自身免疫性肝病研究進展專家講座

本身免疫性肝病研究進展Geng自身免疫性肝病研究進展專家講座第1頁主要內容本身免疫性肝炎診治新進展本身免疫性肝病發(fā)病機制進展本身免疫性肝病病理學進展本身免疫性肝病重合綜合征自身免疫性肝病研究進展專家講座第2頁一、本身免疫性肝炎診治新進展自身免疫性肝病研究進展專家講座第3頁本身免疫性肝炎診治新進展本身免疫性肝炎（AIH）是由異常本身免疫反應介導肝實質炎癥性病變，以高丙種球蛋白血癥、血清本身抗體陽性和對免疫抑制治療應答為主要特點。伴隨我們臨床醫(yī)生認識增加以及本身抗體檢測和肝活檢術廣泛開展，我國AIH檢出率已經逐年提升，使得這類疾病患者得到及時、有效治療。自身免疫性肝病研究進展專家講座第4頁AIH發(fā)病特點性別：女性多見年紀：歐美國家；我國以中老年為主；

臨床上所見年輕女性患者；AIH可在妊娠期或產后首次發(fā)病；表現(xiàn)為急性肝炎甚至暴發(fā)性肝炎，并可快速進展為肝硬化。伴發(fā)其它疾??；自身免疫性肝病研究進展專家講座第5頁發(fā)病特點約50%隱匿，約30%肝硬化，甚至以嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。部分AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，常伴有顯著黃疸，必須進行早期識別并及時治療，以防止進展為亞急性肝功效衰竭。其余10~20%患者無顯著癥狀。自身免疫性肝病研究進展專家講座第6頁AIH描述性診療標準：自身免疫性肝病研究進展專家講座第7頁分類依據血清本身抗體譜，將AIH能夠分為2類。I型最為常見，占到AIH60%~90%；II型常見于兒童，抗LKM-I和抗LC1陽性為其特征。需常規(guī)檢測LKM-1，以免漏診2型AIH。自身免疫性肝病研究進展專家講座第8頁診療標準AIH診療標準：當前使用年AASLD推薦診療標準。診療標準歷史演變：→1992年，英國，27人，本身免疫性慢性活動性肝炎→1999年，AASLD提供AIH診療標準→，AASLD提供簡化標準自身免疫性肝病研究進展專家講座第9頁97%~100%66%~92%44%~65%89.8%自身免疫性肝病研究進展專家講座第10頁自身免疫性肝病研究進展專家講座第11頁1999年診療標準年診療標準（簡化）1999年標準除了對于經典AIH患者靈敏度較高以外，對于缺乏特征性表現(xiàn)（比如不存在高?-球蛋白血癥或本身抗體）或存在不經典表現(xiàn)者（比如出現(xiàn)抗線粒體抗體陽性、膽汁淤積性和不經典肝組織損傷）亦有較高敏感性。問題是含有13條臨床診療標準，29項計分等級，比較復雜！自身免疫性肝病研究進展專家講座第12頁中國患者本身免疫性肝炎診療之簡化標準確實認

ValidationofthesimplifiedcriteriafordiagnosisofautoimmunehepatitisinChinesepatients背景：在1999年，國際本身免疫性肝炎小組（IAIHG）對本身免疫性肝炎（AIH）診療標準進行了修訂。隨即，該組織在年公布了簡化診療標準，以擴大其在臨床上適用范圍，增強實用性。在本研究中，在中國AIH患者及其它慢性肝臟疾病患者中，對AIH簡化診療標準和原修訂版診療標準進行了對比驗證。JHepatol.Feb;54(2):340-7,IF9.33自身免疫性肝病研究進展專家講座第13頁方法：我們對405例患有不一樣肝臟疾病患者使用簡化診療標準和原修訂標準分別進行了診療評分。研究樣本包含：127例I型AIH患者（采取描述性標準[即原修訂標準]進行診療）77例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者6例AIH-PBC重合綜合征患者47例藥品性肝損害（DILI）患者36例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者82例慢性乙型肝炎（CHB）患者30例慢性丙型肝炎（CHC）患者自身免疫性肝病研究進展專家講座第14頁結果：在中國患者中，以AIH疑似診療為等級標準，簡化診療標準診療敏感性和特異性分別為90%和95%，這與原修訂標準不相上下，后者診療敏感性和特異性分別為100%和93%。以AIH確定診療為等級標準，簡化診療標準診療敏感性和特異性分別為62%和99%，而原修訂標準診療敏感性和特異性則分別為64%和100%。