華法令抗凝治療使用方法

上海同濟(jì)大學(xué)從屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科

于泓華法林抗凝治療華法令抗凝治療使用方法第1頁(yè)

華法林是最慣用口服抗凝藥品，其療效確切已被越來(lái)越多醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接收，怎樣正確使用華法林，合理監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，已成為心血管醫(yī)生經(jīng)常面臨臨床問(wèn)題。

華法令抗凝治療使用方法第2頁(yè)作用機(jī)制

華法林經(jīng)過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2形成。KH2經(jīng)過(guò)對(duì)維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基γ－羧化作用，使其含有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過(guò)程。除此之外香豆素類(lèi)藥品尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S羧化作用。華法令抗凝治療使用方法第3頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋酸華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。華法林幾乎完全經(jīng)過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物含有微弱抗凝作用；主要經(jīng)過(guò)腎臟排除（極少部分進(jìn)入膽汁），只有極少許以原形從尿排出，所以腎功效不全病人無(wú)須調(diào)整華法令劑量。華法令抗凝治療使用方法第4頁(yè)影響藥效原因

遺傳原因編碼細(xì)胞色素P450基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥相關(guān)。華法令抗凝治療使用方法第5頁(yè)影響藥效原因

藥品相互影響（一）消膽胺等藥品經(jīng)過(guò)降低華法林胃腸道吸收、干擾其代謝去除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素能夠提升肝內(nèi)酶類(lèi)活性，加緊華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。華法令抗凝治療使用方法第6頁(yè)影響藥效原因

藥品相互影響（二）保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝去除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，所以臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體代謝尤為主要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝去除，適當(dāng)延長(zhǎng)PT。胺碘酮對(duì)S-和R-華法林異構(gòu)體代謝去除都有抑制作用。有些藥品經(jīng)過(guò)抑制維生素K依賴(lài)凝血因子合成、加緊去除，或干擾其它凝血路徑增強(qiáng)華法林抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、天天>1.5g水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等。華法令抗凝治療使用方法第7頁(yè)影響藥效原因

藥品相互影響（三）阿司匹林、非甾體類(lèi)抗炎藥和高劑量盤(pán)尼西林，能抑制血小板功效增加華法林相關(guān)性出血。這些藥品中阿司匹林最主要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。紅霉素和一些促蛋白合成甾類(lèi)加強(qiáng)華法林抗凝作用機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落去除相關(guān)。華法令抗凝治療使用方法第8頁(yè)影響藥效原因

飲食

接收華法林長(zhǎng)久治療病人對(duì)飲食中維生素K改變非常敏感。維生素K主要來(lái)自植物中葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能經(jīng)過(guò)華法林非敏感路徑生成KH2，抵消華法林抗凝作用。富含維生素k食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚(yú)肝油、海藻類(lèi)、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。華法令抗凝治療使用方法第9頁(yè)影響藥效原因

疾病狀態(tài)肝功效異常（包含心源性肝損害）凝血因子合成降低，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)燒、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥品吸收。華法令抗凝治療使用方法第10頁(yè)抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè)

１、PT是抗凝治療最慣用監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反應(yīng)三種維生素K依賴(lài)凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）降低，但不夠準(zhǔn)確。２、INR標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采取，計(jì)算公式為

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性）華法令抗凝治療使用方法第11頁(yè)

INR監(jiān)測(cè)存在一些問(wèn)題INR測(cè)定準(zhǔn)確性與試劑ISI相關(guān)。凝血活酶試劑ISI值越高，INR測(cè)定變異系數(shù)越大。不一樣儀器系統(tǒng)對(duì)ISI值有影響，所以應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶ISI（LocalISI），以深入降低誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療早期缺乏可靠性（INR是規(guī)律抗凝治療6周后依據(jù)ISI計(jì)算所得出）。華法令抗凝治療使用方法第12頁(yè)劑量與監(jiān)測(cè)（一）華法林劑量分為起始量和維持量。普通起始劑量為天天3mg，INR達(dá)標(biāo)后給予維持量。對(duì)華法林敏感病人、老年人和出血高危病人，起始劑量對(duì)應(yīng)降低。依據(jù)華法林使用不一樣劑量，普通治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR到達(dá)目標(biāo)范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負(fù)荷劑量華法林。華法令抗凝治療使用方法第13頁(yè)劑量與監(jiān)測(cè)（二）華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)天天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每七天監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐步降低至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。因?yàn)轱嬍?、藥品、酒精、順?yīng)性差等原因影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。華法林治療安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。華法令抗凝治療使用方法第14頁(yè)監(jiān)測(cè)與管理建立規(guī)范化、專(zhuān)業(yè)化血栓防治門(mén)診。教育患者：抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)；注意防止外傷；規(guī)律飲食；盡可能不要同時(shí)應(yīng)用其它抗血栓藥品；定時(shí)檢測(cè)INR；掌握藥品劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)日補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正慣用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。定時(shí)舉行血栓防治講座。華法令抗凝治療使用方法第15頁(yè)INR異常升高處理（一）INR和出血危險(xiǎn)性親密相關(guān)。當(dāng)INR>4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加，>5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加。以下三種方法可降低INR：⑴停用華法林治療⑵使用維生素K1⑶輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物當(dāng)前尚無(wú)比較這些辦法和臨床終點(diǎn)隨機(jī)試驗(yàn)，主要依據(jù)臨床選擇治療方法。華法令抗凝治療使用方法第16頁(yè)INR異常升高處理（二）停用華法林，INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時(shí)內(nèi)降到正常。高劑量維生素K1（如：10mg）可過(guò)分降低INR，并在一周內(nèi)引發(fā)華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，沒(méi)有證據(jù)顯示降低劑量可防止這一少見(jiàn)而嚴(yán)重并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預(yù)測(cè)，有時(shí)起效延遲。與之相比口服給藥含有方便、安全、療效確切優(yōu)點(diǎn)?？诜蛣┝烤S生素K1能有效降低華法林引發(fā)INR異常升高，INR在4-10之間時(shí)，口服1.0-2.5mg維生素K1已足夠，當(dāng)INR>10時(shí)需口服5mg維生素K1。華法令抗凝治療使用方法第17頁(yè)年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（ACCP）

