新版毒理學基本概念

第二章毒理學基本概念第一節(jié)毒物和毒效應※第二節(jié)劑量和劑量-反應關系

第三節(jié)選擇毒性、靶器官和高危人群第四節(jié)生物標志※第五節(jié)毒理學研究方法第六節(jié)毒性參數(shù)和安全限值新版毒理學基本概念第1頁A第一節(jié)毒性和毒效應一、外源化學物和毒性※幾個基本概念毒理學是從生物醫(yī)學角度研究環(huán)境原因（包含化學原因、物理原因、生物原因）對生物體損害作用及其機制科學。通常，在毒理學學科研究工作中要使用到一些相關名詞（概念）：1.外源化學物（xenobiotic)：外源化學物是指在人類生活外界環(huán)境中存在、可能與機體暴露（接觸）并進入機體，經過代謝轉化在體內展現(xiàn)一定生物學作用化學物質。又叫作“外源生物活性物質”。2.內源化學物：它是指機體內原來已經存在和代謝過程中所形成產物或中間產物。那么我們毒理學所研究就是這些外源化學物和內源化學物對生物體損害作用，而不是有益作用（如營養(yǎng)作用、藥品治療作用等）。3.毒性（toxicity)：是指化學物引發(fā)有害作用固有能力。通常，毒性是物質一個內在、不變性質，往往取決于物質化學結構。化學物對機體健康引發(fā)有害作用稱為毒效應（作用強度）。新版毒理學基本概念第2頁

通常，在毒理學中毒性和毒效應概念是有區(qū)分。毒性認為是化學物固有生物學性質，我們不能改改變學物毒性；而毒效應被認為是化學物毒性在一些條件下引發(fā)機體健康有害作用表現(xiàn)，假如改變條件就可能影響毒效應（降低濃度、改進環(huán)境、職業(yè)場所健康促進等）。普通來講，在人類生活和生產環(huán)境中當外源化學物暴露進入生物體內，首先經歷毒物動力學過程，能夠有一部分外源化學物或它活性代謝產物分布到靶器官中引發(fā)毒效應。與此同時，機體還有一系列抗損害作用。通常，外源化學物對機體損害作用和機體抗損害作用（在一定條件下機體修復或代償功效）這兩個過程是同時存在。假如當外源化學物作用強度（毒效應）超出機體抗損害能力，機體就可能出現(xiàn)一系列中毒癥狀或者體征，嚴重者可造成死亡。（P15)）圖2—1化學物質與機體有害交互作用。外源化學物暴露↓吸收分布代謝………→靶器官排泄終毒物分子,細胞,器官→毒效應（嚴重者可出現(xiàn)死亡）新版毒理學基本概念第3頁4.中毒（poisoning)是指生物體受到毒物作用而引發(fā)機體功效性或器質性改變出現(xiàn)疾病狀態(tài)。通常，依據病變發(fā)生快慢，中毒可分為急性中毒和慢性中毒。在慢性中毒過程中有時能夠出現(xiàn)急性發(fā)作。（職業(yè)臨床呼吸系統(tǒng)或神經系統(tǒng)慢性中毒急性發(fā)作）。通常情況下，任何一個化學物質要到達一定劑量，在一定條件下都可能對機體產生有害作用。也就是說化學物毒效應總是與一定劑量或者濃度聯(lián)絡在一起（比如臨床化學藥品—西藥等）。P15表2—1一些化學物引發(fā)一組試驗動物半數(shù)死亡劑量LD50

