膽堿受體激動劑和拮抗劑

膽堿受體激動劑和拮抗劑第1頁/共103頁2§1膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑§2膽堿受體拮抗劑主要內(nèi)容第2頁/共103頁3乙酰膽堿的作用Acetylcholine，ACh化學(xué)遞質(zhì)－運(yùn)動神經(jīng)－交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元－全部副交感神經(jīng)第3頁/共103頁4ACh的生物合成在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)第4頁/共103頁5ACh的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活第5頁/共103頁6膽堿受體的作用機(jī)理第6頁/共103頁7膽堿受體的分類M-膽堿受體N-膽堿受體工具：毒蕈堿（Muscarine）、煙堿（Nicotine）第7頁/共103頁8M-膽堿受體毒蕈堿型受體

－對毒蕈堿（Muscarine）較敏感 －位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 －M1，M2，M3，M4，M5：G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列第8頁/共103頁9N-膽堿受體煙堿型膽堿受體

－對煙堿（Nicotine）比較敏感 －位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜 －N1、N2：配體門控受體第9頁/共103頁10§1

膽堿受體激動劑和

乙酰膽堿酯酶抑制劑擬膽堿藥

直接作用于受體，或作用于酯酶，間接增加乙酰膽堿遞質(zhì)的數(shù)量起到擬膽堿藥的作用。第10頁/共103頁11主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、膽堿受體激動劑：氯貝膽堿二、乙酰膽堿酯酶抑制劑：溴新斯的明第11頁/共103頁12一、膽堿受體激動劑（一）氯貝膽堿*（二）毛果蕓香堿第12頁/共103頁13氯貝膽堿1.結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2.發(fā)現(xiàn)3.構(gòu)效關(guān)系4.作用5.研究熱點(diǎn)（BethanecholChloride）第13頁/共103頁141.結(jié)構(gòu)和化學(xué)名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨

第14頁/共103頁152.發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物：乙酰膽堿，1930s乙酰膽堿氯貝膽堿第15頁/共103頁16乙酰膽堿無臨床應(yīng)用價(jià)值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解

胃部：酸水解 血液：化學(xué)或膽堿酯酶水解第16頁/共103頁173.對乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)：性質(zhì)較穩(wěn)定較高選擇性（M、N）氯貝膽堿是成功實(shí)例第17頁/共103頁18乙酰膽堿分子三個(gè)部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol：三個(gè)結(jié)構(gòu)部分的最佳組合第18頁/共103頁194.構(gòu)效關(guān)系在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過五個(gè)原子才能獲得最大膽堿活性（H-C-C-O-C-C-N）第19頁/共103頁205.作用和用途M受體激動劑對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高；對心血管系統(tǒng)幾無影響；作用較ACh長不易被膽堿酯酶水解用于：術(shù)后腹氣脹、尿潴留、其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。第20頁/共103頁216.常見的膽堿受體激動劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒蕈堿醋克利定第21頁/共103頁227.研究熱點(diǎn)治療阿爾茨海默病（Alzhemer’sdisease,AD）和其它認(rèn)知障礙疾病的藥物。選擇性中樞擬膽堿藥較有前途。呫諾美林癥狀緩慢發(fā)展，最早可為記憶力減退或其他神經(jīng)衰弱癥狀，繼而出現(xiàn)妄想或幻覺，判斷力減退，定向力缺乏，最后癡呆，大小便失禁，女性高于男性患?。?：1）。第22頁/共103頁231.化學(xué)名：

3-乙基二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮毛果蕓香堿(PilocarpineNitrate)從云香科植物毛果云香葉子中分離出的一種生物堿；又名匹魯卡品第23頁/共103頁242.性質(zhì)1．分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，具有右旋光性。2．五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個(gè)取代基處于順式構(gòu)型，當(dāng)加熱或在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化(epimerization)，生成無活性的異毛果云香堿。3．分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下，可被水解開環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。第24頁/共103頁253.用途M膽堿受體激動劑。具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，臨床上用滴眼液，治療原發(fā)性青光眼青光眼是指眼內(nèi)壓力或間斷或持續(xù)升高的一種眼病。典型的癥狀有眼脹痛、虹視(看燈光周圍有彩虹樣彩環(huán))、霧視（似在煙霧中），伴有頭痛、惡心、甚至嘔吐等。第25頁/共103頁26青光眼類型第26頁/共103頁27二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh不致被AChE水解，導(dǎo)致ACh濃度增高，使ACh的作用延長并增強(qiáng)。間接的擬膽堿藥第27頁/共103頁28根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速率的快慢，可分為：——可逆性和不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑兩類。第28頁/共103頁29酶的復(fù)能AchE處于?；瘧B(tài)，無活性復(fù)能：乙?；窧可迅速水解重新產(chǎn)生原來的活性AchE和乙酸。第29頁/共103頁30（一）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類第30頁/共103頁31西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿；臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥；氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)：氨基甲酸酯化的AChE，水解速率較乙?；腁chE慢很多。毒扁豆堿第31頁/共103頁321.化學(xué)名： 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