不但如此，以AIH疑似診療為等級標準，使用原修訂標準和簡化診療標準進行診療預測時預測準確性分別為96%和94%，而以AIH確定診療為等級標按時，二者預測準確性則分別為88%和87%。采取原修訂標準，共有84例患者被確診為AIH。另首先，在這84例確診患者中，使用簡化診療標準僅有61例患者被確診為AIH（診療一致），另23例患者被漏診。對比兩組患者（診療一致組和漏診組）臨床及試驗室檢驗特征我們發(fā)覺，漏診組患者組織學評分顯著高于診療一致組患者。自身免疫性肝病研究進展專家講座第15頁結論：在中國AIH患者中，簡化診療標準和原修訂標準診療效力大致相當，但前者診療敏感性和特異性稍高。肝組織學檢驗對于AIH診療至關主要，尤其是在使用簡化診療標準進行診療時。然而，因為本研究中CHC組患者樣本量較小且缺乏原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者組，因而上述發(fā)覺還有待深入研究或前瞻性評定給予確證。自身免疫性肝病研究進展專家講座第16頁敏感性為83%，特異性97%！自身免疫性肝病研究進展專家講座第17頁自身免疫性肝病研究進展專家講座第18頁治療方面自身免疫性肝病研究進展專家講座第19頁治療方面AIH治療目標：臨床癥狀緩解、改進生化指標和組織學炎癥、肝細胞損害消退，最終能夠連續(xù)維持緩解狀態(tài)而無須藥品治療?？傮w而言，AIH患者肝內炎癥越重越需要接收免疫抑制治療，也更能從免疫抑制治療中取得益處。潑尼松單獨使用或低劑量潑尼松加硫唑嘌呤。18個月內65%患者；3年內為80%。應答良好者20年生存率為80%，沒有治療3年內死亡率為50%，10年則高達90%。AIH緩解后復發(fā)較為常見，50~86%緩解期病例在藥品撤除后復發(fā)。自身免疫性肝病研究進展專家講座第20頁療效判定和處理緩解定義為癥狀消退、血清轉氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白/IgG恢復至正常水平，以及肝組織學改進（恢復至正?；騼H有輕微匯管區(qū)肝炎）。應該明確是血清轉氨酶降低并不一定代表肝組織學恢復正常。血清轉氨酶和膽紅素水平降低，提醒病變減弱；依據凝血酶原時間和血清白蛋白判斷蛋白質合成，從而指示肝功效改進情況；血清丙種球蛋白/IgG顯著下降，提醒過強免疫應答受到抑制；肝活檢仍是判斷療效標準方法。復發(fā)停藥后若血清轉氨酶水平升高至正常水平3倍以上應該認為復發(fā)。復發(fā)多發(fā)生在停藥后15~20個月內，尤其是初始活檢為肝硬化者更易復發(fā)。復發(fā)超出一次成人患者應進行長久維持治療。自身免疫性肝病研究進展專家講座第21頁二、本身免疫性肝病發(fā)病機制研究進展自身免疫性肝病研究進展專家講座第22頁當前發(fā)病機制研究進展主要有兩方面：本身抗原和本身反應性Ｔ細胞判定。AIH和PBC患者存在肝內免疫調整異常，尤其是調整性Ｔ細胞（Tr細胞）和輔助性T細胞（Th細胞）亞群Th17細胞之間平衡失調。自身免疫性肝病研究進展專家講座第23頁三、本身免疫性肝病病理學進展自身免疫性肝病研究進展專家講座第24頁AIH病理改變特點：匯管區(qū)界面性炎癥，常累及大多數(shù)匯管區(qū)；匯管區(qū)淋巴細胞為主，有較多漿細胞及單核細胞浸潤，并可見淋巴濾泡形成；肝小葉內炎癥較彌漫；凋亡、點灶性、橋接壞死，匯管區(qū)或壞死周圍花結、巨細胞想成；纖維化及纖維間隔形成；6%~23%為慢性輕癥肝炎；自身免疫性肝病研究進展專家講座第25頁AcuteAIHAIH盡管為慢性肝病，依然有高達25%病例表現(xiàn)為急性過程，其中少數(shù)進展為本身免疫性肝衰竭（AI-ALF）。急性發(fā)作兩種形式：急性和隱匿性慢性病變急性加重，前者中部分患者能夠表現(xiàn)為重度或暴發(fā)性，并有可能對免疫抑制療法耐藥而預后不良。診療標準：1）表現(xiàn)為急性肝損傷；2）排除藥品性及病毒性感染；3）在急性發(fā)作后3個月內肝組織學檢驗符合AIH改變：包含有界面性炎癥小葉中央帶壞死和漿細胞浸潤；自身免疫性肝病研究進展專家講座第26頁急性肝衰竭判別AIH是急性肝衰竭病因是非常關鍵，主要是及時地采取強松治療能夠防止肝移植。診療標準：1）急性發(fā)作；2）無慢性肝損傷史；3）排除病毒性感染、藥品、毒物及代謝性疾??