表2—1一些化學物半數(shù)致死劑量（LD50）——————————————————————————————化學物物種路徑LD50(mg/kg體重）—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————乙醇小鼠經口10000氯化鈉小鼠腹腔4000嗎啡大鼠經口900煙堿大鼠靜脈1河豚毒素大鼠靜脈0.1二噁英（TCDD）豚鼠靜脈0.001肉毒桿菌毒素大鼠靜脈0.00001——————————————————————————————————能夠看出化學物質LD50分布很寬，能夠達109，而且在每一個數(shù)量級都有代表性化學物，通常極難劃定一個水平作為毒物和非毒物界限。新版毒理學基本概念第4頁5.毒物（toxicsubstance,poison,toxicant)：是指較低劑量下可造成機體損傷物質。實際上這是一個法規(guī)管理名詞，對于化學物急性毒性它要求在某個劑量下能夠引發(fā)機體有害作用物質為毒物（如職業(yè)環(huán)境中化學物GB—MAC等）；而對其它毒性（慢性毒性）主要依據證據充分性來確定人類或動物致癌物、致畸物、致突變物等遠期效應以及特定靶器官毒物。------我們人類最早對毒物認識，主要是動、植物中天然毒素以及一些有毒礦物質，比如蛇毒、烏頭、大麻、大黃和硫磺、鉛、汞、砷等。這些能夠追溯到遠古時期人類靠游獵與采集可食動植物為生時候，就注意到了一些對人、畜有毒動植物，以確保食用安全。------以后，又逐步知道了利用有毒物質（如箭毒、烏頭等）作為狩獵工具和武器。------以后，我們人類在與疾病斗爭過程中，產生了藥品，同時，人類在對藥品毒性作用作了廣泛研究。------伴隨社會發(fā)展，自19世紀工業(yè)革命以來，化學合成物（化合物）大量問世。------尤其是20世紀40年代以來，科學技術迅猛發(fā)展，越來越多化學合成品進入各種生產和生活領域，使用種類和數(shù)量相當廣泛。新版毒理學基本概念第5頁------當前，全球登記化學物質已達1000多萬種，人們在日常生活和工農業(yè)勞動中經常使用和接觸大約有7--8萬種，而且每年還有1000各種新化學物問世，這么就使得人類在生活環(huán)境或者生產環(huán)境中所暴露化學物質不論是品種還是數(shù)量都在不停增加。關于化學物質分類，因為目標和習慣上不一樣，通?？捎懈鞣N分類方法。當前比較統(tǒng)一、能夠達成共識分類是按化學物用途和分布范圍大致能夠分為9類：1.工業(yè)化學品包含生產時使用原料、輔助劑以及生產中產生中間體、副產品、雜質、廢棄物和成品（產品）等。2.環(huán)境污染物如當代工業(yè)在生產過程中產生廢水、廢氣、廢渣（工業(yè)三廢）中化學物對生產環(huán)境和大氣環(huán)境污染。這些污染物能夠經過空氣（大氣環(huán)境）、水體、土壤或者食物而危及人類健康。（包鋼氟化物污染——沙德格蘇木羊長牙病.4——6）。3.食品中有毒物質包含天然或食品變質后產生毒素（毒蕈、黃曲霉毒素）以及各種超量或不合格食品添加劑，如糖精（各種甜味劑）、食用色素、香精、保鮮劑、防腐劑等等。4.農、牧業(yè)用化學品各種化肥、農藥（殺蟲劑）、除草劑、植物生長調整劑（助長劑、催熟劑）、瓜果蔬菜保鮮劑、動物飼料添加劑等。經常因為誤用、濫用以及農藥在食品中殘留而造成危害。新版毒理學基本概念第6頁5.日用化學品日常生活中使用最多比如各種洗滌用具、清潔劑、化裝品、家庭衛(wèi)生使用防蟲殺蟲用具，廢棄塑料包裝袋對生活環(huán)境污染—“白色污染”（很嚴峻）等。.6.1.國務院辦公廳頒發(fā)“禁塑令”：從.6.1.起在全國范圍內禁止生產、銷售、使用厚度＜0.025mm塑料購物袋，并將實施塑料袋購物有償使用制度。據不完全統(tǒng)計我國天天居民生活要用掉10億個塑料袋，主要以買菜為主，其它各種塑料袋用量天天在20億個以上。當前這種塑料袋主要是不可降解，埋在地下要大約200年才能腐爛，而且嚴重污染土壤；假如采取焚燒處理方式，產生有害煙塵和有毒氣體，長久污染大氣環(huán)境。另外，還有一些不良生活習慣如一些癖好煙、酒對健康影響等。6.生物性毒素又統(tǒng)稱毒素。它是由生物體產生一個特殊毒素，如微生物、動物或植物產生毒性物質。通常依據起源不一樣，能夠分為以下幾個：①動物毒素---即由低等動物產生毒素，如一些致病桿菌、病毒所引發(fā)人—畜共患疾病（口蹄疫、布病、鼠疫等），年“非典病毒”等。②植物毒素---即由植物產生毒素，比如毒蕈。③霉菌毒素---由一些霉菌產生毒素，如黃曲霉毒素、肉毒毒素等。④細菌毒素---由細菌產生毒素。

新版毒理學基本概念第7頁7.醫(yī)用化學品比如用于預防和治療各種劑型藥品、用于診療化學物質，各種造影劑、消殺劑（如突發(fā)性公共衛(wèi)生事件各種傳染病預防預案等）另外，還有一些獸醫(yī)用藥，藥品常因過量使用、致敏作用或特異反應等引發(fā)毒性作用。8.軍事毒劑主要指用于軍事方面一些個化學物質。如芥子氣、沙林等含有大量殺傷性化學武器戰(zhàn)爭毒劑。（年3月美國大舉進攻伊拉克理由）。9.放射性物質比如放射性核素、天然放射性元素等。另外，還能夠按照化學物化學結構、理化性質、毒性級別、毒性作用性質、作用部位、毒作用生理生化機制對化學物質進行分類，通常能夠依據詳細情況給予選擇。當前，除了外源化學物研究之外，毒理學已經加強了對內源化學物毒性研究，比如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等研究。新版毒理學基本概念第8頁

二、損害作用和非損害作用通常，外源化學物在機體內可引發(fā)一定生物學效應，其中包含損害作用和非損害作用。普通來講，損害作用是外源化學物毒性詳細表現(xiàn)。這也是毒理學主要研究對象。所以，必須明確損害作用概念，而且與非損害作用加以區(qū)分?！庠椿瘜W物對機體損害作用（adverseeffect)是指影響機體行為生物化學改變，出現(xiàn)功效紊亂或病理損害，或者降低機體對外界環(huán)境應激反應能力。通常在毒理學試驗中所觀察到效應，是否屬于有害效應，主要依賴于這種效應性質，往往需要教授判斷。比如：有機磷酸酯類農藥引發(fā)血漿膽堿酯酶抑制不應該認為是毒性效應，僅可作為暴露標志物。另外，一些試驗研究外源化學物引發(fā)試驗動物肝重量可逆性增加可能是適應性反應，而不是毒效應，需要深入研究。外源化學物損害作用（有害作用）也有稱之為健康效應（healtheffect).新版毒理學基本概念第9頁

