變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展

張家港市中醫(yī)醫(yī)院馮高華(allergiebronchpulmonaryaspergillosis,ABPA)變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第1頁定義ABPA是人體對寄生于支氣管內(nèi)曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應所引發(fā)一個肺部疾病。多由煙曲霉（AF）誘導，發(fā)生于非免疫受損個體。常引發(fā)肺浸潤和近端支氣管擴張。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第2頁流行病學主要發(fā)生在支氣管哮喘及囊性纖維化患者。在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占組成比可達7-14%，而入住ICU重癥支氣管哮喘患者中ABPA患病率為35-40%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。（＊）發(fā)病年紀：臨床上以20-40歲多見，性別無顯著差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對各種食物及藥品過敏。（＊）近年來部分文件報道百分比有所升高，但還未有權(quán)威流行病學數(shù)據(jù)公布。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第3頁病因和發(fā)病機制1、變應原刺激作用：曲霉是引發(fā)ABPA主要致病菌，尤其以煙曲霉最常見，約占80%~90%。對曲霉敏感特應質(zhì)個體吸入高濃度煙曲霉孢子，進入氣道后發(fā)育長出菌絲，菌體釋放出變應原和蛋白酶，損害黏液纖毛去除功效，破壞氣道上皮細胞，并激活肺天然免疫，造成炎癥細胞浸潤，激發(fā)速發(fā)相和遲發(fā)相炎癥反應。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第4頁病因和發(fā)病機制2、免疫反應機制：上述炎癥反應可促進各種細胞因子釋放，從而介導組織損傷以及氣道修復、重塑等病理過程。3、遺傳易感性：研究結(jié)果顯示，人類白細胞抗原(HLA)DR-2存在及HLA-DQ2序列缺失與ABPA發(fā)病有相關(guān)性。另外，IL-10開啟子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4ɑ鏈受體多態(tài)性等也與ABPA易感性及發(fā)病相關(guān)。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第5頁臨床表現(xiàn)臨床多表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等感冒樣癥狀，以及咯血、喘息、胸悶癥狀約有31～69%患者可咳出黑褐色黏液痰約90%患者有哮喘發(fā)作，有時甚至出現(xiàn)難以控制哮喘發(fā)作肺部聽診正常或可聞及哮鳴音，15%患者可聞及濕性羅音，約16%患者可見杵狀指伴隨病程延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸衰竭變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第6頁輔助檢驗（一）體液檢驗：外周血嗜酸粒細胞計數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體顯著升高，＞1000IU/ml需考慮ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗陽性變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第7頁輔助檢驗（二）曲霉皮膚試驗：皮試包含皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗，以組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。煙曲霉皮試陽性是診療ABPA必要條件。皮膚針刺試驗陽性結(jié)果陰性結(jié)果行血清學檢驗排除ABPA變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第8頁輔助檢驗（三）影像學檢驗：1、胸部X線或CT示：游走性或重復性浸潤影，均勻?qū)嵶冇埃蛔惴尾粡垼?0-60%），“牙膏樣”、“指套樣”陰影（多提醒中心性支擴）。2、可見黏液栓或支氣管內(nèi)液平面。中葉內(nèi)側(cè)段肺不張變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第9頁變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第10頁輔助檢驗3、中心性支氣管擴張是其較為特征性改變，其發(fā)生率約70%左右。以囊狀擴張為主,管徑增寬顯著,擴張支氣管輪廓較普通支擴及繼發(fā)牽拉性支擴更為柔和紆曲,受累范圍較長時類似靜脈曲張樣改變。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第11頁輔助檢驗（四）肺功效檢驗：1、可表現(xiàn)為阻塞性或限制性通氣功效障礙。2、急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆阻塞性通氣功效障礙，支氣管舒張試驗陽性率約在31-56%。3、在疾病早期，疾病緩解后肺功效可恢復到原來水平。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第12頁輔助檢驗4、伴隨病程延長，一秒用力呼吸容積（FEV1）不停下降。晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功效障礙及彌散功效障礙。5、肺功效檢驗可作為治療效果評價指標。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第13頁輔助檢驗（五）經(jīng)典病理學特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細胞非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管嗜酸粒細胞性肺炎中心性支氣管擴張變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第14頁診療標準年美國感染學會制訂曲霉病診治指南提出診療ABPA標準7項主要標準標準1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應；4、血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴張。4項次要診療標準1、屢次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應原遲發(fā)型皮膚反應陽性主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診療。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第15頁

