藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床第1頁(yè)/共67頁(yè)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄第2頁(yè)/共67頁(yè)Drugs

Livingorganisms防治作用與不良反應(yīng)PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代謝、排泄第3頁(yè)/共67頁(yè)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：藥物的治療作用、不良反應(yīng)及類型、副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、藥物的量效關(guān)系、ED50、LD50、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)、親和力、內(nèi)在活性、激動(dòng)藥、拮抗藥。熟悉：后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、安全范圍、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、受體和配體的概念、受體的調(diào)節(jié)。了解：受體的類型、第二信使。第4頁(yè)/共67頁(yè)第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律

一、藥物作用和效應(yīng)1.藥理作用:

藥物與生物體作用部位（靶位）反應(yīng)的過(guò)程。對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用（動(dòng)因）選擇性（selectivity）特異性（specificity）——化學(xué)反應(yīng)的專一性

2.藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)（結(jié)果）

機(jī)體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受體Ad受體第5頁(yè)/共67頁(yè)二、藥物的治療作用和不良反應(yīng)

（藥物的兩重性）

治療作用：有利于改變病人生理、生化和病理過(guò)程，使機(jī)體恢復(fù)正常。

1.對(duì)因治療（etiologicaltreatment）治本

2.對(duì)癥治療（symptomatictreatment）治標(biāo)

3.補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）替代第6頁(yè)/共67頁(yè)第7頁(yè)/共67頁(yè)第8頁(yè)/共67頁(yè)

2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）：主要是劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，是藥物作用的延伸。發(fā)生原因是劑量和療程不當(dāng)。

毒性反應(yīng)可能立即發(fā)生，稱急性毒性；也可能長(zhǎng)期蓄積后逐漸發(fā)生，稱慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突變）。第9頁(yè)/共67頁(yè)3.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

亦稱過(guò)敏反應(yīng)僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人的一種免疫反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與原有反應(yīng)無(wú)關(guān)，反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，與劑量無(wú)關(guān)。皮試！

4.后遺效應(yīng)（Aftereffect）

停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦；長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月。第10頁(yè)/共67頁(yè)5.停藥反應(yīng)

（Withdrawalreaction）突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳現(xiàn)象。如長(zhǎng)期服用降壓藥，突然停藥后血壓急劇升高。

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高，反應(yīng)性質(zhì)與固有的藥物作用基礎(chǔ)一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比。遺傳性G-6-PD缺乏者磺胺溶血第11頁(yè)/共67頁(yè)

7.繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：藥物治療作用之后所產(chǎn)生的不良后果，又稱為治療矛盾，如二重感染。第12頁(yè)/共67頁(yè)藥物即毒物，權(quán)衡利弊，決定取舍，正確應(yīng)用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.第13頁(yè)/共67頁(yè)第二節(jié)藥物的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系

量效關(guān)系(dose-effectrelationship）藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。劑量與其血藥濃度成正變關(guān)系，血藥濃度與藥效成正變關(guān)系，所以常用濃度–效應(yīng)關(guān)系，為臨床用藥提供參考。一、藥物的量效關(guān)系第14頁(yè)/共67頁(yè)第15頁(yè)/共67頁(yè)

（一）量反應(yīng)的量效曲線量反應(yīng)（gradedresponse)：藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示，如血壓、心率、尿量等。

第16頁(yè)/共67頁(yè)ED50第17頁(yè)/共67頁(yè)量反應(yīng)的幾個(gè)概念1.最小有效量（濃度，MEC）：也稱閾劑量（閾濃度）。2.最大效應(yīng)（Emax)：是指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，也稱效能。3.半最大效應(yīng)濃度（EC50）：能引起50％最大效應(yīng)的濃度。4.效價(jià)強(qiáng)度（potency）：能引起等效反應(yīng)（一般用EC50）的相對(duì)劑量或濃度。第18頁(yè)/共67頁(yè)劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)最大效應(yīng)(Emax)藥物濃度效應(yīng)第19頁(yè)/共67頁(yè)個(gè)體差異（individualvariability）：藥理效應(yīng)的個(gè)體差異普遍存在。量效曲線上的任何一點(diǎn)都可以有四個(gè)方向的變異，即同一劑量可引起不同效應(yīng)，而相同的效應(yīng)又可由不同劑量引起。第20頁(yè)/共67頁(yè)EmaxEmax第21頁(yè)/共67頁(yè)（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線質(zhì)反應(yīng)（qualitativeresponse)

