心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS專家講座

腎素-血管擔心素系統(tǒng)及其抑制劑

renin-angiotensinsystem（RAS）anditsinhibitors心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第1頁

一、RAS組成及分布心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第2頁㈠腎素(Renin)

影響腎素合成和釋放原因：⒈交感神經(jīng)張力：⒉腎內(nèi)壓力感受器：⒊致密斑機制：⒋激素原因：

⑴AngⅡ、ADH、血管加壓素等抑制其釋放；⑵前列腺素（PGE2，PGI2）、NO、多巴胺、心房肽、緩激肽等均促進其釋放。⒌細胞內(nèi)機制：⑴胞內(nèi)cAMP濃度升高，促進腎素釋放；⑵胞內(nèi)Ca2+濃度升高，抑制腎素釋放。心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第3頁㈡血管擔心素轉(zhuǎn)換酶（angiotensinconvertingenzyme，ACE）

AngⅠ

緩激肽

ACE（激肽酶）

AngⅡ

失活

內(nèi)啡肽

P物質(zhì)

LHRH心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第4頁⒈分類：

⑴組織型ACE⑵血漿型ACE⒉ACE基因型與疾?。?/p>

等位基因：I（insertion）；D（deletion）⒊組織ACE表示調(diào)整原因：

糖皮質(zhì)激素、雄激素、內(nèi)皮素、生長因子、ACEI、心梗、炎癥和修復(fù)過程等均促進ACE水平增加。心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第5頁㈢血管擔心素原（Angiotensinogen，AGT）

影響AGT合成和釋放原因：⑴AngⅡ刺激AGT合成，Renin抑制AGT合成。⑵雌激素（口服避孕藥）、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等均促進AGT合成。心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第6頁㈣血管擔心素（angiotensin，Ang）⒈AngⅠ（1-10）⒉AngⅡ（1-8）⒊AngⅢ（2-8）⒋AngⅣ

（3-8）⒌A(chǔ)ng（1-7）

心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第7頁AngⅡ作用

⑴心血管作用：①增強心肌收縮力，加緊心率；②收縮血管，升高血壓；③促進原癌基因表示，引發(fā)心血管重構(gòu)。⑵腎上腺作用：①作用于腎上腺皮質(zhì)，促進醛固酮分泌，增加水鈉潴留與血容量；②作用于腎上腺髓質(zhì)，促進CA分泌。心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第8頁AngⅡ作用⑶腎臟作用：①收縮腎小球血管及入球小動脈、出球小動脈，降低腎小球血流量與尿量，增高濾過壓；②負反饋抑制腎素釋放。⑷神經(jīng)系統(tǒng)：①促進中樞加壓素釋放②促進NE釋放心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第9頁㈤血管擔心素受體（angiotensinreceptor）

AngⅡAT1AngⅢAT2Ang（1-7）

？

AT3AngⅣ

？

AT4心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第10頁AT1和AT2受體主要特征

受體類型AT1

AT2

選擇性激動劑AngⅡ＞AngⅢ＞＞AngⅠAngⅡ≈AngⅢ＞AngⅠ分布血管、腎、腎上腺、肝、肺、腦、甲狀腺、子宮、卵巢胚胎組織、成年腎上腺髓質(zhì)、腦、生殖系統(tǒng)功效平滑肌收縮，醛固酮和ADH釋放，腎小管鈉重吸收，中樞和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等釋放NO，部分拮抗AT1受體作用.血管擴張、抗增殖、促進凋亡.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活PLC，升高IP3和DAG，造成[Ca2+]i升高和PKC激活;激活PLA2;激活PLD2;抑制AC;激活電壓依賴性鈣通道;激活各種激酶(MAPKs、JAK-STAT及SAPKs路徑)；激活NADH/NADPH氧化酶。激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP），造成各種激酶（如MAPKs）水解失活；延遲整流鉀通道開放；T型鈣通道關(guān)閉；激活激肽/NO/cGMP路徑調(diào)控上調(diào)：糖皮質(zhì)激素、cAMP、細胞因子、心臟肥厚、心肌梗死下調(diào)：心衰時心肌上調(diào)：胰島素、胰島素樣生長因子、IL-1β、重構(gòu)心臟間質(zhì)區(qū)下調(diào)：糖皮質(zhì)激素、phorbolester、NE心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第11頁二、血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）

心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第12頁ACEI化學結(jié)構(gòu)與分類與Zn2+結(jié)合基團舉例巰基(SH)卡托普利羧基(COOH)依那普利雷米普利賴諾普利膦酸基(POO-)福辛普利心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第13頁(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OOHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必須結(jié)合部位；(b)輔助結(jié)合部位卡托普利與ACE結(jié)合示意圖

ACEACE是由1306個AA組成含Zn2+金屬蛋白水解酶心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第14頁活性藥與前藥ACEI與ACEZn2+結(jié)合基團必須為

SH或COOH許多ACEI為前藥(prodrug)

依那普利→依那普利酸福辛普利→福辛普利酸注：體外試驗須用活性型。心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第15頁二、作用機理⒈經(jīng)過降低AngⅡ生成。⒉經(jīng)過保留BK作用。心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第16頁三、

ACEI藥理作用⒈血流動力學作用：⑴舒張血管，降低血壓。⑵對心腦腎血流動力學影響。⒉抗心血管病理性重構(gòu)作用。⒊保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化作用。⒋抗心肌缺血與心肌保護作用.⒌對胰島素敏感性影響.心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第17頁