溴新斯的明（NeostigmineBromide）第32頁/共103頁332.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三部分組成：第33頁/共103頁343.Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程第34頁/共103頁354.發(fā)現(xiàn)第35頁/共103頁365.性質(zhì)溴新斯的明加NaOH水溶液，加熱反應(yīng)時(shí)被水解，生成間-二甲氨基苯酚鈉，再與重氮苯磺酸反應(yīng)，生成偶氮化合物顯紅色。第36頁/共103頁376.吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞－口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出：兩個(gè)代謝物溴化3-羥基苯基三甲銨第37頁/共103頁387.用途抗膽堿酯酶藥；用于重癥肌無力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。第38頁/共103頁39同型藥物芐吡溴銨BenzpyriniumBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide溴新斯的明NeostigmineBromide地美溴銨DemecariumBromide第39頁/共103頁40非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥——抗AD藥

加蘭他敏（Galantamine）雷沃斯的明（Rivastigmine）他克林（Tacrine）多萘培齊（Donepezil）第40頁/共103頁41（二）不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常非常緩慢（有機(jī)磷酯衍生物）在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制——有機(jī)磷毒劑：使體內(nèi)ACh濃度長時(shí)間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑第41頁/共103頁421.有機(jī)磷殺蟲劑對酸磷苯硫磷馬拉硫磷第42頁/共103頁432.軍用毒氣塔崩1936年，德國的格哈德·施拉德(G．Schrader)博士首次合成了塔崩，而他本人在次年初輕微中毒，成為塔崩的最早受害者。

1981年1～11月，伊拉克軍隊(duì)曾向伊朗軍隊(duì)陣地發(fā)射了塔崩炮彈，造成了人員傷亡。第43頁/共103頁441995年日本東京地鐵“沙林”毒氣案，造成12人死亡，五千多人因中毒進(jìn)醫(yī)院治療

1938年，德國人施拉德、安布羅斯、呂第格、范·德爾·林德首次研制成功沙林第44頁/共103頁451944年，德國諾貝爾獎金獲得者理查德·庫恩博士首次合成了梭曼，但未及生產(chǎn)，蘇軍就占領(lǐng)了工廠。據(jù)有關(guān)資料記載，人若吸入幾口高濃度的梭曼蒸氣后，在一分鐘之內(nèi)即可致死。梭曼吸入毒性是沙林的2-4倍，皮膚毒性是沙林的5-10倍。其突出優(yōu)點(diǎn)是揮發(fā)度適中，不僅初生云團(tuán)很容易達(dá)到致死濃度(暴露1分鐘)，再生云團(tuán)也能達(dá)到一定的傷害作用(暴露20分鐘)。冬季其持久度在地面上能達(dá)到10-15小時(shí)。

中毒作用快且無特效解藥----"最難防治的毒劑"梭曼第45頁/共103頁46§2

膽堿受體拮抗劑能與膽堿受體結(jié)合但無內(nèi)在活性，因而抑制了ACh或擬膽堿藥與受體結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿作用，因此也稱抗膽堿藥(Anticholinergicdrugs)。治療：膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)。第46頁/共103頁47按照對M和N膽堿受體選擇性不同，可分為：一、M膽堿受體拮抗劑抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用.臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等.二、N膽堿受體拮抗劑可分為：神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑前者用作降壓藥，后者可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥，用于輔助麻醉.第47頁/共103頁48一、M膽堿受體拮抗劑（一）生物堿類：硫酸阿托品（二）合成類：溴丙胺太林第48頁/共103頁49（一）茄科生物堿類茄科植物顛茄、莨菪等分離出的生物堿用于臨床的有阿托品和東莨菪堿；20世紀(jì)70年代我國從生長在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪中分離出兩種新生物堿：山莨菪堿和樟柳堿。第49頁/共103頁50

四種生物堿結(jié)構(gòu)類似，均含有莨菪烷(托烷)骨架，莨菪烷為二環(huán)橋烴化學(xué)名為：8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷第50頁/共103頁511.來源 經(jīng)提取法或全合成法制備。 目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取——得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得阿托品第51頁/共103頁522.歷史歷史悠久的藥物（毒物）：

顛茄（AtropabelladonnaL.） 曼陀羅(DaturastramoniumL.)

莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分離，1880年闡明結(jié)構(gòu)第52頁/共103頁533.化學(xué)名（±）α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物4.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪醇（托品）；莨菪酸（托品酸）；莨菪堿（天仙子胺）外消旋體：

阿托品是莨菪堿的外消旋體，抗膽堿活性主要來自S-莨菪堿，但其中樞毒副作用也大，故…第53頁/共103頁545.理化性質(zhì)（1）堿性（2）水解性（穩(wěn)定性）（3）鑒別反應(yīng)第54頁/共103頁55（1）堿性（叔銨堿，pKa(HB’)9.8）阿托品堿性較強(qiáng)，可與酸成鹽（在水溶液中能使酚酞呈紅色）；硫酸阿托品水溶液呈中性。第55頁/共103頁56（2）水解性氨基醇酯類:在堿性條件下易被水解生成托品和消旋托品酸遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解——配伍！其水溶液在弱酸性、近中性較穩(wěn)定，pH3.5～4.0最穩(wěn)定。第56頁/共103頁57（3）鑒別反應(yīng)①Vitali反應(yīng)**（顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)）：阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理后加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀，即顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失，稱為Vitali反應(yīng).托品酸的專屬反應(yīng)。第57頁/共103頁58②阿托品堿性強(qiáng)，與氯化汞反應(yīng)，先生成黃色氧化汞沉淀，加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色氧化汞。（3）鑒別反應(yīng)第58頁/共103頁596.用途臨床用于：

－散瞳； －平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛； －有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等。常引起多種不良反應(yīng) －由于藥理作用廣泛1991年2月9日，在沙特沙漠地區(qū)，一名美軍士兵頭戴防毒面具站在裝甲車旁第59頁/共103頁607.早年結(jié)構(gòu)改造Atropine問題：

—具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用

—對M1、M2都有作用做成季銨鹽（植物來源的都沒有季銨堿）

—難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用，主要用于消化道和呼吸道解痙。第60頁/共103頁61改造產(chǎn)物：消化道和呼吸道眼科散瞳第61頁/共103頁621.化學(xué)名

6β,7β-環(huán)氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯氫溴酸鹽三水合物氫溴酸東莨菪堿第62頁/共103頁632.性質(zhì)（1）具左旋光性，遇稀堿易發(fā)生外消旋化反應(yīng)。（2）穩(wěn)定性：

與稀酸或稀堿加熱時(shí)被水解，先生成的莨菪品（東莨菪醇），由于6，7位間的三元氧環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檩馆徐`（異東莨菪醇）。第63頁/共103頁642.性質(zhì)（3）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。（4）東莨菪堿與氯化汞醇液反應(yīng)生成白色復(fù)鹽沉淀。（與阿托品相區(qū)別）第64頁/共103頁653.用途抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑.中樞作用強(qiáng)于阿托品，臨床用作全身麻醉前給藥、暈動病及震顫麻痹等.還用于內(nèi)臟平滑肌痙攣、睫狀肌麻痹和有機(jī)磷酸酯中毒等.季銨離子：降低中樞作用.第65頁/共103頁66噻托溴銨季銨類半合成類似物近年取得成就：M受體亞型選擇性拮抗劑（M1和M3）對支氣管的擴(kuò)張作用可維持24h以上第一個(gè)1次/天的長效吸入型支氣管擴(kuò)張藥適用于慢性阻塞性肺疾病的維持治療第66頁/共103頁671.性質(zhì)：具左旋光性；顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。2.用途：抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑；主要用于中毒性休克和解痙。氫溴酸山莨菪堿第67頁/共103頁68茄科生物堿類結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：

氧橋（東莨菪）－→親脂性↑－→中樞作用↑； 羥基（山莨菪）－→極性↑－→中樞作用↓中樞作用：

東莨菪堿＞阿托品＞樟柳堿＞山莨菪堿第68頁/共103頁69（二）合成類1、半合成類2、全合成類第69頁/共103頁701.半合成類將阿托品、東莨菪堿制成季銨鹽，例如：溴甲阿托品、丁溴東莨菪堿解痙作用增強(qiáng)，中樞副作用降低。第70頁/共103頁712.全合成類結(jié)構(gòu)類型包括：