：藥理效應(yīng)用全或無(wú)、陰性或陽(yáng)性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果用百分率或頻數(shù)表示。質(zhì)反應(yīng)量--效曲線第22頁(yè)/共67頁(yè)頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（％）204060801005070100200劑量（對(duì)數(shù)尺度）ED50累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長(zhǎng)方形的累加曲線頻數(shù)分布曲線：100個(gè)人的有限劑量分布情況(常態(tài)分布)質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線第23頁(yè)/共67頁(yè)質(zhì)反應(yīng)的幾個(gè)概念1.半數(shù)有效量（ED50）和半數(shù)有效濃度

(EC50)：能使半數(shù)（50％）個(gè)體產(chǎn)生某一效應(yīng)的劑量或濃度；2.半數(shù)中毒量（TD50)：觀察指標(biāo)為中毒；3.半數(shù)致死量(LD50）：能引起50%動(dòng)物死亡的劑量。第24頁(yè)/共67頁(yè)4.藥物安全性評(píng)價(jià)

（1）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50

比值越大越安全，但這一指標(biāo)并不完全可靠。

（2）安全范圍（marginofsafety)ED95

與LD5之間的距離

。

（3）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor)LD1/ED99,若比值＜1，說(shuō)明有效量與致死量有重疊，不安全。第25頁(yè)/共67頁(yè)對(duì)數(shù)尺度概率藥物A和藥物B的效應(yīng)和毒性量效曲線，二藥的ED50和LD50相等，但毒性不等，B藥的毒性大于A藥。第26頁(yè)/共67頁(yè)第三節(jié)藥物的作用機(jī)制回答如下問題：①藥物為什么能起作用？②藥物在哪里起作用？③藥物如何起作用？④哪些是藥物的原發(fā)作用？⑤哪些是藥物的繼發(fā)作用？第27頁(yè)/共67頁(yè)改變pH值改變滲透壓氧化還原沉淀蛋白表面活性脂溶性螯合作用補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶

磺胺

喹諾酮類

固醇類

甲狀腺激素

反義藥物

一般而言，藥理效應(yīng)是機(jī)體原有功能的改變(整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞、分子各水平)，故藥物作用機(jī)制需從各水平功能去研究。物理化學(xué)機(jī)制

麻黃堿丙磺舒

如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鉀通道開放藥增強(qiáng)：白介素-2抑制：環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等作用于機(jī)體細(xì)胞的靶點(diǎn)第28頁(yè)/共67頁(yè)一、受體與配體1.受體（receptor)：受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

第四節(jié)藥物與受體第29頁(yè)/共67頁(yè)受體的概念定位：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)；性質(zhì)：蛋白質(zhì)單體、同多聚體或異多聚體，有配體結(jié)合域和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的功能域；作用：特異識(shí)別并結(jié)合信息分子；將信息分子攜帶的信號(hào)轉(zhuǎn)變成細(xì)胞的反應(yīng)，引起生物學(xué)效應(yīng)。第30頁(yè)/共67頁(yè)結(jié)合位點(diǎn)（bindingsite）：配體與受體大分子中的某一部位結(jié)合，該部位僅占受體的一小部分，叫做結(jié)合位點(diǎn)。效應(yīng)器（effector）：受體與配體結(jié)合后引發(fā)機(jī)體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，該特定結(jié)構(gòu)叫效應(yīng)器。

配體（ligand)：指能與受體特異性結(jié)合的活性物質(zhì)（遞質(zhì)、激素等）。第31頁(yè)/共67頁(yè)二、受體的特性1.靈敏性:對(duì)配體親和力高2.特異性:對(duì)配體識(shí)別能力強(qiáng)3.飽和性:數(shù)量有限，同類配體競(jìng)爭(zhēng)4.可逆性:與配體的復(fù)合物可解離5.多樣性:亞型、分布、各種調(diào)節(jié)6.競(jìng)爭(zhēng)性:第32頁(yè)/共67頁(yè)三、受體類型與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.G-蛋白偶聯(lián)受體；

2.離子通道受體；

3.激酶偶聯(lián)性受體；

4.細(xì)胞內(nèi)受體；

5.其他類型受體。第33頁(yè)/共67頁(yè)第34頁(yè)/共67頁(yè)第35頁(yè)/共67頁(yè)G-蛋白：位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成α亞基具有GTP酶活性，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性。

