章途徑與方法詳解

章途徑與方法詳解演示文稿1現在是1頁\一共有34頁\編輯于星期日（優(yōu)選）章途徑與方法2現在是2頁\一共有34頁\編輯于星期日二、從天然化合物的活性成分中獲得例1青蒿素——我國自主開發(fā)的抗瘧疾新藥——從重要黃花蒿中提取含過氧橋的倍半萜(tie)內酯例2紫杉醇紅豆杉提?。淦ぶ泻孔罡撸珒H為0.01%，紅豆杉生長緩慢，保護植物）

全合成復雜，無工業(yè)應用價值。

市場上用——葉子提取得到紫杉醇前體——半合成

3現在是3頁\一共有34頁\編輯于星期日三、以現有突破性藥物作先導模仿新藥（mee-toodrug)原型藥物（prototypedrug）咪康唑（1968/1971）硫康唑（1974/1985）奧昔康唑（1975/1983）酮康唑（1977/1981）氟康唑（1981/1988）.………芬替康唑（1978/1987）………伊曲康唑（1983/1988）抗真菌藥4現在是4頁\一共有34頁\編輯于星期日四、以體內內源型活性物質作為先導化合物

人體是由各種細胞、組織形成的統(tǒng)一機體，通過各種生化反應來調節(jié)機體的正常功能。人體內除了含各種生物大分子外，還存在許多其調節(jié)作用的小分子。如神經遞質——乙酰膽堿，各種氨基酸、多肽（松果體素——腦白金）。組胺作用于H2受體，可刺激胃酸分泌?？?jié)兯幬镂鬟涮娑?現在是5頁\一共有34頁\編輯于星期日五、從藥物代謝物中尋找

藥物代謝（轉化）——大部分失活，通常是降低毒副作用，保留部分活性。少部分產生其它新的作用。例如磺胺百浪多息磺胺六、從藥物合成中間體中發(fā)現

中間體與目標產物存在結構上的相似性，經過篩選也可成為先導化合物。如：抗結核藥物的尋找6現在是6頁\一共有34頁\編輯于星期日七、通過觀察藥物的新適應癥、副作用（老藥新用）

許多藥物在臨床應用過程中，表現出對某些疾病的非預期的作用，從而發(fā)現了新的適應癥。臨床偶然發(fā)現的新活性化合物7現在是7頁\一共有34頁\編輯于星期日八、組合化學和高通量篩選九、基于生物大分子結構設計而得（合理藥物設計）通常采用計算機輔助設計方法基于“鎖鑰原理”進行。藥物（配體,Ligand）靶標（受體,酶）8現在是8頁\一共有34頁\編輯于星期日十、其它反義寡核苷酸（主要用于抗病毒藥物）根據核酸間堿基互補原理，利用一小段外源性的RNA，與病毒的DNA形成雜合體，從而阻止病毒的復制和轉錄。9現在是9頁\一共有34頁\編輯于星期日一、烷基鏈或環(huán)的改造例嗎啡的結構改造最簡單的先導化合物改造（環(huán)－鏈；鏈－環(huán)；增加或減少雙鍵）環(huán)－鏈天然產物通常為多環(huán)結構，將先導物的不同環(huán)系分別破裂是一種常用的方法。嗎啡嗎啡喃苯嗎喃苯基哌啶美沙酮§2.2先導化合物的優(yōu)化10現在是10頁\一共有34頁\編輯于星期日二、生物電子等排原理三、前藥原理單獨講解11現在是11頁\一共有34頁\編輯于星期日四、軟藥近年來為設計安全且溫和的藥物而提出的一個概念。目的：降低藥物的毒副作用。

3-螺噻唑衍生物體內12現在是12頁\一共有34頁\編輯于星期日五、硬藥軟藥——藥物本身毒性較大，代謝后毒性變小，設法使其代謝。硬藥——藥物本身毒性小，但代謝后毒性變大，因此設法使其不代謝。直接從膽汁或腎排泄。（比較少見）人們已成功應用“硬藥設計”原理成功設計了目前臨床廣泛應用的骨吸收抑制劑——雙膦酸鹽(biophosphonates)（治療骨質疏松癥）。

阿侖膦酸鈉——第二代雙膦酸鹽13現在是13頁\一共有34頁\編輯于星期日六、孿藥（協(xié)同性前藥）孿藥——指將兩種藥物的結構拼合在同一分子內，或將兩者的藥效基團兼容于同一分子中，使形成的藥物或兼容兩者的性質、強化藥理作用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長補短、發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過程。例1．（作用類型相同的藥物拼合）

含羧酸的阿司匹林和含有酚羥基的對乙酰氨基酚（撲熱息痛）拼合成酯前藥撲炎痛（貝諾酯），它既保留二者原有作用，又降低了胃腸道副作用（兒童用藥）?！獌?yōu)于該兩藥等劑量混合服用。阿司匹林撲熱息痛撲炎痛14現在是14頁\一共有34頁\編輯于星期日例2．（作用類型相近的藥物拼合）