四、臨床應(yīng)用⒈高血壓充血性心力衰竭與心肌梗死治療糖尿病腎病與其它腎病防治心肌肥大與血管重構(gòu)心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第18頁五、不良反應(yīng)1.首劑低血壓2.咳嗽3.高血鉀4.低血糖5.腎功效損傷6.妊娠與哺乳7.血管神經(jīng)性水腫8.含SH化學結(jié)構(gòu)不良反應(yīng)心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第19頁慣用ACEI藥代動力學藥品商品名F（％）起效／連續(xù)(h)t1/2(h)消除路徑卡托普利開博通75～910.5／6～122腎(captopril)苯那普利洛汀新371.0／2421肝、腎(benazepril)依那普利益壓利40～601.0／2411腎(enalapril)培哚普利雅施達10～701～2／249腎(perindopril)心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第20頁三、血管擔心素Ⅱ受體拮抗劑

（angiotensinⅡreceptorinhibitor）

心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第21頁㈠分類：1.AT1受體拮抗劑

可克服：如洛沙坦不可克服：如維沙坦、伊貝沙坦、坎替沙坦、EXP31742.AT2受體拮抗劑3.AT1/AT2受體拮抗劑心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第22頁㈡AT1受體拮抗劑作用及作用機理

⒈抗高血壓作用⒉抗充血性心力衰竭作用⒊抗心血管重構(gòu)⒋對腎臟作用⒌預(yù)防冠脈成形術(shù)后再狹窄⒍抗動脈粥樣硬化作用⒎抗心肌缺血與心肌保護作用.⒏腦血管疾?、缗R床應(yīng)用心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第23頁㈣AT1受體拮抗劑與ACEI

比較及適用問題

心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第24頁

血管擔心素系統(tǒng)

血管擔心素原血管擔心素Ⅰ

血管擔心素ⅡAT1受體收縮血管釋放醛固酮促細胞增殖肥大AT2受體釋放NO部分反抗

AT1受體作用ACE激肽系統(tǒng)激肽原

緩激肽

失活擴張血管降低血壓糜酶旁路腎素NO,PGI2AT1受體拮抗劑心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第25頁

ACEI與ARB特點比較

ARB

完全阻滯ACE和非ACE路徑生成AngII與受體結(jié)合

只阻滯AT1受體效應(yīng)，不影響AT2、AT3、AT4受體不影響緩激肽系統(tǒng)

不發(fā)生咳嗽無AngII、ADS逃逸

ACEI只阻滯ACE路徑生成AngII抑制AT1、AT2、AT3、AT4受體效應(yīng)加強緩激肽系統(tǒng)作用咳嗽相對常見有AngII、ADS逃逸心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第26頁腎素抑制劑

renininhibitor肽類腎素抑制劑：依那克林、雷米克林非肽類腎素抑制劑：阿利吉倫心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第27頁8-12周時，與基線相比，平均坐位血壓改變均值(mmHg)05101520–11.4***,WeirMR,etal.(Pooledanalysis),WhiteWB,etal.(Pooledanalysis),TaylorAA,etal.(PooledanalysisDahl?fB,etal.(Pooledanalysis),

PrescottMF,etal.(Pooledanalysis)***P<0.001vs撫慰劑組男性阿利吉侖有效降低各患者人群血壓女性老年n=688n=898–14.6***–16.1n=492n=705***–14.1***–14.9n=159n=159***–13.4***–13.9n=434n=630***肥胖患者代謝綜合征糖尿病eGFR<60–12.8***–14.8n=365n=387***–13.3***–14.8n=98n=393***–13.2***–10.1***n=26n=25–14.7***阿利吉侖150mg阿利吉侖300mg心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第28頁ASPIREHIGHER中已公布結(jié)果4個替換終點試驗顯示阿利吉侖含有心腎保護作用主要結(jié)果在2型糖尿病腎病高血壓患者中，在氯沙坦100mg/d+最正確抗高血壓治療基礎(chǔ)上加用阿利吉侖300mg治療，與撫慰劑組相比，UACR多降低20%在超重高血壓患者中，阿利吉侖降低LVMI療效與氯沙坦相當，阿利吉侖/氯沙坦聯(lián)合治療組深入降低LVMI20%在接收標準治療HF患者中，阿利吉侖耐受性與撫慰劑相當；與撫慰劑相比，阿利吉侖顯著降低BNP和NT-proBNP在老年患者中，以阿利吉侖為基礎(chǔ)治療降壓療效優(yōu)于以雷米普利為基礎(chǔ)治療心血管藥理腎素血管緊張素系統(tǒng)和其抑制劑RAS第29頁阿利吉侖安全性和耐受性與撫慰劑相當撫慰劑n=781阿利吉侖150mgn=774阿利吉300

mgn=768任何嚴重不良事件，n(%)5(0.6)3(0.4)4(0.5)任何不良事件，n(%)314(40.2)290(37.5)309(40.2)因不良事件停藥，n(%)27(3.5)12(1.6)20(2.6)阿利吉侖單藥治療組，整體發(fā)生率超出2%不良事件，n(%)頭痛68(8.7)42(5.4)*44(5.7)*鼻咽炎45(5.8)33(4.3)29(3.8)