●在外源化學物對機體非損害作用（non-adverseeffect)中，機體發(fā)生生物學改變應在機體適應代償能力范圍之內，往往不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命改變，機體對其它外界不利原因影響易感性也不應增高。應該指出，正如在健康和疾病狀態(tài)之間沒有一個決然分界，存在亞健康狀態(tài)和亞疾病狀態(tài)一樣，實際上有時也難以判斷外源化學物引發(fā)生物學作用是非損害作用還是損害作用。外源化學物對機體損害作用和非損害作用都屬于生物學作用，后者經過量變到達某一水平后發(fā)生質變而轉變?yōu)榍罢摺?/p>

●伴隨生命科學進展，損害作用指標和概念將不停得以更新，一些過去認為是非損害作用生物學作用，可能會重新判斷為損害作用。

新版毒理學基本概念第10頁三、毒效應譜當外源化學物經暴露吸收進入生物體內作用強度較低（劑量或濃度較低，作用時間較短），機體生理適應和抗損傷過程相對較強時，機體保持相對穩(wěn)定，僅有負荷增加或生理意義不明確一些改變，不出現(xiàn)損害作用。通常，機體這種自穩(wěn)機制是有程度，假如外源化學物作用強度較強（劑量和能度較高，相對作用時間較長），引發(fā)損害作用，機體進行病理性適應，通常這種病理性適應是可逆，包含組織改建、代償性肥大和增生、化生等。當外源化學物作用強度深入增加時，機體病理性適應和代償失調進而出現(xiàn)一系列比較特異中毒癥狀及體征，嚴重者最終可造成死亡（圖2-1，圖2-2）。新版毒理學基本概念第11頁

所以，我們人類在生活環(huán)境或者生產環(huán)境當中暴露外源化學物作用于機體毒效應譜（spectrumoftoxiceffects)通常伴隨暴露劑量增加能夠出現(xiàn)下面5個方面表現(xiàn)：①機體對外源化學物負荷增加。②意義不明生理和生化改變。③亞臨床改變。④臨床中毒表現(xiàn)。

⑤嚴重中毒者可出現(xiàn)死亡。這里機體負荷是指暴露外源化學物以后進入機體量或者其代謝產物量以及這些物質在體內分布。通常這些物質對機體能夠是損害作用，也能夠是非損害作用。假如外源化學物在體內負荷顯著增加，有毒物質在生物體內蓄積，能夠出現(xiàn)亞臨床改變、臨床中毒表現(xiàn)甚至死亡，這些屬于外源化學物暴露損害作用（毒性效應）。另外，機體暴露外源化學物毒效應譜還包含致癌、致突變和致畸作用（化學物毒物三致作用），以后各章討論。新版毒理學基本概念第12頁

適應(adaptation)是機體對某一個通常能引發(fā)有害作用化學物顯示不易感性或易感性降低。（在實際調查研究工作中經常能夠出現(xiàn)）?？剐?resistance)一詞在毒理學研究工作中是指用于一個群體對于應激原化學物反應遺傳機構改變，以至與未暴露群體相比有更多個體對這種化學物不易感性。所以，暴露化學物以后個體抗性產生必須有化學物選擇及以后繁殖遺傳。（當前試驗動物研究較多）。耐受(tolerance)對暴露者個體而言是指取得對某種化學物毒作用抗性，通常被認為是早先暴露結果，能夠造成對這種化學物毒作用反應性降低狀態(tài)。當前能夠達成共識引發(fā)耐受主要機制可能是因為抵達毒作用靶部位毒物量降低（處置性耐受，代謝性耐受）或者是機體某一組織對這種化學物反應性降低。比如四氯化碳預處理能夠使肝損傷活性代謝物（CI3C.）生成降低，引發(fā)機體對這個化學物本身耐受。通常在毒理學研究中耐受一詞也能夠用于在暴露某一化學物前對這個物質就有高頻率抗性基因接觸群體。在毒理學實際工作中，抗性和耐受相關，但含義有所不一樣。新版毒理學基本概念第13頁

