朊病毒專題知識專家講座

朊病毒朊病毒專題知識專家講座第1頁

什么是朊病毒？

Prion：一類不含核酸而僅由蛋白質(zhì)組成可自我復(fù)制并具感染性亞病毒因子。

“朊”——蛋白質(zhì)舊稱朊病毒專題知識專家講座第2頁

朊病毒發(fā)覺

陸續(xù)發(fā)覺各種動(dòng)物出現(xiàn)相同癥狀，直至1996年春天英國暴發(fā)瘋牛病1960s,英國生物學(xué)家TikvahAlper和數(shù)學(xué)家JohnStanleyGriffith提出假設(shè)：一些傳染性海綿狀腦病是由一個(gè)僅由蛋白質(zhì)組成感染因子造成。早在3前，人們已經(jīng)注意到在綿羊和山羊身上患“羊搔癢癥”。朊病毒專題知識專家講座第3頁StanleyB.Prusiner1997年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、美國加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)退化疾病研究所所長、神經(jīng)學(xué)和生物化學(xué)教授1984年，Prusiner和他同事們分離出了一小片段基因，接著指出這種朊病毒基因存在于全部動(dòng)物體內(nèi)。Prusiner克隆了朊病毒基因病證實(shí)了正常朊病毒蛋白是白細(xì)胞（淋巴細(xì)胞）普通成份，能夠在很多組織中找到。正常朊病毒蛋白在大腦中神經(jīng)細(xì)胞表面分布尤其多。他還發(fā)覺很多遺傳性朊病毒疾病，是因?yàn)殡貌《净蛲蛔兯?。朊病毒專題知識專家講座第4頁

朊病毒病畜羊瘙癢病Scrapie牛腦海綿狀病BSE行為反常，煩躁不安，步態(tài)不穩(wěn)，對聲音和觸摸敏感極度瘙癢朊病毒專題知識專家講座第5頁水貂腦軟化病馬鹿消瘦病朊病毒專題知識專家講座第6頁人美國病毒學(xué)家及人類學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)取得者丹尼爾·卡爾頓·蓋杜塞克（DanielCarletonGajdusek）1976年分享該年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)克魯病（Kuru）朊病毒專題知識專家講座第7頁

克雅二氏病，CJD

Creutzfeldt–JakobDisease

睡眠紊亂，個(gè)性改變，共濟(jì)失調(diào)，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進(jìn)行性癡呆等癥狀，而且會(huì)在發(fā)病一年內(nèi)死亡。散發(fā)性克—雅病發(fā)病年紀(jì)較大，多先有癡呆后有共濟(jì)失調(diào)，而新變異型克—雅病發(fā)病年紀(jì)較輕（1）散發(fā)型CJD（2）醫(yī)源型CJD（3）家族遺傳型CJD（4）變異型CJD（variantCJD,vCJD）朊病毒專題知識專家講座第8頁格斯特曼綜合癥(Gerstmannsyndrome，GSS)致死性家族失眠癥（Fatalfamilialinsomnia,FFI)朊病毒專題知識專家講座第9頁

朊病毒結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

病毒大?。褐挥?0一50納米，電鏡下見不到病毒粒子結(jié)構(gòu)；經(jīng)負(fù)染后要見到聚集而成棒狀體，其大小約為10～250x100～200納米。驚人抗性：對物理原因，如紫外線照射、電離輻射、超聲波以及80～100℃高溫，都有相當(dāng)耐受能力。對化學(xué)試劑與生化試劑，如甲醛、羥胺、核酸酶類等表現(xiàn)出強(qiáng)抗性。對蛋白酶K、尿素、苯酚、氯仿等不具抗性。生物學(xué)特征：朊病毒能造成慢病毒性感染而不表現(xiàn)出免疫原性，巨噬細(xì)胞能降低甚至滅活朊病毒感染性，但使用免疫學(xué)技術(shù)又不能檢測出有特異性抗體存在，不誘發(fā)干擾素產(chǎn)生，也不受干擾素作用。朊病毒專題知識專家講座第10頁P(yáng)rPC

α螺旋42%β折疊3%PrPSC

α螺旋30%β折疊45%思索：生物化學(xué)