（1）取代乙酸氨基醇酯類：溴丙胺太林 （2）氨基酰胺類

（3）氨基醇類：鹽酸苯海索 （4）氨基醚類親水性強(qiáng)親脂性強(qiáng)第71頁/共103頁72化學(xué)名：

溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

以氧蒽為母體，在9位的羧基與取代的氨基乙醇成酯溴丙胺太林[普魯苯辛(Probanthine)]第72頁/共103頁73發(fā)現(xiàn)：

Atropine溴丙胺太林第73頁/共103頁74性質(zhì)：

溴丙胺太林加NaOH溶液加熱，酯鍵被水解，生成呫噸酸鈉，用酸中和生成呫噸酸白色沉淀。呫噸酸遇硫酸即顯亮黃色或橙黃色，并顯微綠色熒光。應(yīng)用：

M受體拮抗劑。臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣、十二指腸潰瘍等第74頁/共103頁75化學(xué)名：α-環(huán)己基-α-苯基-1-哌啶丙醇鹽酸鹽。用途：M受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。鹽酸苯海索第75頁/共103頁76合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物哌侖西平、替侖西平（M1）：胃及十二指腸潰瘍，阻塞性支氣管炎奧騰折帕、喜巴辛（M2）：竇性心動過速，心傳導(dǎo)阻滯索非那新、達(dá)非那新（M3）：尿頻、尿失禁第76頁/共103頁77二、N膽堿受體拮抗劑1）N1受體拮抗劑（降壓藥，見“心血管藥物”）2）N2受體拮抗劑

作用于神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿受體，常被稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑，又稱骨骼肌松弛藥（肌松藥）去極化型肌松藥非去極化型肌松藥第77頁/共103頁78（一）去極化型肌松藥臨床上應(yīng)用的肌松藥多數(shù)屬非去極化型，包括生物堿類及合成類神經(jīng)肌肉阻斷劑第78頁/共103頁791、生物堿類較早用作肌松藥的d（右旋）-氯化筒箭毒堿，是產(chǎn)于南美洲防己科植物中的一種生物堿。第79頁/共103頁80化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類季銨化合物，有兩個(gè)手性中心，肌松作用強(qiáng)、時(shí)間長，但有使心律減慢、血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用。d-氯化筒箭毒堿第80頁/共103頁81另外我國開發(fā)的生物堿類肌松藥有：

漢肌松和傣肌松。構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為季銨結(jié)構(gòu)是必需的，雙季銨結(jié)構(gòu)有更強(qiáng)的肌松作用，并且兩個(gè)季銨氮原子一般間隔10～12個(gè)原子。第81頁/共103頁822、合成類1）甾類：泮庫溴銨、維庫溴銨、哌庫溴銨和羅庫溴銨等；

2）對稱的-1-芐基四氫異喹啉類：阿曲庫銨苯磺酸鹽、多庫氯銨、米庫氯銨等。第82頁/共103頁83（1）泮庫溴銨、維庫溴銨具有雄甾烷母核，但無雄激素活性，結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)適當(dāng)取代的氮原子，其中至少一個(gè)是季銨結(jié)構(gòu)。泮庫溴銨可作為筒箭毒堿的代用品，作用約為其6倍，持續(xù)時(shí)間與其相近，副作用較小。維庫溴銨化學(xué)結(jié)構(gòu)與泮庫溴銨相似，區(qū)別僅為單季銨鹽，作用與泮庫溴銨相似但起效快，作用時(shí)間較短。第83頁/共103頁84（2）阿曲庫銨苯磺酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 四氫異喹啉類藥物，分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代，以兩個(gè)酯鍵相連結(jié)。第84頁/共103頁85代謝特點(diǎn)：

在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無活性、無毒的代謝物（發(fā)生非酶性Hoffmann消除反應(yīng)）。

第85頁/共103頁86軟藥：是一類本身具有治療活性，在體內(nèi)以可預(yù)料和可控制的方式，代謝成為無毒和無活性的代謝產(chǎn)物的藥物。硬藥：在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或腎排泄的藥物，或是不易代謝，需經(jīng)多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。（避免由代謝產(chǎn)生毒物的問題）第86頁/共103頁87軟藥的優(yōu)點(diǎn)：避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性；解決了蓄積中毒問題

——神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷。第87頁/共103頁88（二）去極化型肌松藥由于此類藥物過量時(shí)不能用