藥理學(xué)總論第三章課件

第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

教學(xué)目的1

掌握藥物作用的基本規(guī)律；掌握藥物不良反應(yīng)主要內(nèi)容;2

熟悉藥物作用機(jī)制的主要內(nèi)容;3

了解藥物作用機(jī)制的某些進(jìn)展(如受體調(diào)節(jié)等)。主要內(nèi)容藥物作用1

藥物量效關(guān)系2

藥物作用機(jī)制33

一、藥物作用與藥理效應(yīng)凡能使機(jī)體原有功能提高稱興奮或亢進(jìn)；引起興奮的藥物稱興奮藥。凡能使機(jī)體原有功能降低稱為抑制；使機(jī)體原有功能降低藥物稱為抑制藥?？Х纫蚴且环N興奮劑

地西泮是一種抑制劑5

1

2

局部作用藥物在被吸收之前在用藥部位直接產(chǎn)生的作用。藥物被吸收入血后分布到機(jī)體各部分而產(chǎn)生的作用。按作用部位分類(lèi)：吸收作用

6

二、藥物的治療作用二、藥物的治療作用1

2

3

對(duì)因治療針對(duì)病因進(jìn)行治療，用藥目的在于消除原發(fā)致病因素，徹底治愈疾病，或稱治本。補(bǔ)充治療或替代療法用藥改善疾病狀態(tài)，但不能消除病因，用藥目的在于消除或減輕疾病的癥狀，或稱治標(biāo)。機(jī)體某些物質(zhì)不足，可引起多種疾病，通過(guò)補(bǔ)充相應(yīng)物質(zhì)，能達(dá)到防治疾病的目的。對(duì)癥治療

7

按作用目的分類(lèi)：藥物的二重性藥物對(duì)機(jī)體能產(chǎn)生預(yù)防和治療作用，同時(shí)也產(chǎn)生不良反應(yīng)。稱藥物的二重性。三、藥物的選擇性四、不良反應(yīng)副作用：在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的其他效應(yīng)。10

毒性反應(yīng)：藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起的機(jī)體危害性反應(yīng)。11

急性毒性慢性毒性致畸胎致癌致突變繼發(fā)性反應(yīng)：由藥物的治療作用引起的不良后果，又稱治療矛盾。長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，敏感菌受抑制，不敏感菌大量繁殖，引起新的感染。四、不良反應(yīng)后遺效應(yīng)：停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

停藥反應(yīng)：突然停藥原有的疾病加劇長(zhǎng)期服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高14

四、不良反應(yīng)致畸作用：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎。沙利度胺，反應(yīng)停藥物的量效關(guān)系第二節(jié)17

1.什么是量效關(guān)系？2.如何反映量效關(guān)系？3.從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量或濃度大小成一定關(guān)系，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系(dose-effectrelationship)。劑量-反應(yīng)曲線或量效曲線通常以藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物的濃度為橫坐標(biāo)，通過(guò)作圖來(lái)表示。（一）劑量無(wú)效量：

不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。最小有效量：

藥物剛能引起藥理效應(yīng)的劑量。最大有效應(yīng)量：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)而不出現(xiàn)中毒的劑量。治療量：

比閾劑量大而又小于極量的劑量，臨床上對(duì)多數(shù)病人使用有效而又不會(huì)出現(xiàn)中毒的劑量最小中毒量：引起中毒的最小劑量。致死量：

達(dá)到導(dǎo)致死亡的劑量。21

（三）量效曲線量效關(guān)系曲線：以藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線。22

量反應(yīng)量效曲線23

強(qiáng)度：藥物作用強(qiáng)弱的程度。常用一定效應(yīng)所需劑量或一定劑量產(chǎn)生的效應(yīng)來(lái)表示藥物的強(qiáng)度和效能隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)強(qiáng)度也隨之增加，但其速率不一。當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度后，再增加劑量或濃度，效應(yīng)也不再增強(qiáng)，此時(shí)的最大效應(yīng)

(maximaleffect,Emax)稱為效能(efficacy)。

每個(gè)藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，因而具有獨(dú)特的量反應(yīng)量效曲線。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制相似的，其量效曲線的形態(tài)也相似。我們可以通過(guò)量效曲線以及效能或等效劑量來(lái)比較各藥作用的強(qiáng)弱。

當(dāng)同類(lèi)藥物比較，等效時(shí)的劑量稱為效價(jià)強(qiáng)度(potency)。藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)半數(shù)有效量(ED50)引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度或引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)藥物的劑量。半數(shù)中毒劑量（TD50）引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象中毒的藥物劑量。半數(shù)致死量（LD50）引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象死亡的藥物劑量。29

治療指數(shù)和安全指數(shù)

治療指數(shù)(TI)＝LD50/ED50orTD50/ED50安全指數(shù)(SI)＝LD1/ED99orTD1/ED9930

通常以治療指數(shù)的大小來(lái)衡量藥物的安全性，治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)

是指藥物半數(shù)致死量和藥物半數(shù)有效量的比值，常以LD50/ED50表示?？紤]到治療作用和致死作用兩者量效曲線的位置關(guān)系，TI數(shù)值較大并不能說(shuō)明其安全性較大，所以必須參考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之間距離來(lái)綜合作出評(píng)價(jià)。臨床用藥有嚴(yán)格的劑量規(guī)定，每種藥劇毒藥有極量(maximaldose)的限制，這是由國(guó)家藥典明確規(guī)定的。醫(yī)生用藥不應(yīng)超過(guò)極量。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50TI越大，藥物安全性越大2.安全范圍ED95

