嗎啡劑量個體化癌痛治療

嗎啡劑量個體化癌痛治療第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容提要為什么進行劑量個體化？劑量個體化帶來的臨床益處如何進行劑量個體化硫酸嗎啡緩釋片優(yōu)勢第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一2002-2006年中國/美國嗎啡消耗量數(shù)據(jù)來自INCB（國際麻醉品管制局）2007年報告中國醫(yī)用嗎啡消耗量嚴重不足第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

年代1984198919992000200120022003200420052006

嗎啡(公斤)410140161211253281415458548

人均(mg)0.0030.080.110.130.160.190.220.310.340.41

而美國2006年人均嗎啡消耗57.85mgCaiZhiji,MEDICINEANDPHILOSOPHY,2007,28(12),17-18,21.中國醫(yī)用嗎啡消耗量嚴重不足第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一許德鳳,中國腫瘤,2001;10(7):393-3951999年針對上海市76所醫(yī)院1415名醫(yī)生進行的癌癥疼痛治療認識調(diào)查顯示，醫(yī)生應用大劑量嗎啡的顧慮：不良反應和成癮性—是處方大劑量嗎啡的主要顧慮第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一748.51120平均美施康定使用劑量(mg/d)20040060080010001200國外女性國外男性Bercovitchetal.Cancer1999;86:871–7.國外女性患者平均美施康定用量達748.5mg，其中最高用藥劑量達1800mg男性患者平均用量達1120mg，其中最高用藥劑量達5400mg中國兩項研究中，上海患者平均用量61.2mg，最大劑量1140mg，北京患者平均用量139.1mg，最大劑量1080mg61.2139.13上海北京國內(nèi)數(shù)據(jù)國外數(shù)據(jù)國內(nèi)美施康定使用劑量—顯著低于國外使用劑量許德鳳.中國腫瘤臨床.1999;08.劉淑俊,等.中國腫瘤臨床.1999;08.(N=126)(N=146)(N=184)(N=269)第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一理想控制癌痛

—部分病人需要口服大劑量嗎啡47.5%40.4%12.0%8%4%

寧養(yǎng)院使用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點及生存影響調(diào)查：本研究共觀察651例患者，以Edmonton系統(tǒng)分類法來分類癌痛患者，其中453例（69.58%）穩(wěn)定劑量嗎啡一線治療，55例需要大劑量嗎啡治療（超過299mg/日），其中19例300-599mg/日、

36例＞599mg/日。Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一理想控制癌痛

—

部分病人需要口服大劑量嗎啡

寧養(yǎng)院使用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點及生存影響調(diào)查：本研究共觀察473例患者，最大嗎啡日使用量在1~299mg/天的為432例(91.3%);最大嗎啡日使用量在300~599mg/天為36例(7.6%)；最大嗎啡使日用量在≧600mg/天5例(1.1%)。第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

WHO三階梯&NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量口服按時給藥

個體化注意具體細節(jié)NCCN指南

按階梯給藥二階梯弱化

盡量口服按時給藥短效阿片滴定靈活

個體化注意具體細節(jié)第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一為什么要進行劑量個體化WHO癌癥三階梯止痛治療原則之一藥物反應的個體差異——劑量個體化的決定因素以嗎啡為代表的藥理學知識回顧藥物因素機體因素第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一藥物反應的個體差異—

藥物因素第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一藥物反應的個體差異—藥物相互作用兩種或兩種以上藥物同時或先后序貫應用時，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物的體內(nèi)代謝過程及機體對藥物的反應性，從而使藥物的藥理效應或毒性發(fā)生變化。與下列藥物合用，應減少嗎啡劑量增強嗎啡的中樞抑制作用、延長作用時間：鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類藥、膽堿酯酶抑制藥溴化新斯的明、乙醇增強嗎啡鎮(zhèn)痛作用、延長作用時間：吩噻嗪類藥，如：氯丙嗪、小劑量苯丙胺（同時減少困倦、減輕對呼吸、血壓及心率的抑制作用，但加重頭暈、惡心、嘔吐及震顫等癥狀）藥理學周宏灝主編科學出版社第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一藥物反應的個體差異—