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

第36頁(yè)/共67頁(yè)配體門控離子通道第37頁(yè)/共67頁(yè)受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化配體門控離子通道受體第38頁(yè)/共67頁(yè)離子通道受體

第39頁(yè)/共67頁(yè)第40頁(yè)/共67頁(yè)第41頁(yè)/共67頁(yè)配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)

EGF、PDGF酪氨酸激酶受體第42頁(yè)/共67頁(yè)Effect

細(xì)胞內(nèi)受體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D

第43頁(yè)/共67頁(yè)四、受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使：細(xì)胞外信息物質(zhì)-激素、神經(jīng)遞質(zhì)、毒素、藥物等；第二信使：在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的傳遞信息的物質(zhì)-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等；第三信使：發(fā)生于細(xì)胞核內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的信息物質(zhì)，亦稱核起始因子AP-1，NF-kB等第44頁(yè)/共67頁(yè)四、受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)1.環(huán)磷腺苷（cAMP）

2.環(huán)磷鳥苷（cGMP）：其作用與cAMP相反。

3.肌醇磷脂（PI）

4.鈣離子（Ca2+）第45頁(yè)/共67頁(yè)cAMP、cGMP的第二信使作用ACPDEATP3’,5’-cAMP5’-AMPcAMP1μmol/L基礎(chǔ)狀態(tài)

cAMP10μmol/L激活下游蛋白激酶

（一）cAMP的代謝：第46頁(yè)/共67頁(yè)AC-cAMP第47頁(yè)/共67頁(yè)（二）cAMP的信使作用途徑

Gs

Gi

+-

AC

cAMP

PKA（cAMP依賴性蛋白激酶）

第48頁(yè)/共67頁(yè)P(yáng)KA導(dǎo)致的生理效應(yīng)

1PKA+4cAMPPKA*底物蛋白磷酸化細(xì)胞代謝膜蛋白質(zhì)合成激素合成基因表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)合成突觸釋放第49頁(yè)/共67頁(yè)第50頁(yè)/共67頁(yè)P(yáng)LC-IP3\DAG第51頁(yè)/共67頁(yè)五、受體的生理性調(diào)節(jié)

1.受體脫敏（receptordesensitization)：長(zhǎng)期應(yīng)用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。是機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。特異性脫敏：僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，對(duì)其他類型受體的激動(dòng)藥反應(yīng)性不變；

非特異性脫敏：組織或細(xì)胞對(duì)一種類型激動(dòng)藥脫敏后，對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥也不敏感。

第52頁(yè)/共67頁(yè)

2.受體增敏(receptorhypersensitization)：

是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象?？梢蚴荏w激動(dòng)藥水平降低或長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥而造成。突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，如普萘洛爾治療高血壓。如果受體脫敏或增敏只涉及受體密度的變化，分別稱為向下調(diào)節(jié)（down-regulation）和向上調(diào)節(jié)（up-regulation）。第53頁(yè)/共67頁(yè)六、藥物與受體相互作用受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupationtheory)速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)二態(tài)模型學(xué)說(shuō)(two-modeltheory)第54頁(yè)/共67頁(yè)1.受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)

Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。

實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。Ariens(1956年)對(duì)經(jīng)典受體學(xué)說(shuō)提出了修正。藥物需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。（修正一）第55頁(yè)/共67頁(yè)問題：根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，受體結(jié)合的量效曲線應(yīng)與藥理效應(yīng)的量效曲線相重合。但實(shí)際上：①許多藥物只需與一部分(甚至是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最大效應(yīng)。②作用于同一受體的不同藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)時(shí)所占領(lǐng)的受體數(shù)或比例是不同的。第56頁(yè)/共67頁(yè)1956年Stephenson提出儲(chǔ)備受體（Sparereceptor)的概念。（修正二）儲(chǔ)備受體用儲(chǔ)備受體能較好地解釋激動(dòng)藥和拮抗藥的差異。沉默受體（silentreceptor）第57頁(yè)/共67頁(yè)受體與配體結(jié)合引起生物效應(yīng)的條件：

（1）親和力：是指藥物與受體相結(jié)合的能力。（2）內(nèi)在活性：是藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。用α表示（0≤α≤1）。

第58頁(yè)/共67頁(yè)

當(dāng)藥物的親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度（效能）取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱。當(dāng)藥物的內(nèi)在活性相等時(shí)，其效價(jià)強(qiáng)度