-LD5之間的距離95%有效量5%致死量安全范圍與ED，LD間的關(guān)系

安全范圍（SI）與治療指數(shù)(TI)之間的關(guān)系二、構(gòu)效關(guān)系

構(gòu)效關(guān)系是指藥物的結(jié)構(gòu)與藥物效應(yīng)或毒性之間的關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物通過(guò)相同的機(jī)制引起相似或相反的效應(yīng)。35

莨菪堿東莨菪堿山莨菪堿嗎啡納絡(luò)酮藥物的作用機(jī)制第三節(jié)36

一、藥物的非受體作用機(jī)制12理化反應(yīng)-抗酸藥中和胃酸；脫水藥-改變滲透壓。影響免疫如免疫增強(qiáng)劑-干擾素；免疫抑制劑-環(huán)孢素；本身是抗體-丙種球蛋白；抗原-疫苗。37

一、藥物的非受體作用機(jī)制3影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)麻黃堿促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放。大劑量碘抑制甲狀腺素的釋放。4影響酶①抑制奧美拉唑抑制H+-K+-ATP酶使胃酸分泌減少。②激活尿激酶激活纖溶酶產(chǎn)生抗血栓作用一、藥物的非受體作用機(jī)制45③復(fù)活碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶解救有機(jī)膦中毒。④誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶，使其他藥物代謝加快。⑤生成或補(bǔ)充胃蛋白酶治療胃病。影響離子通道硝苯地平抑制Ca2+通道而產(chǎn)生抗高血壓作用。39

6影響代謝核酸是控制蛋白質(zhì)生成和細(xì)胞分裂生命物質(zhì)，抗腫瘤藥干擾DNA或RNA代謝而發(fā)揮作用。7基因治療通過(guò)基因轉(zhuǎn)移方式將正?；蚧蛴泄δ艿幕?qū)塍w內(nèi)，使之表達(dá)以獲得治療。一、藥物的非受體作用機(jī)制受體：介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)存在細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的一種能選擇性同相應(yīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物相結(jié)合，并能產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的大分子物質(zhì)。配體：指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物，能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱為第一信使。受點(diǎn)：受體和配體結(jié)合的位點(diǎn)41

受體的概念第二章藥效學(xué)42

特異性：與配體具有極高的識(shí)別能力，受體能特異性識(shí)別并與其相適應(yīng)的藥物結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。高親和力：受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)飽和性：與藥物結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)的受體數(shù)目有限，并且在體內(nèi)有特定的分布，故藥物達(dá)到一定劑量后，在增加劑量，效應(yīng)卻不再增加，出現(xiàn)飽和性。受體的特性可逆性：藥物與受體的結(jié)合形成復(fù)合物不僅可以解離，而且解離后，藥物和受體都恢復(fù)原有狀態(tài)，故藥物與受體的結(jié)合是可逆的。多樣性：受體的分布和亞型種類(lèi)繁多是產(chǎn)生多樣性的基礎(chǔ)。同一受體，分布于不同細(xì)胞，產(chǎn)生效益不同。受體不同亞型產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。受體的特性可逆性：藥物與受體的結(jié)合形成復(fù)合物不僅可以解離，而且解離后，藥物和受體都恢復(fù)原有狀態(tài)，故藥物與受體的結(jié)合是可逆的；亞細(xì)胞性和分子特性：同類(lèi)受體不同亞型的分子量，亞細(xì)胞或分子特型各不相同；多樣性：受體的分布和亞型種類(lèi)繁多是產(chǎn)生多樣性的基礎(chǔ)。同一受體，分布于不同細(xì)胞，產(chǎn)生效益不同。受體不同亞型產(chǎn)生的效應(yīng)也不同；受體的特性

受體的調(diào)節(jié)⑴向下調(diào)節(jié)(受體脫敏)：受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降低。

⑵向上調(diào)節(jié)(受體增敏)：受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨摺Ｈ玳L(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象，是由于β-受體敏感性增高所致。45

1.向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)第二章藥效學(xué)

2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)⑴同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體,使受體發(fā)生變化稱為同種調(diào)節(jié)。

⑵異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體,對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用稱為異種調(diào)節(jié)。受體與藥物的結(jié)合藥物親和力:藥物與受體結(jié)合的能力。作用相同的藥物，親和力大，結(jié)合多,作用強(qiáng)，親和力是藥物強(qiáng)度的決定因素.藥物內(nèi)在活性(效能)：藥物與受體結(jié)合引起受體激動(dòng)產(chǎn)生效應(yīng)的能力，是藥物最大效應(yīng)的決定因素。內(nèi)在活性<1或=1.藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不需要占領(lǐng)全部受體,多余的受體稱為備用受體.47

第二章藥效學(xué)受體藥物類(lèi)型激動(dòng)藥(興奮藥):也稱完全激動(dòng)劑,與受體既有較強(qiáng)親和力又有較強(qiáng)內(nèi)在活性藥物,能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)(Emax).部分激動(dòng)藥:與受體有高親和力，但內(nèi)在活性較弱，與受體結(jié)合后，只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)，即使?jié)舛仍黾右膊荒苓_(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng)，卻因占據(jù)受體拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。拮抗藥：與受體有較強(qiáng)親和力，而無(wú)內(nèi)在活性藥物。48

第二章藥效學(xué)49

⑴競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：它與激動(dòng)藥并用時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)同一受體，降低親和力，不降低內(nèi)在活力，使激動(dòng)劑的量效曲線平行右移，但最大效應(yīng)不變。對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥）

最大效應(yīng)（%）

激動(dòng)藥＋遞增劑量

的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

激動(dòng)藥

受體藥物類(lèi)型第二章藥效學(xué)50