；在30~40%不明原因急性肝衰竭病例中，有29%病例有血清高球蛋白、高滴度ANA和/或ASMA，結合肝組織學改變，提醒可能為AIH-ALF。病理診療標準可能歸納為4點：明確大塊壞死，淋巴濾泡，富有漿細胞炎細胞浸潤，中央靜脈炎。自身免疫性肝病研究進展專家講座第27頁肝移植與自免肝文件報道其發(fā)生率為0.7%，7例患者中有1例為PBC，2例為PSC；AASLD證據表明，進行肝移植PBC患者20~25%經過10年會出現(xiàn)疾病復發(fā)。發(fā)病機制：可能和I類HLA限制性機制或分子擬態(tài)基質，即病毒感染等原因經過各種機制造成交叉免疫等相關，AIH和PBC發(fā)病機制均與本身免疫相關。組織學特征：幼漿細胞浸潤界面性炎癥和中央靜脈壞死炎癥。自身免疫性肝病研究進展專家講座第28頁藥品誘導性肝損傷（DILI）與本身免疫性肝病AIH合并DILI：病人已確定為AIH，可能有機會發(fā)生DIAL，組織學經常有進展性纖維化；藥品誘導性AIH：病人未被確診為AIH或對AIH僅有易感性，這些人AIH特點未顯示出來或由DILI引發(fā)；對類固醇有應答；停頓免疫抑制劑治療后復發(fā)而需要繼續(xù)治療；在首次展現(xiàn)AIH者，與藥品服用后發(fā)生AIH可能性不能除外；免疫介導性DILI：臨床、生化及組織學表現(xiàn)類似于AIH，能夠出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多和皮疹；通常沒有進展性肝纖維化；對類固醇治療應答，在成功停藥后能維持緩解狀態(tài)；自身免疫性肝病研究進展專家講座第29頁本身免疫性肝病復發(fā)與首次發(fā)作相比，復發(fā)時ANA滴度和IgG水平顯著升高。最主要一點是在隨訪病程中ANA滴度和IgG水平有增高，盡管確定真正地DIAIH還是真正地AIH是有困難，對于DILI病例，需要細心隨訪，切記有可能甚至在轉氨酶恢復正常后會出現(xiàn)AIH。自身免疫性肝病研究進展專家講座第30頁AASLD分期經典PBC組織學損害分為四期：I期：以匯管區(qū)炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區(qū)；II期：疾病進展以匯管區(qū)周圍損害逐步增多擴展到肝實質為特征，稱為界面性肝炎；主要有兩種界面性肝炎。第一個為淋巴細胞性碎屑樣壞死，肝細胞壞死或凋亡與淋巴組織細胞相關，這與本身免疫性肝炎（AIH）中所見損害相同。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著膽管反應有時有膽管增生，伴有水腫，中性粒細胞浸潤、膽管周圍纖維化及肝細胞壞死，后者與膽汁郁積相關。III期：以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多纖維性隔膜形成。IV期：再生結節(jié)廣泛存在肝硬化為Ⅳ期。尤其是AMA陰性PBC。自身免疫性肝病研究進展專家講座第31頁PBC特殊病例AMA陰性PBC；AIH重合PBC；先有PBC，隨即發(fā)生AIH；AMA陽性AIH；自身免疫性肝病研究進展專家講座第32頁AMA陰性PBC指臨床表現(xiàn)、肝組織學及自然病史與AMA陽性PBC一致，不過AMA陰性，幾乎全部患者有ANA和/或抗平滑肌抗體陽性；發(fā)生率：文件報道約5~19.5%。免疫學上，均存在有些人類白細胞抗原和膽管上皮上線粒體抗原，提醒AMA陰性與陽性PBC含有一樣發(fā)病機理。與AIC關系自身免疫性肝病研究進展專家講座第33頁PBC和AIH重合綜合征AIH-PBC重合綜合征是用來描述患者在同一時間段或病程中具備AIH和PBC兩種疾病臨床表現(xiàn)、血清學及組織學特征狀態(tài)。然而，AIH-PBC重合綜合征是否是一個獨立疾病形式，還是PBC或AIH肝臟病理變異型當前尚無定論。近年來還有研究報道AIH或PBC在病程中相互轉變而非同時出現(xiàn)，被稱為“序貫綜合征”而有別于AIH-PBC重合綜合征。自身免疫性肝病研究進展專家講座第34頁先有PBC，然后發(fā)生AIH文件報道AMA陽性患有PBC病人，有膽管炎及膽管損傷，多伴有淤膽，對UDCA治療有應答；隨即出現(xiàn)AIH臨床表現(xiàn)，AMA陰性，對免疫抑制治療有應答；自身免疫性肝病研究進展專家講座第35頁本身免疫性膽管炎

