張畢奎-糖肽類及其他課件

1992年畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院；2004年獲中南大學(xué)藥劑學(xué)碩士學(xué)位，2010年攻讀中南大學(xué)藥理學(xué)博士學(xué)位；1992～2007年在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科任藥師、主管藥師、副主任藥師。2007年5月至今任中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部副主任藥師、主任藥師、教授；湖南省藥學(xué)會(huì)副理事長兼秘書長；《中南藥學(xué)》副主編、《中國藥房》等雜志編委個(gè)人簡介糖肽類、噁唑烷酮類和磷霉素類碳青霉烯類北京大學(xué)臨床藥理研究所張畢奎中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部

G

-

69.6%n=190613

G

+

30.4%n=83195MOHNARIN,2010全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果29.9%

克雷伯菌屬銅綠假單孢菌

13.4%

11.6%不動(dòng)桿菌10.3%6.6%3.5%S.aureusS.epidermidisE.faecalisE.faeciumS.haemolyticusS.pneumoniaeS.hominisothers80604020

0

MOHNARIN,2010

MRSA和MSSA耐藥率100MRSAMSSA糖肽類結(jié)構(gòu)圖萬古霉素替考拉寧去甲萬古霉素糖肽類作用機(jī)制糖肽類通過抑制細(xì)胞壁合成，并改變細(xì)胞膜的通透性起到殺菌作用糖肽類健康成年人藥代動(dòng)力學(xué)

藥物萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧蛋白結(jié)合率

（%）

55

55

90-95

劑量0.5giv1.0giv0.4giv6mg/kgim6mg/kgiv

峰濃度（mg/L）

10-30

25-50

25

12

43半衰期

（h）

4-11

4-11

6-8

182

168血液透析或腹膜透析無法清除糖肽類藥物肌酐清除率(mL/min)峰濃度(g/Ml)半衰期（h)50Ccr<7022.607.4130Ccr<5022.8510.7315Ccr<3024.9920.22Ccr<1535.1335.49萬古霉素腎功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)糖肽類臨床應(yīng)用?耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對(duì)青霉素類過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染。?粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者。?口服用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致偽膜性腸炎患者?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則去甲萬古霉素用法用量?成人：0.8-1.6g/日，分2-3次靜脈滴注。?小兒：16-24mg/kg/日，分2-3次靜脈滴注。替考拉寧用法用量成人：靜脈點(diǎn)滴中度感染負(fù)荷劑量400mg，此后200mg

QD重度感染負(fù)荷劑量400mg

Q12h，給藥3次維持量為400mg

QD肌肉注射用于中、重度感染的維持治療，劑量同靜脈點(diǎn)滴兒童：靜脈點(diǎn)滴負(fù)荷劑量10mg/kg，Q12h

，給藥3次維持劑量中度感染6mg/kg

QD;

重度感染10mg/kg

QD肌肉注射用于中、重度感染的維持治療(>

2月），劑量同靜脈點(diǎn)滴張嬰元等，去甲萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)研究。中國感染與化療雜志，2007，10：318-322.腎功能不全患者劑量調(diào)整萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧Ccr(ml/min)

40-60Ccr(ml/min)

50-80

10-50

劑量每1-3日1000mg每3-7日1000mgCcr(ml/min)

50-85

10-50

劑量每0.5-1日800mg每1-2.5日800mg<40

劑量QOD或1/2劑量QD3日一次常規(guī)劑量或者1/3劑量QD<10每7-14日

1000mg5-10每6-13日800mg美國醫(yī)院感染VRE變化Source:NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)System3.02.01.00.08.07.06.05.04.0GermanyGreece20052006200720082009

歐洲萬古霉素耐藥糞腸球菌分離率10.0

9.0Ireland

20.0

0.040.060.0GermanyGreece42.515.337.820052006200720082009

歐洲萬古霉素耐藥屎腸球菌分離率100.0

80.0Ireland

萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌StrainVRSA-1VRSA-2VRSA-3VRSA-4VRSA-5VRSA-6VRSA-7VRSA-TeStateMichigan,USAPennsylvania,USANewYork,USAMichigan,USAMichigan,USAMichigan,USAMichigan,USATehran,IranTime20022002200420052005200520062007VanType

vanA

vanA

vanA

vanA

vanA

vanA

vanA

VanBStieFootwoundFootwoundUrineFootwoundSurgicalwoundFootwoundArmwoundwoundAssociatedVREE.

faecalisUnknownE.

faeciumE.

faecalisE.

faecalisE.

faecalis/

E.

aviumUnknownUnknownZhuWenming,etc.AAC.2008;452-457H.Dabiri,etc.HospInfecSoci.2007;92-93噁唑烷酮類利奈唑胺噁唑烷酮類作用機(jī)制抑制蛋白質(zhì)的合成31組織濃度比較

替考拉寧~50-60%8

~10%9

48-332%

77%10

~40%11

~40%10

萬古霉素

7-13%1

0-18%2,311-17%4,5

~30%6

~20%7利奈唑胺

60%12

70%13

450%13

104%14

94%12

61%15組織骨腦脊液肺部上皮襯液炎性水泡液體肌肉腹膜透析液1.Graziani

1988;

2.

