)，意思就是血壓的波動(dòng)大小，波動(dòng)越小的藥物越好

第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日玄寧2.5mg絡(luò)活喜5mgDBPSBPDBPSBPT/P比值72.7%70%84.6%64.7%0%20%40%60%80%100%120%美國FDAT/P比值下線研究單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院“T/P比”：T-給藥前藥物濃度，P-藥物濃度峰值第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日玄寧優(yōu)勢玄寧施慧達(dá)穩(wěn)定性更好遮光、密封處保存遮光、密封、陰涼處保存在高溫高濕條件下分解少在高溫高濕下分解多有效期更長5年3年擁有完善的質(zhì)量保證體系在通過美國FDA認(rèn)證的車間生產(chǎn)在GMP認(rèn)證車間生產(chǎn)專利保障擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)擁有獨(dú)創(chuàng)的原料和制劑專利非專利技術(shù)玄寧與施慧達(dá)對比優(yōu)勢第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期日動(dòng)脈硬化的過程由鈣離子的參與Ca2+1)內(nèi)皮細(xì)胞(內(nèi)皮素)2)血管平滑肌細(xì)胞3)巨噬/泡沫細(xì)胞4)LDL/膽