對(duì)降低INR異常升高提議（一）

INR<5時(shí)，臨床上無(wú)顯著出血，不需要快速逆轉(zhuǎn)INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開(kāi)始應(yīng)用，直至INR到達(dá)目標(biāo)范圍；INR在5-9之間，病人無(wú)出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標(biāo)范圍后從小量開(kāi)始使用；假如病人出血危險(xiǎn)性高，可停用華法林一次同時(shí)口服維生素K1（1-2.5mg）；急診手術(shù)和拔牙時(shí)需要快速降低INR，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時(shí)內(nèi)降低；華法令抗凝治療使用方法第18頁(yè)年美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)

對(duì)降低INR異常升高提議（二）INR>9但臨床上無(wú)顯著出血，可口服維生素K1（3-5mg），INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用；有嚴(yán)重出血或華法林過(guò)量（INR>20）時(shí)，可依據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物遲緩靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1；出現(xiàn)威脅生命出血或嚴(yán)重華法林過(guò)量，可用凝血酶原濃縮物替換治療，同時(shí)遲緩靜注維生素K1（10mg），必要時(shí)重復(fù)使用。華法令抗凝治療使用方法第19頁(yè)出血風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度相關(guān)。其它影響原因包含：潛在臨床疾?。煌瑫r(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功效藥品、侵蝕胃黏膜藥品或其它影響維生素K依賴(lài)凝血因子合成藥品。嚴(yán)重出血和高齡（>65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功效不全、貧血等危險(xiǎn)原因相關(guān)。75歲以上者INR需偏低。INR<3.0時(shí)發(fā)生出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷相關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血病人，長(zhǎng)久抗凝是一個(gè)非常棘手問(wèn)題。換瓣病人假如INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。

華法令抗凝治療使用方法第20頁(yè)非出血并發(fā)癥非出血副作用中最主要是皮膚壞死。發(fā)生于治療3-8天，由皮下脂肪組織小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)廣泛血栓形成引發(fā)，發(fā)病機(jī)制不清。據(jù)報(bào)道與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S缺乏相關(guān)。從低劑量應(yīng)用華法林，同時(shí)給予治療劑量肝素，并在數(shù)周內(nèi)逐步增加華發(fā)林劑量。這一方法能夠防止蛋白質(zhì)C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ降低之前突然降低，防止出現(xiàn)皮膚壞死。華法令抗凝治療使用方法第21頁(yè)特殊問(wèn)題－手術(shù)病人抗凝治療多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無(wú)抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）。口服維生素K1（2.5mg），華法林空白期可降低到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。華法令抗凝治療使用方法第22頁(yè)特殊問(wèn)題－妊娠抗凝治療華法林能經(jīng)過(guò)胎盤(pán)，妊娠前三個(gè)月服用可引發(fā)特征性胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引發(fā)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命出血。所以除非特殊情況，整個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能防止使用華法林。肝素不能經(jīng)過(guò)胎盤(pán)，妊娠婦女可選取肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華法林引發(fā)胚胎病后果更嚴(yán)重。華法令抗凝治療使用方法第23頁(yè)特殊問(wèn)題－妊娠抗凝治療換瓣妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：⑴全程應(yīng)用肝素或低分子量肝素治療⑵全程應(yīng)用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素；⑶前三個(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，第4個(gè)月到妊娠38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。華法令抗凝治療使用方法第24頁(yè)ACCP推薦口服抗凝藥品

適應(yīng)癥及對(duì)應(yīng)INR范圍INR2.0～3.0，目標(biāo)值2.5