機體因素第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一年齡因素隨著年齡增長機體血漿蛋白量降低，脂肪在機體中所占比例增大，體水減少，藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，嗎啡（水溶性藥物）分布容積減小，血漿濃度升高。肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，肝臟首過代謝降低，血漿清除率下降。

藥物血漿半衰期都有程度不同的延長減少嗎啡初始劑量Ref:藥理學第六版人民衛(wèi)生出版社第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一性別因素一般情況下，同等程度疼痛，女性所需嗎啡劑量小。女性體重一般輕于男性女性脂肪/水比值較高，嗎啡（水溶性藥物）分布容積小，血漿濃度高。女性的疼痛閾值較男性高。

對242例臨終患者使用阿片類藥物止痛的基本情況的研究表明：日平均嗎啡口服劑量:男性明顯高于女性．166.67mg107.66mg日嗎啡平均需要量男性女性p＝0.018Ref:藥理學周宏灝主編科學出版社李小梅等,惡性腫瘤患者臨終前的阿片類藥物止痛回顧,中國腫瘤臨床2005,32(23):1358-63.第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疾病狀態(tài)

—

疼痛程度影響嗎啡劑量藥理效應的強弱與其劑量大小或濃度高低呈一定關(guān)系即量效關(guān)系嗎啡沒有封頂效應，隨著藥物劑量或濃度的增加，效應也隨之增加控制不同程度的疼痛，應給予不同劑量的嗎啡藥理學第六版人民衛(wèi)生出版社第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

疾病狀態(tài)

—

患者生理功能狀態(tài)

口服嗎啡經(jīng)腸道吸收進入機體后主要在肝內(nèi)代謝為嗎啡-6-葡糖醛酸，并主要以嗎啡-6-葡糖醛酸的形式經(jīng)腎臟隨尿液排泄。小腸粘膜水腫（小腸或胰腺疾病、心衰、腎病綜合征）時，會因吸收障礙而影響藥物吸收。肝腎功能損傷，易引起藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過強或過久的藥物作用。研究顯示血清肌酐值與血漿嗎啡及M6G的濃度呈正相關(guān)

[1]，既應根據(jù)腎功能損害程度，減少嗎啡用量。國外一項針對肝癌患者嗎啡的藥代動力學研究表明：由于肝細胞群減少和首過消除代謝減弱，肝癌患者組（包括繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌）較健康對照組，血漿嗎啡峰濃度提高3-4倍，嗎啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的嗎啡清除半衰期明顯延長[2]

。[1]

WollfT,Pain.1996Dec;68(2-3):209-16[2]H.I.MKotbl,etal.BritishJournalofAnaesthesia200594(1):95–9Ref:第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一基因是影響藥代、藥效的主要因素基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和受體活性和功能表達的結(jié)構(gòu)基礎，是藥物代謝與反應的決定因素藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導致藥物反應個體和群體差異的重要原因遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀、由單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位點出現(xiàn)多種等位基因并導致多種基因型，不同的基因型決定相應表型

藥理學第六版人民衛(wèi)生出版社第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一

遺傳因素：藥物代謝酶口服嗎啡主要在肝臟通過尿核苷——二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）系統(tǒng)代謝。UGT2B7是嗎啡代謝的關(guān)鍵酶[1]。UGT2B7基因啟動子區(qū)域存在大量的單核苷酸多態(tài)性（SNP），有研究顯示UGT2B7啟動區(qū)域的SNP與血漿嗎啡和嗎啡-6-葡糖醛酸（M6G）的濃度相關(guān)[2]

，并且可導致患者對嗎啡的反應不同[3]

。負責嗎啡代謝的酶UGT2B7基因的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子HNF-1α（肝核因子）的調(diào)節(jié)。它的遺傳學變異可影響UGT2B7的轉(zhuǎn)錄速率，從而影響嗎啡療效。[1]CoffmanBL,etal.