四、毒作用分類

通常，外源化學毒性作用是它本身或代謝產物在作用部位到達一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成份相互作用結果。普通來講，外源化學物毒性作用特點是：在暴露化學物后，機體表現(xiàn)出各種功效障礙、機體應急能力下降、維持機體穩(wěn)態(tài)能力降低以及接觸者對環(huán)境中其它有害原因敏感性增高。通常，外源化學物毒性作用可依據作用特點、發(fā)生時間、損傷部位，按不一樣方法進行分類。當前慣用分類方法有下面5個方面：（一）速發(fā)性和遲發(fā)性作用1.速發(fā)性毒作用(immediatetoxiceffect)是指機體與一些外源化學物一次暴露后在短時間內引發(fā)即刻毒作用（毒性效應）。比如氰化物、硫化氫等引發(fā)急性中毒出現(xiàn)瞬間（電擊型）死亡等。普通來講，暴露毒物后快速中毒，說明機體對毒物吸收快、分布快，作用直接（不需經過體內代謝活化）;相反說明吸收遲緩或者需要經過體內代謝活化。假如中毒后快速恢復，說明體內毒物能很快被代謝或被戒毒;相反，說明機體解毒或排泄效率低，或者已經產生不可逆病理性損害，（難以恢復）。新版毒理學基本概念第14頁2.遲發(fā)性毒作用(delayedtoxiceffect)是指機體一次或屢次暴露某種外源化學物以后，缺乏中毒癥狀或者已經有中毒癥狀似乎已經恢復，再經過了一定時間間隔才表現(xiàn)出來毒性效應。比如有機磷農藥中毒遲發(fā)神經毒通常在急性中毒恢復10天左右，可出現(xiàn)肢體麻木，共濟失調等病變；再如CO引發(fā)昏迷病例，有些在恢復后幾周甚至幾個月后突然發(fā)生嚴重腦病。另外，致癌物潛伏期往往很長，從機體首次暴露到出現(xiàn)腫瘤有需要10～20年時間，又叫做化學物遠期效應或遠期作用。（二）局部作用或全身作用1.局部毒作用(localtoxiceffect)是指一些外源化學物在機體暴露部位直接造成損害作用。比如強酸、強堿等對皮膚灼傷、腐蝕作用；吸入氯氣、氰氫酸等對呼吸道粘膜刺激、損害作用等。（長久暴露氯氣呼吸道哮喘、牙齒酸蝕癥等損害作用）。2.全身毒作用(systemictoxiceffect)是指外源化學物暴露后被機體吸收伴隨血液循環(huán)分布到靶器官或全身后所產生損害作用。比如窒息性氣體一氧化碳、氰化物急性中毒引發(fā)全身性乏氧。（細胞內窒息，機體有氧不能利用）。另外，除了一些活性很高物質外，大多數(shù)外源化學物都能夠產生全身毒作用，有些物質能夠產生局部作用和全身作用。比如，四乙基鉛能夠作用于皮膚吸收部位，然后分布到全身對中樞神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和其它器官產生毒性作用。新版毒理學基本概念第15頁（三）可逆或不可逆作用1.可逆作用(reversibleeffect)是指機體停頓暴露外源化學物后能夠逐步消失毒性作用。人類在生活和生產環(huán)境中暴露外源化學物所造成慢性影響損害大多是可逆（脫離暴露，治療對策）。2.不可逆作用(irreversibleeffect)通常是指在停頓暴露外源化學物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成損害作用可深入發(fā)展。（病變繼續(xù)進展—塵肺可連續(xù)發(fā)展；苯白血病等問題）。比如外源化學物引發(fā)肝硬化、腫瘤等就是不可逆。通常來講，對于某一個外源化學物它毒性作用是否可逆，在很大程度上還要取決于所受損傷組織修復和再生能力。（但這種修復和再生能力是很有限）。（四）超敏反應超敏反應(hypersensitivity)是機體對外源化學物產生一個病理性免疫反應。又叫做過敏反應；變態(tài)反應。我們通常將引發(fā)這種超敏反應外源化學物叫做致敏原，致敏原能夠是完全抗原，也能夠是半抗原。實際上許多外源化學物是作為一個半抗原，但進入機體后，首先與內源性蛋白質結合形成抗原，然后再深入激發(fā)免疫系統(tǒng)。但機體再次暴露化學物后，就可產生超敏反應。超敏反應通常能夠分為Ⅰ～Ⅳ型。Ⅰ型也就是我們通常所說變態(tài)反應，而且極難發(fā)覺經典S型劑量—反應曲線。不過對特定個體來說，變態(tài)反應存在著劑量—反應關系，比如一個經花粉致敏人，他過敏反應強度往往與空氣中花粉濃度相關。

新版毒理學基本概念第16頁（五）特異質反應特異質反應(idiosyncraticreaction)通常是指機體對外源化學物一個遺傳性異常反應性（過強或過弱反應性）主要是因為基因多態(tài)性，而與免疫性超敏反應沒相關系。比如，病人接收一個標準治療劑量肌肉松弛劑琥珀酰膽堿，在普通情況下引發(fā)肌肉松弛時間較短，因為這種藥品能夠快速被血清膽堿酯酶分解。不過假如病人缺乏這種酶，就能夠出現(xiàn)較長時間肌肉松弛甚至呼吸暫停等。通常，超出敏反應和特異質反應發(fā)生主要與機體原因相關，通常在群體中僅有少數(shù)個體能夠出現(xiàn)這種反應，在試驗動物研究中難以復制模型。一個外源化學物毒效應可能同時包括上述幾個分類。

新版毒理學基本概念第17頁

第三節(jié)選擇性毒性、靶器官和高危險人群（一）選擇性毒性(selectivetoxicity)它是指一個外源化學物質只對某種生物產生損害作用，而對其它種類生物無害;或者只對機體內某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具毒性作用。最早它是指物種之間毒性差異，各種特異性藥品如抗生素、殺蟲劑、滅鼠劑等，用于臨床治療、農牧業(yè)等領域。當前，在毒理學研究工作中，選擇毒性概念得到深入推廣，而且是外源化學物毒作用普遍特點，通常選擇毒性能夠發(fā)生在物種之間、個體內（易感器官為靶器官）和群體內（易感人群為高危人群）。（二）靶器官通常，暴露外源化學物進入機體被吸收后伴隨血流分布到全身各個組織器官，不過，化學物直接發(fā)揮毒性作用部位往往有選擇性，只限于一個組織或器官，毒性作用也不一樣。外源化學物能夠直接發(fā)揮作用組織器官就叫做靶器官（targetorgan）?；瘜W物毒效應強弱，主要取決于毒物在靶器官中濃度。不過靶器官不一定是這種物質濃度最高場所。外源化學物全身毒性作用常見靶器官由神經系統(tǒng)、血液和造血系統(tǒng)、肝、腎、肺等。新版毒理學基本概念第18頁