氨芐西林

青霉烷砜酸(舒巴坦)+舒他西林

氨芐西林為廣譜抗生素，但對β-內酰氨酶穩(wěn)定性差，青霉烷砜酸（舒巴坦）是一個β-內酰氨酶抑制劑，本身抗菌作用微弱或無抗菌活性；利用拼合原理將二者通過亞甲基二酯鍵(縮醛)拼合起來，生成舒他西林，該雙酯進入體內后，經酯酶分解為氨芐西林和青霉烷砜酸，發(fā)揮藥物協(xié)同作用，且口服效果好。+15現在是15頁\一共有34頁\編輯于星期日例3．（作用類型不同的藥物拼合）

聯(lián)合用藥在治療某些疾病方面有一定的優(yōu)勢（中藥復方、雞尾酒療法）。如利尿藥與β-受體阻斷劑聯(lián)合使用被廣泛用于一線治療高血壓。BS320+16現在是16頁\一共有34頁\編輯于星期日七、定量結構-活性關系（QSAR）活性結構pKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9描述符預測模型(QSAR方程):pKi=a(V)+b(m)+c(Estate)+d多元線性回歸優(yōu)點：只要有分子結構，就可以從QSAR模型預測該化合物的藥效。計算V，m，EstatepKi17現在是17頁\一共有34頁\編輯于星期日§2.3生物電子等排原理(mee-tooDrug）生物電子等排原理定義用新的原子或基團替換原藥物分子結構中的某些原子或基團藥物設計方法。使新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原藥物外層電子數相等或理化性質相近的18現在是18頁\一共有34頁\編輯于星期日二、藥物開發(fā)中的生物電子等排體19現在是19頁\一共有34頁\編輯于星期日1987年默克公司開發(fā)的洛伐他汀屬于第一個上市的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑藥物，將其3-甲基用羥基取代，并且內酯環(huán)開環(huán)，形成普伐他?。?991年上市）。普伐他汀及其代謝物在血漿和尿中無積蓄性，是安全性、耐受性及療效都較好的藥物，適用于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥的治療。洛伐他汀普伐他汀1.一價生物電子等排體修飾三、經典的生物電子等排體氯苯那敏

溴苯那敏

丙胺類H1受體拮抗劑安定

氯地西泮

H和F雖然電子結構不盡相同，但是屬原子半徑，體積最小的元素，它們之間的交換可以得到藥理作用相近或者拮抗作用的藥物。20現在是20頁\一共有34頁\編輯于星期日2.二價生物電子等排體修飾普魯卡因和普魯卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性強，其局部麻醉作用是后者的100倍；普魯卡因酰胺具有改善心律失常的作用而成為抗心律失常藥物；普魯卡因酰胺不受酯酶催化水解而穩(wěn)定性增加，故普魯卡因酰胺可以口服給藥，維持時間為3h，而普魯卡因注射給藥維持時間為30~45min。

普魯卡因普魯卡因酰胺氯丙嗪為典型的抗精神病藥，當其吩噻嗪環(huán)上的硫原子被生物電子等排體－CH2CH2－取代后，形成二苯并氮雜卓類藥物氯米帕明，為一安全可靠、起效迅速的抗抑郁藥物。氯丙嗪氯米帕明21現在是21頁\一共有34頁\編輯于星期日3.三價生物電子等排體修飾氯普噻噸的側鏈與氯丙嗪相同，但抗精神病作用較弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強，并有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用。氯丙嗪氯普噻噸用類似方法將丙咪嗪二苯并氮雜卓母核中的的氮原子以碳原子取代，并通過雙鍵與側鏈相連，形成二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥阿米替林。阿米替林在三環(huán)類抗抑郁藥中鎮(zhèn)靜作用最強，可使抑郁癥患者情緒明顯改善。丙咪嗪阿米替林抗抑郁藥22現在是22頁\一共有34頁\編輯于星期日4.四價生物電子等排體修飾甲丙氨酯具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和中樞性肌松作用，廣泛用作鎮(zhèn)靜催眠藥，將=C=用其生物電子等排體=Si=替換形成的化合物硅甲丙氨酯藥理活性大小與甲丙氨酯相似。甲丙氨酯硅甲丙氨酯5.等價環(huán)生物電子等排體修飾酮洛芬和舒洛芬均為2-芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。舒洛芬系酮洛芬的生物電子等排體，合成方法類似，其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬強。1987年撤市（上市僅16個月）。酮洛芬舒洛芬23現在是23頁\一共有34頁\編輯于星期日氯氮平是廣譜的抗精神病藥，尤其適用于難治療的精神分裂癥。但有嚴重的副作用,長期使用會有成癮性。將氯氮平的稠合苯環(huán)用噻吩環(huán)替代，得到奧氮平。奧氮平對精神病有廣泛的療效，副作用明顯小于氯氮平，適用于各種精神分裂癥。