（AutoimmuneCholangitis，AIC）AMA陰性；ANA高滴度或ASMA陽性，IgM增高；有膽汁淤積或肝細胞損害：--GGT、ALP及ALT、AST病理與PBC相同；自身免疫性肝病研究進展專家講座第36頁AIC治療UDCA---首選治療--對GGT、ALP效果明確--ALT、AST下降不顯著--組織學肝細胞壞死改進欠佳激素---權衡利弊--對UDCA效果差病例--ALT水平顯著較高者--組織學肝細胞炎癥、壞死顯著者自身免疫性肝病研究進展專家講座第37頁4、本身免疫性肝病重合綜合征自身免疫性肝病研究進展專家講座第38頁本身免疫性肝病重合綜合征本身免疫性肝病分型：以膽系損害及膽汁淤積為主：PBC、PSC

（PBC：以小膽管破壞為主；PSC：以大膽管閉塞性纖維化為主）以肝實質炎癥為主：AIH重合綜合征自身免疫性肝病研究進展專家講座第39頁AutoImmuneHepatitisPBCPSCCryptogenichepatitisChronicHepatitisAutoimmuneCholangitis2-19%7-14%13%11%10%重合綜合征自身免疫性肝病研究進展專家講座第40頁AIH/PBC重合綜合征PBC1）ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍；2）AMA陽性；3）肝活檢明顯的膽管損害AIH1）ALT大于正常5倍；2）血清IgG增高2倍或ASMA陽性；3）肝活檢顯示重度的匯管區(qū)或界面淋巴細胞性碎屑壞死必須含有中度到重度界面性肝炎組織學證據！自身免疫性肝病研究進展專家講座第41頁AIH-PBC重合綜合征特點AIH診療積分系統(tǒng)在重合綜合征中是否適用還需要深入驗證。——在重合綜合征中，只有極少一部分患者按照積分系統(tǒng)診療為“確診AIH”，約20%PBC患者按照積分系統(tǒng)診療為“可疑AIH”；AIH-PBC重合綜合征較單純PBC疾病進展快，預后差；全部診療PBC患者，都需要深入明確是否存在重合綜合征；經常需要肝組織學判別；PBC-AIH序貫出現(xiàn)更常見；自身免疫性肝病研究進展專家講座第42頁AIH-PBC治療（1）治療：免疫抑制劑和細胞毒藥品強松：40~60mg/Day,or0.5mg/kg/Day硫唑嘌呤：50~100mg/Day布地奈德：3mg,2/Day6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/Day氨甲喋呤：7.5mg/kg/DayUDCA（優(yōu)思佛）：15mg/kg/Day自身免疫性肝病研究進展專家講座第43頁聯(lián)合UDCA和免疫抑制劑治療效果更佳研究：17例明確診療為AIH-PBC重合綜合征患者，11例接收單一UDCA治療，6例聯(lián)合治療。隨訪7.5年。結果：單一UDCA，只有3例出現(xiàn)生化學應答（ALT<2ULN和IgG<16g/L）。8例無應答者4例纖維化進展，而聯(lián)合治療組未發(fā)覺纖維化進展。結論：聯(lián)合治療結果優(yōu)于單一治療。AIH-PBC治療（2）自身免疫性肝病研究進展專家講座第44頁AIH-PSC重合綜合征免疫介導疾病常見于兒童、青少年和青年人診療標準尚不清楚：--ERCP或MRCP（造影）--組織學：存在AIH和PSC證據--經常合并IBD--IgG升高，ASMA或ANA陽性，p-ANCA經常陽性--GGT和ALP升高當AIH出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)或免疫抑制效果不佳時，應考慮重合綜合征可能。自身免疫性肝病研究進展專家講座第45頁大膽管PSC-AIH重合綜合征應用IAIHG積分系統(tǒng)評價114例PSC患者，2%確診和33%疑診AIH。另一組211例PSC患者，結果類似，2%確診AIH，19%疑診AIH；而診療為AIH患者中，經膽道造影證實存在PSC；意大利一組41例PSC患者前瞻性研究發(fā)覺17%表現(xiàn)為PSC-AIH重合綜合征。自身免疫性肝病研究進展專家講座第46頁小膽管PSC-AIH重合綜合征臨床表現(xiàn)和肝組織學符合PSC，但膽道造影正常需要考慮小膽管PSC；多合并IBD（50~88%）；研究：一組17例診療為AIH和潰瘍性結腸炎患者，12例中發(fā)覺5例（42%）為PSC。自身免疫性肝病研究進展專家講座第47頁AIH-PSCUDCA（15~20mg/kg/day