DrugMetabDispos1997;25:1–4.[2]DuguayY,etal.ClinPharmacolTher2004;75:223–233[3]HitoraT,DrugMetabDispos.2003May;31(5):677-80

Ref:第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一遺傳因素：藥物轉(zhuǎn)運蛋白—P糖蛋白細胞膜上的藥物轉(zhuǎn)運P糖蛋白調(diào)節(jié)阿片類通過血腦屏障,向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的泵出[1]，從而影響藥物的吸收和排泄[2]，調(diào)節(jié)阿片類藥物在中樞的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。嗎啡吸收增加，CNS中濃度升高，鎮(zhèn)痛時間延長。目前已經(jīng)證實編碼P糖蛋白的多藥物耐藥基因MDR-1存在大量的SNP，導致了不同個體間P糖蛋白的活性不同[2、3]。MDR-1基因的２個突變體（C3435T和G2677T/A)與Ｐ糖蛋白的表達與功能相關(guān)[4]，G2677T/A基因型的不同與嗎啡的藥物療效和副作用相關(guān)[5]

。[1]SchinkelAH.CancerBiol1997;3:161–170.[2]ChiouWL,etal.PharmRes2000;17:903–905.[3]MarzoliniC,etal.ClinPharmacolTher2004;75:13–33.[4]SchwabM,etal.AnnuRevPharmacolToxicol2003;43:285–307.[5]YamauchiA,etal.Transplantation2002;74:571–572.Ref:第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一遺傳因素：阿片受體變異μ受體密度的變化?；铙w小鼠結(jié)合死后腦標本的研究表明，μ受體密度的個體差異可達30%~50%。已有研究顯示μ阿片受體基因的100多個位點具有多態(tài)性，目前被廣泛研究的是A118>G等位基因。核苷酸的替換導致所編碼的氨基酸由asparagine（天門冬酰胺）替換為asparticacid（天門冬胺酸），這種同位基因的突變可能降低嗎啡、M6G的效應[1]。[1]HirotaT,etal.DrugMetabDispos2003;31:677–680.[2]P.Klepstad

ActaAnaesthesiologicaScandinavica2004;48(10):1232Ref:第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一劑量個體化劑量個體化理論基礎總結(jié)有效控制癌痛劑量要因人而異藥代動力學差異藥效學差異藥物因素：藥物相互作用機體因素：年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素、心理因素耐受性藥物反應的個體差異第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一病人一般資料病人總數(shù)473例，男性270例（57.08％），女性203例（42.92％）年齡范圍在6至93歲之間，平均年齡61.78歲包含5種疼痛類型樣本的病種分布廣第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一病人一般資料疼痛類型例數(shù)內(nèi)臟疼痛167(35.31%)軀體疼痛49(10.36%)骨疼痛82(17.34%)神經(jīng)病理疼痛45(9.51%)合并疼痛130(27.48%)疼痛類型分布表第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一病人一般資料病種分布表病種例數(shù)消化系統(tǒng)200(42.28%)呼吸系統(tǒng)135(28.54%)生殖泌尿系統(tǒng)71(15.01%)骨骼系統(tǒng)19(4.02%)腦3(0.36%)頭頸部23(4.86%)惡性淋巴瘤6(1.27%)其他部位16(3.38%)第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一患者的嗎啡初始劑量與疼痛程度的關(guān)系癌痛程度例數(shù)日均用量（mg）中度13341.3重度770.9第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疼痛患者嗎啡日均劑量與性別間關(guān)系性別例數(shù)日均用量（mg）女性20380.8男性27097.6第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疼痛患者嗎啡日均劑量與年齡間關(guān)系年齡例數(shù)日均用量（mg）≤306157.6≤5083132.2≤70217134.3＞7016764.7第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一最大嗎啡日劑量分布特點最大嗎啡日劑量（mg/天）例數(shù)所占百分比A組（1—99）27157.3B組(100-199)12426.2C組(200-299）377.8D組(300-599)367.6E組（≥600）51.1第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一大劑量嗎啡日劑量與疼痛類型關(guān)系