機體某個特定器官成為毒物靶器官可能與毒動學（生物轉化）和毒效學等各種原因相關：8個方面：

①器官在體內解剖位置和功效，毒物吸收和排泄器官。②該器官血液供給。③含有特殊攝入系統(tǒng)。④代謝毒物能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡。⑤存在特殊酶或生化路徑。⑥毒物與特殊生物大分子結合。⑦對損傷修復能力。

⑧對特異性損傷易感性。（三）高危險人群在同一環(huán)境原因改變條件下，少部分人反應強烈，出現(xiàn)患病甚至死亡。而大部分人反應不大，這是因為個體易感性（年紀、性別、健康情況、遺傳原因等）不一樣組成。通常這種暴露者個體對潛在環(huán)境健康危害“危險性譜”能夠由3個原因組成：①暴露于環(huán)境有害因子，如化學物或微生物；②發(fā)生暴露特定時間；③個體對環(huán)境有害因子易感性。新版毒理學基本概念第19頁通常情況下，我們將輕易受環(huán)境原因損害那部分易感人群成為高危人群（highriskgroup)，在暴露化學物同一污染環(huán)境中，高危人群往往比正常人出現(xiàn)健康危害早而且程度也比較嚴重。所以，在實際工作中應該加以保護高危人群。在通常情況下，高危人群生理調整機能、平衡適應反應以及機體對損傷代償能力等與正常人群不一樣，都有所降低，輕易受環(huán)境有害原因影響，當前認為組成這種易感性生物學基礎有下面6個方面：1、年紀：不一樣年紀人對一些環(huán)境原因作用反應不一樣。通常能夠出現(xiàn)胎兒、新生兒及老年人對環(huán)境有害原因易感。2、性別：暴露化學物一些疾病發(fā)生與性別相關。比如在日本發(fā)覺一些以鎘為主污染地域經產婦發(fā)生痛痛病發(fā)病率高于其它人群。3、遺傳原因:一些遺傳缺點者對一些毒物異常敏感。另外，遺傳多態(tài)性可影響對毒物易感性，這方面正是毒理學研究熱點。4、營養(yǎng)及膳食情況：營養(yǎng)缺乏能夠加劇一些污染物毒作用。有報道VitA和VitC長久不足，機體易發(fā)生惡性腫瘤。汞污染地域吃魚較多人暴露有機汞機會就較多。5、疾病狀態(tài)：一些慢性心、肺疾病患者易受有害物質影響，能夠使病情惡化。6、其它：有些原因使人體暴露污染物機會增多。前面提到適應和耐受對個體易感性也有主要作用。新版毒理學基本概念第20頁

因為高危險人群對環(huán)境原因易感性，通常我們在實際工作中假如保護了高危人群就保護了整個人群。所以，在研究環(huán)境原因對健康影響和制訂環(huán)境衛(wèi)生標按時，均應以高危險人群為主要對象，力爭確保全體人群健康。

第六節(jié)生物標志我們預防醫(yī)學要求對外源化學物有害作用進行早期預防、早期診大大斷、早期治療，為了到達這么綜合目標，尤其是近年來毒理學發(fā)展了生物學標志概念。生物學標志(biomarkerofexposure)是指外源化學物經過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或者它生物學后果測定指標，通常能夠分為暴露標志、效應標志和易感性標志（圖2-12）。。

新版毒理學基本概念第21頁暴露生物標志效應生物生物標志-------------------------------------------------------------------------------↓

↓↓暴露--------→吸收劑量------→靶劑量---→生物學效應-----→健康效應

↑

↑↑↑

-----------------------------------------------------------------易感性生物標志圖2—12從暴露到健康效應過程與與生物學標志關系模式圖新版毒理學基本概念第22頁（一）暴露生物學標志(biomarkerofexposure)它是測定組織、體液、或排泄物中吸收外源化學物、其代謝產物或與內源性物質反應產物，作為吸收劑量或靶劑量指標，提供關于暴露外源化學物信息。（實際工作中毒物暴露者生物材料檢測）。通常，暴露生物學標志包含反應內劑量和生物效應劑量兩類標志物（如化學物原型、代謝物、血紅蛋白加合物、DNA加合物等），能夠很好反應機體生物材料中外源化學物或其代謝產物含量（負荷）；或者外源化學物與一些靶分子相互作用產物含量。這些暴露生物學標志假如與外劑量相關或者與毒性作用效應相關，那么通常能夠用來評價暴露珠平或者建立（制訂）生物閾限值（衛(wèi)生標準）。（二）效應生物學標志(biomarkerofeffect)它是指機體中能夠檢測出生化、生理、行為或其它改變指標，這些指標包含反應早期生物效應(earlybiologicaleffect)、結構和（或）功效改變(alteredstructure/function)及疾病(disease)三類標志物，這些檢測指標通常能夠提醒與不一樣靶劑量外源化學物或它代謝產物相關聯(lián)對暴露者健康有害效應信息。新版毒理學基本概念第23頁（三）易感生物學標志（biomarkerofsusceptibility)它是指關于暴露者個體對外源化學物生物易感性指標，也就是我們通常所說反應機體先天含有或后天取得對暴露外源性化學物產生反應能力指標。比如，環(huán)境化學物在暴露者體內代謝酶及靶分子基因多態(tài)性，屬于遺傳易感性指標。通常，環(huán)境原因作為應激原時，機體神經、內分泌和免疫系統(tǒng)反應及適應性，這些都能夠反應機體易感性。我們在實際調查研究工作中，暴露者易感性生物學標志能夠用來篩檢易感人群，保護高危人群。在毒理學研究工作中，經過動物體內試驗和體外試驗碩士物學標志并推廣到人體和人群研究，生物學標志可能成為評價外源化學物暴露對人體健康情況影響有力工具。暴露標志用于人群能夠定量確定個體暴露珠平；效應標志能夠為人體暴露與環(huán)境引發(fā)疾病提供聯(lián)絡，常慣用來確定劑量---反應關系以及有利于在高劑量暴露下取得動物試驗資料外推人群低劑量暴露危險度；易感性標志是用來判定易感個體和易感人群，通常在外源化學物危險度評價和危險度管理中應該充分考慮，將在第11章討論。新版毒理學基本概念第24頁