Matzke

1986;

3.

Albanese

2000;

4.

Georges

1997;

5.

Lamer

1993;

6.

Daschner

1987;

7.

Blevins1984;

8.Wilson

2000;

9.

Stahl

1987;

10.

Wise

1986;

11.

Frank

1997;

12.

Lovering

2002;

13.

SmPC;14.

Gee

2001;

15.

Gendjar

2001;16.Olivier

et

al.,

20061.利奈唑胺臨床應(yīng)用?萬古霉素耐藥的屎腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥?復(fù)雜性和非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染?社區(qū)獲得性肺炎?院內(nèi)獲得性肺炎抗生素成人劑量證據(jù)級(jí)別萬古霉素15-20mg/kgIVQ8-12AII利奈唑胺600mgPO/IVBIDAII

MRSA肺炎?萬古霉素難以穿透進(jìn)入肺上皮細(xì)胞內(nèi)液以及肺組織

–萬古霉素

+利福平?

–小型開放標(biāo)記

RCT：總效應(yīng)優(yōu)于單用萬古霉素

(p=.047),但

利福平耐

藥發(fā)生達(dá)

1/3(相關(guān)治療失敗)。1?利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞內(nèi)液濃度高于血藥濃度JungCritCareMed2010肌酐平均值（mg/dL）FowlerNEJM2006;CosgroveSCID2009;RiedelDAAC2008

萬古霉素加用慶大霉素或利福平可↑毒性?慶大霉素:

腎毒性風(fēng)險(xiǎn)1?利福平:

轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)

(≥5X基線)、藥物相互作用、耐藥性212}

+

慶大霉素Cosgrove

CID

2009萬古霉素達(dá)托霉素

*

在肌酐清除率方面，

慶大霉素是一個(gè)有臨

床意義的獨(dú)立的預(yù)測

因子時(shí)間（天）

MRSA骨關(guān)節(jié)感染?手術(shù)清創(chuàng)為主要的治療方法

(AII)?？股厝f古霉素利奈唑胺

劑量15-20mg/kgIVQ8-12600mgPO/IVBID證據(jù)級(jí)別

BII

BII?

一些專家建議加用利福平

300-450

BID:

–

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、小型MSSA骨髓炎臨床試驗(yàn)

PerlorthArchInternMed

MRSA中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染?由于血腦屏障（CSF），治療困難1VonSpechtEJCMID2006;DylewskiJCJIDMM2004;PintadoEJCMID;2NtzioraAnnPharmaco2007;GallagherJInfect2008;3VartzelisInfect2005;LevitzAnnInternMed1984抗生素

萬古霉素

(BII)

利奈唑胺

(BII)CSF

穿透率1-5%66%CSF

藥物濃度2-6μg/mL峰濃度

7-10μg/mL谷濃度

2.5-6μg/mL備注一些專家建議加用利福平1(BIII)有少量成功病例報(bào)道，小病例樣本研究系列

2糖肽類藥物特點(diǎn)????對(duì)革蘭陽性菌有較強(qiáng)抗菌活性口服吸收不良不易透過血腦屏障主要經(jīng)腎臟排泄?廣泛用于革蘭陽性菌感染，尤其是甲氧西

林耐藥葡萄球菌感染?口服用于偽膜性腸炎治療或多重耐藥金黃

色葡萄球菌小腸結(jié)腸炎噁唑烷酮類藥物特點(diǎn)????對(duì)革蘭陽性菌有較強(qiáng)抗菌活性口服吸收良好組織分布好腎功能不全無需調(diào)整劑量?用于革蘭陽性菌感染，尤其是甲氧西林耐

藥葡萄球菌感染、萬古霉素耐藥腸球菌感

染磷霉素類磷霉素作用機(jī)制fosfomycinUDP-NAG轉(zhuǎn)移酶vancomycin(glycopeptides)penicillins(b-lactams)磷霉素抗菌譜?革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌?革蘭陰性菌大腸埃希菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、粘質(zhì)沙雷菌尿路感染首位感染菌磷霉素抗菌譜及敏感性變化Rev