全部哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽性

陰性檢測血清總IgE抗體水平

每2年重復皮試檢驗

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細胞計數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總IgE抗體水平

高于對煙曲霉過敏哮喘患者2倍

否

是

每6周復查血清總IgE抗體水平

假如升高＞1000IU/ml

按ABPA進行治療ABPA診療流程變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第16頁判別診療變應性肉芽腫性血管炎：本病是一個以哮喘、變應性鼻炎、嗜酸性粒細胞增多和全身性血管炎為特征疾病。臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)：70％以上患者有變應性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎和哮喘等，肺外表現(xiàn)即系統(tǒng)性血管炎累及全身各臟器，其中以神經(jīng)、肌肉及皮膚受損為最常見。

診療標準(1)哮喘；(2)外周血EOS增多；(3)除哮喘和藥品過敏反應外過敏史。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第17頁判別診療肺嗜酸粒細胞浸潤癥：由變應性疾病、寄生蟲感染、腫瘤或藥品等引發(fā)大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS廣泛浸潤，也稱為肺EOS增多綜合征。臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤陰影，并以一過性、游走性陰影為多見。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第18頁判別診療外源性過敏性肺泡炎：是一組免疫介導肺疾病。易感者重復吸人致敏物質(zhì)引發(fā)肺組織過敏反應，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診療EAA主要依據(jù)是患者職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主淋巴細胞顯著增多是本病特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞和漿細胞浸潤，可見非壞死性肉芽腫形成。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第19頁疾病分期依據(jù)臨床及影像學表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期：I期:急性期。具備本病各種經(jīng)典改變，潑尼松治療效果好；II期:緩解期。胸部X線所見和血清總IgE維持正常6個月以上，患者哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴張劑及吸糖皮質(zhì)激素即可控制；III期:復發(fā)加重期?？杀憩F(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33%患者復發(fā)是無癥狀.僅出現(xiàn)血清總IgG成倍升高或肺部浸潤影；變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第20頁疾病分期IV期:激素依賴期?；颊哌M入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來控制，即使癥狀緩解也難以停藥；V期:間質(zhì)纖維化期?；颊呔霈F(xiàn)不可逆肺損害，包含不可逆肺功效異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第21頁治療治療目標：1、控制急性發(fā)作癥狀2、抑制機體對煙曲霉抗原變態(tài)反應3、盡可能去除氣道內(nèi)寄殖曲霉4、預防支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療標準：1、首選激素治療，抗真菌藥品作為輔助治療，二者需聯(lián)合應用2、依據(jù)病程分期決定治療方案3、防止暴露于高濃度曲霉環(huán)境4、治療伴隨其它疾病，如變應性鼻炎等變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第22頁ABPA不一樣分期治療目標和治療方法StagesandtreatmentofABPA分期治療目標口服糖皮質(zhì)激素抗真菌治療其它治療方法Ⅰ.急性期控制急性癥狀，恢復正常氣道肺結(jié)構(gòu)和功效＋－----Ⅱ.緩解期維持治療和預防加重，控制哮喘－－控制哮喘Ⅲ.加重期同急性期，去除氣道內(nèi)曲霉菌＋＋----Ⅳ.糖皮質(zhì)激素依賴期控制氣道炎癥降低糖皮質(zhì)激素用量＋＋抗IgE治療Ⅴ.纖維化期緩解癥狀，控制疾病進展和治療并發(fā)癥＋＋對癥治療，氧療，預防和治療肺部感染變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第23頁治療年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南免疫功效正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其它等價糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，依據(jù)癥狀改進情況逐步減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨即深入逐步減量至患者此次急性發(fā)作前劑量。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第24頁治療年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南輕度發(fā)作ABPA：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對一些患者有效。患者按上述處理方法治療后仍重復急性喘息發(fā)作者，提議長久應用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5mg/d。全部ABPA患者都提議常規(guī)監(jiān)測血清IgE水平。連續(xù)監(jiān)測肺功效及影像學。當影像學出現(xiàn)肺部浸潤、粘液栓、纖維化或支氣管擴張加重時，提議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。伊曲康唑200mgbid連續(xù)使用16周能夠降低ABPA患者糖皮質(zhì)激素使用。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第25頁治療1、糖皮質(zhì)激素：首選口服：既可抑制亢進免疫反應，又可有效控制炎癥，為ABPA急性期最有效常規(guī)治療藥品。以下是兩種推薦有效方案：第一個方案：潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后依據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應每6～8周復查血清總IgE抗體水平和胸部影像學。第二種方案：潑尼松0.75mg·kg-1·d-1，連續(xù)6周，然后0．5mg·kg-1·d-1連續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，連續(xù)治療總療程最少6一12個月，每6-8周復查1次血清總IgE水平并連續(xù)1年。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第26頁治療吸入性皮質(zhì)激素：（1）對于單純應用常規(guī)劑量吸入性糖皮質(zhì)激素，ABPA治療反應并不滿意。（2）當前臨床慣用吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德和氟替卡松對ABPA療效并不十分明確。（3）吸入性糖皮質(zhì)激素含有潛在增加氣道真菌寄生可能，同時也可能會增加機體對曲霉菌致敏性。（4）對于此方向治療有待深入臨床研究。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第27頁治療2、抗真菌治療：伊曲康唑為首選藥品。1.研究證實200mg伊曲康唑每日頓服、16周能夠較撫慰劑組糖皮質(zhì)激素用量降低50%，血清總IgE降低最少25%，當前多適合用于糖皮質(zhì)激素療效不佳者。2.應用伊曲康唑治療變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病能夠提升患者整體療效，降低血清IgE水平，但肺功效改進不顯著。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第28頁治療3、其它治療：普通治療：祛痰劑、抗變態(tài)反應類藥品、體位引流對去除支氣管分泌物也有效；支氣管灌洗治療可去除痰栓，有個案報道對于肺不張亦有效果。有報道采取重組抗IgE抗體治療ABPA可取得良好效果。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第29頁治療支氣管灌洗治療可快速去除痰栓，有個案報道對于肺不張亦有很好效果。但因臨床支氣管鏡多用于診療，獲取活檢組織，尚欠缺治療ABPA肺不張統(tǒng)計數(shù)據(jù)。有鑒于此，今年我科進行了該項治療方面臨床研究。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第30頁治療自去年5月起，我科共收治ABPA患者11例。都有咳嗽，咳痰癥狀，血嗜酸性粒細胞及總IgE升高。其中發(fā)燒3/11例，胸悶3/11例，咯血1/11例，喘息7/11例，肺不張6/11例。肺功效檢驗：輕度限制2例，中度限制1例，輕度阻塞1例，中度阻塞3例，重度阻塞2例，中度混合性2例。