第三節(jié)劑量和劑量—反應關系

一、劑量和暴露特征

在毒理學中，通常劑量（dose)是決定外源化學物對機體損害作用主要原因。相關劑量概念比較廣泛，能夠包含以下幾個：1.給予劑量（adminisereddose)：又稱潛在劑量（potentialdose)，它是指機體實際攝入、吸收或應用于皮膚外源化學物量。2.應用劑量（applieddose)：是指直接與機體吸收屏障接觸可供吸收量。3.內劑量（internaldose):又叫吸收劑量（absorbeddose）它是指已被吸收進入體內量。3.送達劑量(delivereddose):是指內劑量中能夠抵達所關注器官組織部分。4.生物有效劑量（biologicallyeffectivedose)：又稱靶劑量（targetdose)是指送達劑量中抵達毒作用部位部分。新版毒理學基本概念第25頁

通常，外源化學物暴露對機體損害作用性質和強度，往往直接取決于毒物在靶器官中劑量，不過在研究工作中測定這個劑量比較復雜。普通來講，假如暴露或者攝入劑量越大，在靶器官內劑量也越大。所以，經常以暴露劑量來衡量，暴露劑量通常是指單位體重暴露外源化學物量，比如mg/kg;環(huán)境空氣中濃度可用mg/m3;水體中表示方法可用mg/L。在空氣中存在化學物物理形態(tài)比較復雜，通常包含以下五種物理形態(tài)：1.氣體（gas)是指在環(huán)境常溫、常壓下呈氣體狀態(tài)物質。2.蒸氣（vapour)是指液體蒸發(fā)或固體物質升華而形成物質。比如一些金屬物質或類金屬物質在生產工藝過程形成蒸氣---鉛蒸氣；汞蒸氣等。3.霧（mist,fog)是指懸浮于空氣中液體微粒（液滴）。4.煙（fume,smoke)為懸浮于空氣中煙狀微粒，直徑小于0.1微米。5.塵（dust)是指飄浮于空氣中固體粒子，直徑大于0.1微米。這里所使用名詞“粒子”與“液滴”對應，假如沒有必要區(qū)分氣溶膠成份是粒子與液滴時，通常統(tǒng)稱為微粒（particulate).氣體和蒸氣統(tǒng)稱為氣態(tài)化學物。煙、霧、粉塵統(tǒng)稱為氣溶膠。懸浮在空氣環(huán)境中粉塵微粒又叫作可吸入顆粒物。新版毒理學基本概念第26頁

在毒理學中，機體最常見暴露外源化學物主要路徑分為經口、呼吸道吸入和經皮膚，(人類生活和生產環(huán)境暴露外源化學物）。其它路徑有各種注射方式，比如靜脈、皮下、腹腔注射等路徑。（毒理學試驗動物染毒可用）。經口、經皮及其它路徑外劑量表示為mg/kg（體重），而吸入路徑外劑量表示為要求時間內暴露環(huán)境中濃度mg/m3，而要求時間內暴露環(huán)境中濃度mg/m3在《職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)醫(yī)學》中慣用，尤其是在職業(yè)環(huán)境空氣中有害物質監(jiān)測方面。暴露特征通常是決定外源化學物對機體損害作用一個主要原因。暴露特征包含暴露路徑、暴露期限及暴露頻率。暴露期限和暴露頻率一樣也影響外源化學物對機體毒作用性質和程度。毒理學在研究工作中普通將動物試驗按染毒期限分成4個范圍：包含急性毒性試驗、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗?！拍睿?.急性地性試驗：它是指在24小時內一次或屢次給試驗動物染毒。2.亞急性毒性試驗：是指在1個月或短于1個月重復染毒。3.亞慢性毒性試驗：在1個月～3個月對試驗動物重復染毒。4.慢性毒性試驗：是指在3個月以上重復染毒。（90天喂養(yǎng)）。在毒理學中，亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗能夠統(tǒng)稱為重復染毒試驗。相關這些毒理學動物試驗將在以后章節(jié)討論。新版毒理學基本概念第27頁

在暴露特征中，另一個與時間相關原因是暴露頻率。一個外源化學物一次染毒能夠引發(fā)嚴重毒作用，但分次染毒而總量相同可能不出現(xiàn)毒作用。暴露頻率和消除速率關系見圖2-5（P21閱）。

二、劑量-反應關系和量反應、質反應（一）劑量-效應關系（dose-effectrelationship)或劑量-反應關系（dose-responserelationship)劑量-效應關系和劑量-反應關系是毒理學兩個主要概念，它經常伴隨外源化學物劑量增加，能夠出現(xiàn)對機體毒效應程度增加；或出現(xiàn)某種毒效應個體在群體中所占百分比增加。通常以表示毒物效應強度計量單位或表示反應百分率（%)或比值為縱坐標，以毒物劑量為橫坐標，繪制散點圖，能夠得出某一毒物劑量-效應曲線或劑量-反應曲線。（毒理學研究工作慣用）。在毒理學工作中，一個好、合理應用劑量-反應關系概念，應具備3個前提：1.所研究反應是由化學物暴露引發(fā)。2.反應強度與劑量相關。3.要具備定量測定毒性方法和準確表示毒性大小伎倆。新版毒理學基本概念第28頁