Esp

Quimioterap

2003;16(1):15-40磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)

藥物磷霉素鈉磷霉素鈣磷霉素氨丁三醇

劑量

2.0giv

4.0giv2.0gpo3.0gpo

峰濃度（mg/L）

90

195

7

22-32半衰期

（h）

3-5

3-5

6-8

5.7血液透析可清除70%-80%的藥物磷霉素鈉臨床應(yīng)用皮膚和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染。

與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可治療敏感細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染(如血流感染、腹膜炎、骨髓炎等)磷霉素用法用量成人：磷霉素鈉：4-12g/日，嚴(yán)重感染可增至16g/日，分2-3次滴注磷霉素氨丁三醇：3g/次，每日一次口服兒童：磷霉素鈉：0.1-0.3g/kg/日，分2-3次滴注。磷霉素鈣：50-100mg/kg/日，分3-4次服用磷霉素不良事件

主要為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、胃納減退、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉等。一般不影響繼續(xù)用藥，偶可發(fā)生皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等，未見腎、血液系統(tǒng)等的毒性反應(yīng)。磷霉素類藥物特點(diǎn)?廣譜抗菌藥物?對(duì)MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌有良好抗菌活性?磷霉素氨丁三醇口服可用于尿路感染治療?磷霉素鈉與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可治療嚴(yán)重感染碳青霉烯類、青霉烯類北京大學(xué)臨床藥理研究所青霉素青霉烯

頭孢菌素碳青霉素碳青霉烯類結(jié)構(gòu)圖R1R2

碳青霉烯類及青霉烯類主要品種?在歐美主要市場上市的碳青霉烯類1：––––亞胺培南：1986美羅培南：1995

(AZ)厄他培南：2001多利培南：2007(中國未上市，J&J)?只在區(qū)域市場上市的碳青霉烯類2：

–帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)：1993(第一三共)，

日本、中國、韓國

–比阿培南：2002，日本、中國、韓國?青霉烯類：與碳青霉烯類不屬于一類3

–法羅培南：1997，日本、中國、韓國

1.Zhanel

GG

Drugs

2007;

67:1027-1052

2.Basetti

M

Curr

Med

Chem

2009;16:564-575

3.Schurek

KN

Expert

Rev

Anti

infect

Ther

2007;5:185-198單孢菌

G

-

69.6%n=190613

30.4%n=8319524.8%

克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌

銅綠假

16.7%

15.8%14.5%

4.0%5.1%E.coliP.aeruginosaK.pneumoniaeA.baumanniiE.cloacaeS.maltophiliaP.mirabilisE.aerogenesS.marcescensK.oxytocaothers

MOHNARIN,2010

全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果G

+腸桿菌科細(xì)菌是引起腹腔感染最主要G-桿菌腸桿菌科細(xì)菌以大腸埃希菌最常見，占49.2%腸桿菌科細(xì)菌中產(chǎn)ESBLs菌株增長迅速

493321.7-70.8%

41.4%

799233.3-78.5%

56.5%

6930-33.3%

16.0%

菌株數(shù)檢出率范圍

總檢出率

肺炎克雷伯菌

奇異變形桿菌

大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌最主要的耐藥機(jī)制2009年ESBLs的檢出率

汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.腸桿菌科細(xì)菌的敏感性特點(diǎn)藥物第一類-對(duì)非發(fā)酵G適用于復(fù)雜性或產(chǎn)ESBL腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類-對(duì)包括非發(fā)酵G桿菌在內(nèi)適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南多利培南（未在中國上市）第三類除第二類的菌譜以外尚對(duì)MRSA有效CS-023（tomopenem,未上市）碳青霉烯類的分類1.

Shah

PM

JAC

2003;

52:538-542作用機(jī)制特點(diǎn)抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受此影響，對(duì)宿主毒性小。亞胺培南與PBP的結(jié)合，尤其是PBP2的親和力很強(qiáng)，阻礙細(xì)胞壁的合成，可使細(xì)菌迅速腫脹、溶解。美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結(jié)合。帕尼培南對(duì)金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對(duì)大腸桿菌、粘質(zhì)沙霉菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2。亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南厄他培南金葡菌、鏈球菌++++++++++腸球菌(糞腸球菌)+++++++厭氧菌++++++++++腸桿菌++++++++++-產(chǎn)AmpC/ESBLG菌++++++++++銅綠假單胞菌/不動(dòng)桿菌++++﹣1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37#MIC值碳青霉烯類的比較:

體外抗菌譜ATMCZOGENFEPAMKCFPCAZMEMIMPBIAAMCCXMSAMCTXTZPCSLPIPCIPETPLVX80.060.040.020.071.94.00.4

0.3

0.3

大腸埃希菌耐藥率100.00.0

MOHNARIN

2010ATMCZOGENCFPAMKCAZTZPFEPCSLPIPCIPMEMAMCCXMSAMIMPCTXETPLVXBIA60.0

肺炎克雷伯桿菌耐藥率100.0

80.051.540.020.0

3.6

1.2

0.9

0.8

0.0

MOHNARIN

201020.0 0.0

銅綠假單胞菌耐藥率100.0 80.0 60.0 40.0CFPLVXIMPPIPBIACIPCAZCSLTZP

AMK

MEM

FEP23.121.614.5MOHNARIN

2010對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性碳青霉烯類對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶(AmpC酶)高度穩(wěn)定；可被金屬β-內(nèi)酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥；與內(nèi)毒素的關(guān)系亞胺培南和帕尼培南，只誘導(dǎo)少量內(nèi)毒素釋放；美羅培南與比阿培南，誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平高于亞胺培南；血循環(huán)中內(nèi)毒素水平升高與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的惡化有關(guān)。機(jī)體具有清除內(nèi)毒素的能力，但對(duì)病情危重的嚴(yán)重感染病人，在治療選擇用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)加以考慮。J.Med.Microbiol.1999,48:309-315FEMSImmunologyandMedicalMicrobiology1998,21:297-302代謝和排泄碳青霉烯類抗生素均為水溶性藥物，一次給藥量為0.5g或1g可在體內(nèi)達(dá)到良好分布，如痰液，肺組織，膽汁，膽囊，腸腹腔內(nèi)；腦脊液的濃度為血濃度的8％～16％，其腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明顯低于血中（t1/2為1.0h）；半衰期約為1h，主要從腎排泄（約為60％～75％）；腎功能減退者就可能使其在體內(nèi)蓄積，半衰期延長；故腎功能減退的患者應(yīng)按肌酐清除率相應(yīng)減少劑量。不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少等，能為患者所耐受；超劑量使用時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、耳鳴、聽覺暫時(shí)喪失、肌肉痙攣、神經(jīng)錯(cuò)亂、癲癇等，尤其是腎功能不全伴癲癇者；所以一旦出現(xiàn)震顫、肌肉痙攣或癲癇，應(yīng)立即減量或停藥。注意事項(xiàng)

不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥；

所致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物；

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應(yīng)用美羅培南或帕

尼培南時(shí)，仍需嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)；

腎功能不全者應(yīng)用本類藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。第一類

碳青霉烯類基本特點(diǎn)可一天一次給藥使用后不增加細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥性，對(duì)正常菌群幾無影響-對(duì)產(chǎn)ESBLs的G菌有效IAI領(lǐng)域大量臨床證據(jù)，為指南推薦藥理與藥代已上市碳青霉烯類最長半衰期,t1/2=4h高蛋白結(jié)合率，1g給藥峰濃度192mg/L藥物相互作用安全性安全性良好體外抗菌作用(MIC)對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌無效對(duì)厭氧菌效果好，對(duì)產(chǎn)ESBLs的G-菌有效使用后不增加細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥性，對(duì)正常菌群幾無影響臨床應(yīng)用呼吸系統(tǒng)感染外科(cIAI,cSSSI)婦產(chǎn)科感染用法用量已上市碳青霉烯類唯一可一天一次給藥藥物，1gQD兒童應(yīng)用：15mg/kg,Q12h,3個(gè)月至12歲厄他培南-Invanz1.

BurkhardtO

Expert

Opin

Pharmacother

2007;

8:237-256第二類碳青霉烯類特點(diǎn)對(duì)大多數(shù)革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌等對(duì)本品耐藥。藥物相互作用安全性惡心、嘔吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療體外抗菌作用(MIC)對(duì)葡萄球菌和腸球菌的作用較美羅培南強(qiáng)臨床應(yīng)用腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎用法用量0.5g-1gQ6H-Q8H亞胺培南/西司他丁特點(diǎn)對(duì)大多數(shù)革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌等對(duì)本品耐藥。藥物相互作用安全性惡心、嘔吐、肝酶升高、也可引起抽搐體外抗菌作用(MIC)對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性比亞胺培南略強(qiáng)臨床應(yīng)用腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染用法用量1g-2gQ8H美羅培南特點(diǎn)對(duì)G-弱于美羅培南，對(duì)G+類似于亞胺培南肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%兒童，9.5%老人臨床證據(jù)多為輕中度感染，臨床研究少藥理與藥代500mg單次給藥，峰濃度23-27.5mg/L藥物相互作用安全性肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%兒童，9.5%老人可引起抽搐體外抗菌作用