—最大嗎啡日劑量大于300mg/天疼痛類型例數(shù)所占百分比內(nèi)臟性疼痛10/1676.0軀體疼痛3/496.1骨痛8/829.7神經(jīng)病理性疼痛7/4515.5混合性疼痛13/13010.0第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一劑量個體化帶來的臨床益處第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一劑量個體化帶來的臨床益處提高疼痛緩解率藥物相關(guān)不良反應低提高患者生活質(zhì)量提高耐受性第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一如何進行劑量個體化第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一如何進行劑量個體化定期的疼痛評估——實施劑量個體化的前提嗎啡劑量個體化滴定方案嗎啡個體化劑量滴定和維持要點第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一科學的疼痛評估傾聽與相信患者的主訴仔細評估疼痛：通過病史、體檢、相關(guān)檢查，了解癌癥的診治及發(fā)展過程，疼痛的性質(zhì)、程度、疼痛對生活質(zhì)量的影響，藥物治療史及伴隨癥狀及體征評估每次疼痛的發(fā)生、治療效果及轉(zhuǎn)歸動態(tài)疼痛評估第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疼痛評估問題提綱

最近是否有疼痛苦惱？疼痛是否與軀體活動有關(guān)？骨痛、炎癥、腹膜炎、胸膜炎疼痛是否為周期性？胃腸道、泌尿系統(tǒng)疾病進食后疼痛是否加重？消化系統(tǒng)疾病排尿、排便時是否加重？便秘、痔瘡、感染疼痛時是否有皮膚顏色、溫度變化和腫脹？褥瘡、感染、靜脈栓塞疼痛是否伴有感覺異常？神經(jīng)病理性疼痛第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疼痛原因腫瘤直接引起的疼痛骨骼病變神經(jīng)壓迫、受侵軟組織受侵內(nèi)臟病變淋巴管水腫顱內(nèi)高壓與腫瘤無關(guān)腰痛關(guān)節(jié)炎心絞痛外傷腫瘤診斷或治療引起的疼痛手術(shù)：術(shù)后疤痕、粘連放療：組織纖維化化療：神經(jīng)病變與腫瘤相關(guān)性疼痛便秘褥瘡膀胱痙攣關(guān)節(jié)強直皰疹后神經(jīng)痛第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疼痛性質(zhì)評估

“一直疼”——內(nèi)臟痛“動的時候疼”——骨痛“灼燒，刺痛”——神經(jīng)病變痛“出現(xiàn)和消失”——絞痛“呼吸的時候嚴重”——胸膜痛第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一疼痛強度評估病人自述疼痛強度為最佳之評估方法飲食如何？睡眠如何？活動如何？疼痛數(shù)字評分（0-10）不痛：0；輕度：1—3；中度：4—6；重度：7—9；劇烈：10第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一如何進行劑量個體化定期的疼痛評估——實施劑量個體化的前提嗎啡個體化滴定方案嗎啡個體化劑量滴定和維持要點第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一嗎啡個體化滴定方案控釋嗎啡滴定方案即釋嗎啡滴定方案第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一即釋嗎啡滴定方法：優(yōu)點：能較快控制住疼痛缺點：不良反應稍多控釋嗎啡滴定方法：優(yōu)點：不良反應稍少缺點：疼痛控制較慢現(xiàn)有研究證明，用控釋嗎啡直接劑量滴定，如果能積極處理爆發(fā)痛，達到控制疼痛的時間與用即釋嗎啡劑量滴定的時間相當嗎啡劑量調(diào)整的方法評估第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一TitrateElevateManageIncrease如有必要，每24小時劑量調(diào)整1次如有必要，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數(shù)當爆發(fā)痛發(fā)生時，如用即釋嗎啡來處理，其劑量是12小時美施康定?的1/4-1/3每日使用即釋藥物控制間斷性疼痛超過2次時,需要增加每次劑量美施康定?劑量調(diào)整原則美施康定?劑量滴定的TIME原則第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一如何進行劑量個體化定期的疼痛評估——實施劑量個體化的前提嗎啡個體化滴定方案嗎啡個體化劑量滴定和維持要點第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一嗎啡個體化劑量滴定和維持要點應按時、按需增加劑量，劑量的增加與疼痛強度相關(guān)。Ref:麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(衛(wèi)生部培訓教材)