β折疊性質(zhì)？朊病毒專題知識專家講座第11頁朊病毒致病機(jī)制——當(dāng)前仍不甚清楚

可能關(guān)鍵：

PrPSC經(jīng)蛋白酶水解掉N端67個(gè)氨基酸殘基和C端25個(gè)氨基酸變?yōu)榉肿恿恐挥?7~30KDPrP27-30，極為難溶朊病毒專題知識專家講座第12頁

朊病毒復(fù)制機(jī)制heterodimermodel異質(zhì)二聚體模型缺點(diǎn)：不能解釋其自發(fā)出現(xiàn)稀少性極其強(qiáng)催化劑含有侵染性單體致病型沒有分離純化出來（猜測：二聚體實(shí)際上是屏障？）朊病毒專題知識專家講座第13頁Fibrilmodel纖維模型缺點(diǎn)：無法解釋線性增加與指數(shù)增加區(qū)分（猜測：纖維斷裂，建立數(shù)學(xué)模型，與正常型濃度關(guān)系，與潛伏期關(guān)系）朊病毒專題知識專家講座第14頁

中間體PrP*含量極少，生成PrPsc也極少，當(dāng)外源PrPsc進(jìn)入人體時(shí)，可促使PrP*快速轉(zhuǎn)化intermediatemodel中間體模型PrPc

PrP*PrPsc

外源PrPsc思索：物理化學(xué)

連串反應(yīng)朊病毒專題知識專家講座第15頁傳染路徑

1.食用感染了瘋牛病牛肉及其制品，尤其是從脊椎剔下肉（普通德國牛肉香腸都是用這種肉）；2.一些化裝品除了使用植物原料之外，也有使用動(dòng)物原料成份，（化裝品所使用牛羊器官或組織成份有：胎盤素、羊水、膠原蛋白、腦糖）；

3.醫(yī)源性感染：硬腦膜移植，角膜移植，輸血，使用來自感染者生長激素等等。朊病毒專題知識專家講座第16頁

預(yù)防辦法

歐洲國家和組織都采取了主動(dòng)主動(dòng)瘋牛病監(jiān)測辦法，我國農(nóng)業(yè)部等提出了對預(yù)防瘋牛病相關(guān)禁令和監(jiān)測辦法聯(lián)合國糧農(nóng)組織和WHO發(fā)表申明，停頓使用含有動(dòng)物起源蛋白，尤其是從英國等西歐進(jìn)口飼料喂養(yǎng)動(dòng)物。美國對凡是20世紀(jì)80～90年代期間去過英國或在英國居住超出6個(gè)月人禁止獻(xiàn)血。朊病毒專題知識專家講座第17頁治療方案主要是對癥治療和支持治療剛果紅、二甲基亞砜、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒體抗體及寡肽

診療：朊毒體病確實(shí)診需依賴腦組織病理檢驗(yàn)，所以生前診療較為困難。預(yù)后極差，已知病例無一例外均告死亡。朊病毒專題知識專家講座第18頁最新研究進(jìn)展

慕尼黑大學(xué)公布消息，從被感染Scrapie病毒試驗(yàn)鼠腦蛋白分子中發(fā)覺了一個(gè)物質(zhì)，能顯著延長被感染試驗(yàn)鼠生命。這種物質(zhì)制成疫苗，能有效地預(yù)防瘋牛病，但能否用于人類預(yù)防和治療克雅氏病還需深入研究

科學(xué)家發(fā)覺了一個(gè)與朊病毒類似蛋白質(zhì)第一個(gè)有益作用：關(guān)于長久記憶形成中國科學(xué)院發(fā)覺感染瘋牛病全部是黃牛而沒有水牛，進(jìn)而發(fā)覺SPRN基因和Shadoo蛋白對牛感染敏感性影響朊病毒專題知識專家講座第19頁啟迪與意義

>>>從理論上講

挑戰(zhàn)“中心法則”

認(rèn)為DNA復(fù)制是“自

我復(fù)制”，即DNA～

DNA，而朊病毒蛋白

是PrP→PrP，是為“自他復(fù)制”。這對遺傳學(xué)理論

有一定補(bǔ)充作用。但也有矛盾，即”DNA→蛋白

質(zhì)”與“蛋白質(zhì)→