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第31頁治療6例肺不張患者均行支氣管鏡檢驗。鏡下白色痰栓1例，黃色痰栓3例，褐色痰栓2例。BALF培養(yǎng)霉菌陽性3例，同時還檢獲銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。鏡下均可見支氣管粘膜充血、肥厚，支氣管壁上附著較多膿性分泌物。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第32頁治療肺不張患者中3人給予信必可160/4.51吸BID+伊曲康唑200mgQD治療，1人給予信必可160/4.51吸BID+伏立康唑400mgQ12h治療，其余7例患者均給予口服激素+伊曲康唑治療。當前口服激素+伊曲康唑組復發(fā)2例，吸入性激素組未有復發(fā)病例。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第33頁治療病例分享：1、男性，29歲，以“咳嗽胸悶5天?！比朐?。2、年曾因右肺不張（詳細肺葉不詳），在外院診療“肺曲菌病”，口服伊曲康唑六個月，后復查胸部CT治愈。3、年右側(cè)自發(fā)性氣胸病史，予胸腔閉式引流治療后治愈。變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第34頁治療4、胸部CT（06-22）：右上縱膈處占位影。占位影中可疑橢圓狀較高密度影變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展第35頁治療支氣管鏡下表現(xiàn)：右上肺開口處痰栓支氣管鏡治療后06-2306-26變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展