通常，劑量-反應關系研究在毒理學中有以下一些主要意義：1.一個好劑量-反應關系有利于發(fā)覺化學物毒效應性質。2.研究中所得到相關參數(shù)能夠用于比較不一樣化學物毒性。3.有利于確定機體易感性分布。4.所得參數(shù)通常是判斷某種化學物與機體出現(xiàn)某種損害作用存在因果關系主要依據。5.劑量-反應關系是毒理學進行安全性評價和危險度評價主要內容。（第十一章討論）。（二）效應和反應在毒理學研究中我們能夠依據所測定有害作用生物學和統(tǒng)計學特點，將化學物毒性終點分為效應和反應兩類。通常效應是量反應，它用來表示暴露一定劑量外源化學物后所引發(fā)一個生物個體、器官或組織生物學改變。這種改變程度可用計量單位表示。比如：某種有機磷化合物能夠使暴露者血液中膽堿酯酶活性降低，暴露苯能夠出現(xiàn)外周血WBC計數(shù)降低等。而反應是質反應，它是指暴露某一化學物群體中出現(xiàn)某種效應個體在群體中所占百分比，通慣用百分率（%）或比值表示。比如發(fā)病率、死亡率等。（實際工作中慣用統(tǒng)計指標）。它觀察結果只能用“有”、“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。新版毒理學基本概念第29頁

第四節(jié)毒理學研究方法

通常我們在毒理學研究工作中，毒理學試驗能夠采取整體動物、游離動物內臟、組織、細胞等材料來進行。普通來講，依據所采取研究方法不一樣，當前能夠分為體內試驗(invivotest)和體外試驗(invitrotest)。除此之外，毒理學研究還能夠利用受控制人體試驗和流行病學調查直接研究外源化學物對人體和人群健康影響。（一）體內試驗：體內試驗又稱整體動物試驗。這種試驗方法能夠嚴格控制接觸條件，測定各種類型毒性作用。試驗動物多采取大、小鼠、豚鼠、地鼠、家兔、犬或猴等哺乳動物。除此之外，特殊情況下也能夠采取魚類或其它水生生物、鳥類或者昆蟲等材料。通常，檢測外源化學物普通毒性，大多在動物體內試驗進行，比如毒理學急性毒性試驗、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗等研究。當前，哺乳動物體內試驗是毒理學標準經典研究方法，它研究結果標準上能夠外推到人類；不過體內試驗影響原因很多，難以進行化學物代謝和毒性機制研究。

新版毒理學基本概念第30頁（二）體外試驗：研究材料是利用游離器官、培養(yǎng)細胞或細胞器、生物模擬系統(tǒng)進行毒理學試驗。這種研究多用于外源化學物對生物體急性作用篩選檢測、作用機制以及代謝轉化過程深入觀察研究。不過，這種研究系統(tǒng)缺乏整體毒物動力學過程，尤其是難以研究外源化學物慢性毒作用。（三）人體觀察：這種研究方法主要是經過外源化學物中毒事故處理或者經過職業(yè)臨床治療，通常能夠直接取得相關暴露人體毒理學資料。另外，還能夠用于新藥臨床Ⅰ期試驗，用于評價新藥安全性。（四）流行病學研究：這一方法主要是用于在環(huán)境中已經存在外源化學物研究，通慣用流行病學研究方法，將毒理學動物試驗研究結果深入在人群調查中驗證，能夠經過直接觀察人群或職業(yè)人群，取得動物試驗所不能取得資料。新版毒理學基本概念第31頁

流行病學研究有點是接觸條件真實，直接觀察對象是人體。同時，毒理學利用流行病學方法不但能夠研究已知環(huán)境原因（外源化學物）對暴露人群健康影響（從因到果），而且還能夠對已知疾病環(huán)境病因進行探討（從果到因）。不足之處是這種研究干擾原因比較多，測定外源化學物毒性效應還不夠深入，相關生物學標志還有待于發(fā)展。P27表2—3毒理學研究方法之優(yōu)缺點（閱）。新版毒理學基本概念第32頁