疼痛強度

考慮劑量增加7—104—62—375—100%50—75%25%第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一難治性疼痛常用輔助治療藥物種類疼痛類型輔助用藥骨轉(zhuǎn)移痛非甾體鎮(zhèn)痛藥物神經(jīng)或脊索壓迫性疼痛皮質(zhì)類固醇神經(jīng)損傷或神經(jīng)疼痛抗驚厥藥物合并抑郁或失眠的神經(jīng)性疼痛抗抑郁藥物合并焦慮或肌肉緊張的疼痛苯二旦卓類藥物第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一非阿片類比阿片類藥物更安全么？對于需要長期接受鎮(zhèn)痛藥物治療的患者，阿片類藥物更安全有效NSAIDs藥物長期應用會引起胃腸道和腎臟毒性，明顯抑制血小板功能；大劑量對乙酰氨基酚可引起肝臟毒性NSAIDs藥物長期應用可伴有威脅生命的器官并發(fā)癥正確用藥，長期使用阿片藥物無毒副作用第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一NSAIDs藥物特點及其不良反應1.該類藥物有封頂效應；2.長期或者大劑量使用可能引起消化道出血、潰瘍，抑制血小板凝集、肝腎毒性、心肌缺血；3.綜合現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，所有非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥均有潛在的心血管風險。FDA統(tǒng)計NSAIDs發(fā)生消化道潰瘍、出血及穿孔危險，長期用藥＞3個月：1%～2%；4.NSAIDs藥物長期應用伴有數(shù)以千計的死亡，危險性常被低估第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一阿片類鎮(zhèn)痛藥的特點療效確切，鎮(zhèn)痛作用最強，無封頂效應成癮性小，不良反應除便秘外，大多短暫且可耐受

（芬太尼貼劑通氣不足時有發(fā)生）給藥途徑多樣第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一阿片類藥物是止痛治療的核心基本原則療效/副作用的最佳平衡原則；給藥途徑的選擇原則；（Generally，oralrouteismostcommon；however，otherroutescanbeconsideredas…..）增量及減量原則；停止使用復合劑型的原則（FDAguideline）；阿片轉(zhuǎn)換的原則。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,adultcancerpain,V.1.2010第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一美施康定是WHO推薦的重度癌痛金標準用藥第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一數(shù)據(jù)表明：

全球鹽酸哌替啶消耗量已處于停滯狀態(tài)WHO提倡癌痛患者應用嗎啡制劑，減少鹽酸哌替啶的用量第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一美施康定符合WHO三階梯止痛原則NCCN已經(jīng)摒棄鹽酸哌替啶作為癌性疼痛的治療用藥孫燕，顧慰萍癌癥三階梯止痛指導原則，第二版，2002，北京醫(yī)科大學出版社第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一Thirlwelletal,1989服藥后時間CONTIN?緩釋技術(shù)

－保證血藥濃度相對平穩(wěn)第54頁，共60頁，2023年，2月20日，星期一美施康定作為緩釋片的優(yōu)勢給藥一次，絕大多數(shù)患者可達12小時持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛可減少用藥次數(shù)，方便長期服用藥物有效作用時間長，可很