氯氮平奧氮平在喹諾酮類抗菌藥的發(fā)現中，以稠駢的吡啶環(huán)交換苯環(huán)，可由諾氟沙星得到新藥依諾沙星。諾氟沙星依諾沙星24現在是24頁\一共有34頁\編輯于星期日藥物開發(fā)中的生物電子等排體1.一價生物電子等排體修飾經典的生物電子等排體5.等價環(huán)生物電子等排體修飾2.二價生物電子等排體修飾…………非經典的生物電子等排體非經典的生物電子等排體不僅包括經典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體，還包括疏水性、電性和空間效應等重要參數相近，并有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體。因此這類等排體涉及的范圍相當廣泛。25現在是25頁\一共有34頁\編輯于星期日1.基團反轉等排體修飾苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶是哌啶羧酸乙酯，而鹽酸阿法羅定是哌啶醇的丙酸酯，兩者具有相似的溶解度，藥理作用相同。但后者鎮(zhèn)痛作用比前者增強了15倍。鹽酸哌替啶鹽酸阿法羅定如利多卡因和普魯卡因胺均為局麻藥，二者之間的結構關系是通過酰胺基團的反轉而實現的。二者有相似的疏水性、空間效應和電性效應，有相似的藥理活性。利多卡因普魯卡因胺和26現在是26頁\一共有34頁\編輯于星期日2.pKa值相近的生物電子等排體修飾從結構上看，苯腎上腺素和苯腎上腺素烷基磺酰胺，一個是苯環(huán)上的取代基是－OH，另一個則是CH3SO2NH－，差別很大。但這兩個基因的pKa值很相近，而且研究表明這些化合物的活性主要與pKa值相關，從而也決定了苯腎上腺素和苯腎上腺素的烷基磺酰胺具有相似的生物活性。pKa＝9.6苯腎上腺素苯腎上腺素烷基磺酰胺pKa＝9.1羧基的pKa值4.2~4.4與四氮唑pKa值4.9相近，二者互換產生相似或相抵抗的藥理作用。如煙酸為降血脂藥，主要作用是降低血中甘油三脂的含量，將其羧基用四氮唑取代后降低血中膽固醇作用增加三倍，副作用減輕。四氮唑類似物煙酸27現在是27頁\一共有34頁\編輯于星期日3.環(huán)與非環(huán)生物電子等排體修飾止咳藥奧昔拉定和噴托維林分別是開環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環(huán)戊化合物。奧昔拉定噴托維林1942年磺胺噻唑類衍生物異丙磺胺噻唑用于治療傷寒時，卻發(fā)現使血糖降到了一個致命的水平，后經噻唑環(huán)開環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替=S產生了胺磺丁脲。胺磺丁脲異丙磺胺噻唑三乙蜜胺是最早應用于臨床的乙撐亞胺類抗腫瘤藥，將其乙撐基開鏈，得到六甲蜜胺。后者的抗腫瘤譜廣，用于治療肺癌、淋巴肉瘤、卵巢癌、乳腺癌等。六甲蜜胺三乙蜜胺28現在是28頁\一共有34頁\編輯于星期日§2.3前藥原理一、前藥定義藥物經化學結構修飾得到的化合物，在體外沒有活性，在生物體或人體內轉化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，稱原來的藥物為母體藥物（原藥），結構修飾后的化合物為前體藥物，簡稱前藥。前藥原理就是指用化學方法把具有生物活性的原藥轉變?yōu)轶w外無活性的衍生物的一種藥物設計方法。轉變后的化合物在體外無活性，但在體內經酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。前藥與原藥的關系：前藥原藥結構修飾體內酶解29現在是29頁\一共有34頁\編輯于星期日（a）提高藥物的選擇性（靶向性）

（b）增加藥物穩(wěn)定性（c）延長藥物作用時間

（d）改善藥物的吸收，提高生物利用度（e）減小毒副作用（f）改善藥物的溶解性以及掩飾不適臭味等。以上這些缺點和不足不能被常規(guī)的藥學方法或改變給藥途徑所克服。此時前藥的設計成為一種較可靠的選擇。二、前藥設計的目的三、前藥的分類載體前藥生物前體前藥協(xié)同前藥（孿藥）載體前藥載體前藥載體前藥載體前藥30現在是30頁\一共有34頁\編輯于星期日前藥原藥化學反應方法：四、前藥設計的方法31現在是31頁\一共有34頁\編輯于星期日五、載體前藥什么是載體前藥？載體前藥是將活性分子與運載部分暫時連接而形成的前藥。運載部分常具有親脂性，在適當的時候通過簡單的水解反應將運轉部分與原藥分開。酯類載體前藥羧酸酯前藥氯霉素是一個治療傷寒和沙門菌感染的特效藥。但味道極苦，做成膠囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但對于吞咽能力差的嬰幼兒來說，一般要求服用液體制劑。鑒于這個原因，現在一般經?；瞥蔁o活性的前藥氯霉素棕櫚酸酯（稱為無味氯霉素）。這種酯類前藥服用后通過小腸中存在酯酶水解釋放出活性母體藥物氯霉素。氯霉素氯霉素棕櫚酸酯酯酶水解