第八節(jié)毒物參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值為了定量地描述或者比較外源化學物劑量-反應（效應）關系，要求了一些毒物參數(shù)和安全限值概念。（安全限值即衛(wèi)生標準）。通常，毒理學在試驗動物體內試驗得到毒性參數(shù)能夠分為了兩類：1.毒性上限參數(shù)，它是在急性毒性試驗中以試驗動物死亡為終點各項毒性參數(shù)。2.毒性下限參數(shù)，它是在試驗中觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，這些參數(shù)通常能夠從急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗中得到。在實際工工作中，毒性參數(shù)測定是毒理學試驗劑量-效應關系和劑量-反應關系研究主要內容。（相當主要內容）。在毒理學研究工作中慣用毒性參數(shù)包含致死劑量（濃度）、觀察到有害作用最低水平、未觀察到有害作用水平（最大無作用劑量）、閾值（閾劑量）、安全限值（衛(wèi)生標準）和毒作用帶等。假如當受試物或者外源化學物存在于空氣或水體中時候，這些指標中劑量應該叫做濃度。新版毒理學基本概念第33頁1.致死劑量或濃度這些指標是毒理學在急性毒性試驗中外源化學物引發(fā)受試試驗動物死亡劑量或濃度，通常是按照引發(fā)試驗動物不一樣死亡率所需要劑量或濃度來表示。（1)絕對致死劑量或濃度(absolutelethaldoseorconcen-tration,LD100orLC100):它是指導起一組受試動物全部死亡最低劑量或濃度。不過，使用這個指標所存在問題是在試驗中往往因為一個群體中不一樣個體之間對外源化學物耐受性存在差異，假如個別個體耐受性增高，就能夠造成100%死亡劑量顯著增加，使得結果可靠性受到影響。所以，在研究工作中，表示一個外源化學物毒性高低或者對不一樣外源化學物毒性進行比較時，普通不用絕對致死劑量這個指標，通常大多采取半數(shù)致死劑量（LD50),這個指標受個體耐受程度差異影響比較小，而且相對比較穩(wěn)定。※（2）.半數(shù)致死劑量或濃度(medianlethaldoseorconcentration,LD50或LC50)：它是指導起一組試驗動物半數(shù)死亡劑量或濃度。這是一個經過統(tǒng)計學處理得到數(shù)值，在毒理學中通慣用來表示外源化學物急性毒性大小。新版毒理學基本概念第34頁

假如在試驗研究中得到這個數(shù)值越小，說明外源化學物毒性越強（大），相反毒性越低。另外，與半數(shù)致死劑量概念相同毒性參數(shù)是半數(shù)致死濃（LC50），它是指能使一組試驗動物經過呼吸道暴露外源化學物一定時間（普通固定為2或4h）后，死亡50%所需濃度(mg/m3).在環(huán)境毒理學中，還用到半數(shù)耐受限量（TLm),它是用來表示一個外源化學物對某種水生生物急性毒性，也就是我們通常所說一群水生生物（比如魚類）中50%個體在一定時間內（48小時）能夠耐受（即不出現(xiàn)死亡）某種外源化學物在水體中濃度（mg/L)，普通用TLm48表示。（3)最小致死劑量或濃度（minimallethaldoseorconcentration,MLD,,LD01orMLC,LC01):它是指在一組試驗動物中，只引發(fā)個別動物死亡最小劑量或濃度。（4）最大非致死劑量或濃度(maximumnon-lethaldoseorconcentration,LD0orLC0)：它是指在一組試驗動物中不引發(fā)動物死亡最大劑量或濃度。

新版毒理學基本概念第35頁2.觀察到有害作用最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL):它概念是在要求暴露條件下，經過試驗和觀察，一個物質引發(fā)機體（人或試驗動物）某種有害作用最低劑量或濃度。通常這種有害改變與同一物種、品系正常（對照）機體是能夠區(qū)分。觀察到有害作用最低水平這個數(shù)值是經過動物試驗和觀察得到，是有害作用，應含有統(tǒng)計學意義和生物學意義，這一點在我們研究工作和實際工作中是相當主要。3.未觀察到有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel,NOAEL):它是指在要求暴露條件下，經過試驗和觀察，一個物質不引發(fā)機體（人或試驗動物）可檢測到有害作用最高劑量或濃度，在這里機體（人或試驗動物）在形態(tài)、功效、生長、發(fā)育或者壽命改變可能檢測到，但往往屬于非損害作用。（編教材曾提出異議---.2.蘇州）。通常，在實際研究工作中，比未觀察到有害作用水平高一個劑量組試驗劑量就是觀察到有害作用最低水平。在毒理學試驗研究中，通常應用不一樣物種、品系動物、暴露時間、染毒方法和指標觀察有害效應，能夠得出不一樣觀察到有害作用最低水平和未觀察到有害作用水平。新版毒理學基本概念第36頁所以，我們在研究工作中在使用觀察到有害作用最低水平和未觀察到有害作用水平這些指標時應該尤其說明檢測是什么效應、什么群體、什么染毒路徑以及研究期限（急性毒性、亞急性、亞慢性、慢性毒性試驗等）。在毒理學研究工作中，一些急性毒性、亞急性、亞慢性、慢性毒性試驗都能夠分別得到各自觀察到有害作用最低水平或者未觀察到有害作用水平。所以，我們在討論觀察到有害作用最低水平或者未觀察到有害作用水平時候應該說明詳細條件，而且注意描述外源化學物出現(xiàn)觀察到有害作用最低水平嚴重程度。我們在毒理學實際工作當中，經過試驗研究假如能夠得到一個好觀察到有害作用最低水平或者未觀察到有害作用水平參數(shù)，是我們用來評價外源化學物毒性作用、制訂安全限值（衛(wèi)生標準）主要依據，含有主要理論意義和實踐意義。6.閾值(threshold):它是指一個物質是機體（人或試驗動物）開始發(fā)生效應劑量或濃度，假如低于這個閾值不發(fā)生效應，在到達閾值時候才發(fā)生效應。普通來講，一個化學物對每一個效應（有害和非有害）能夠分別有一個閾值。通常就某種效應來講，對易感性不一樣個體能夠有不一樣閾值。新版毒理學基本概念第37頁同一個體對某種效應閾值葉能夠伴隨時間而發(fā)生改變。

通常，對一個外源化氣學物來講，它有害效應閾值應該在未觀察到有害作用水平和觀察到有害作用最低水平之間，非有害效應閾