抗乙肝病毒藥物合成技術(shù)

目錄目前一頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)背景介紹

目前二頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)乙型病毒性肝炎：簡稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒（HBV）感染機(jī)體后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并損害肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化。乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大，據(jù)世界性衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌（HCC）。我國于2006年進(jìn)行的乙型肝炎流行病毒調(diào)查結(jié)果表明，我國1-59人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%，據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中有癥狀需要治療的活動(dòng)性乙型肝炎患者約為2000多萬。傳播途徑：血液傳播、醫(yī)源性傳播、母嬰傳播、性傳播。乙型肝炎病毒（HBV）目前三頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)可通過接種乙肝疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防乙肝的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、降酶保肝等治療方法。目前已獲準(zhǔn)用于臨床的抗乙肝病毒藥物主要包括兩類，即干擾素和核苷類藥物。此外，一些上市的免疫調(diào)節(jié)劑及中藥也可以作為輔助方法用于乙肝治療。治療目前四頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)臨床治療藥物分類舉例免疫增強(qiáng)劑左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等；重組細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-12、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如轉(zhuǎn)移因子、特異性免疫核糖核酸。起輔助作用的保肝降酶藥物護(hù)肝藥物，如肌肝、益肝靈、VitB、VitC等；緩解炎癥藥物，有復(fù)方甘草甜素、甘利欣、強(qiáng)力新等；降酶藥物，有聯(lián)苯雙酯、五味子、垂盆草等；退黃藥物，有門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；中草藥，有山豆根（肝炎靈）、苦參素等；抗纖維化藥物，有干擾素、秋水仙堿等。慢性乙肝治療藥干擾素：如賽若金（重組人α-1b干擾素）、進(jìn)口及國產(chǎn)α-2a，α-2b干擾素等。

核苷類似物：拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯，克拉夫定等。目前五頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)

作用靶點(diǎn)是HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶，是后者的競爭性抑制劑。藥物進(jìn)入體內(nèi)后首先磷酸化成三磷酸鹽或二磷酸鹽形式，他們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上與逆轉(zhuǎn)錄酶的自然底物dNTP具有極高的相似性，但往往缺乏dNTP3’-OH在結(jié)構(gòu)與功能上對(duì)應(yīng)的羥基。因此一旦被逆轉(zhuǎn)錄酶添加到延伸中的DNA鏈的3’端，后續(xù)的dNTP就無法與之形成磷酸二酯鍵而連接，因此常會(huì)將合成HBVDNA負(fù)鏈的反應(yīng)提前終止。即使具有功能上對(duì)應(yīng)的羥基，其與下一個(gè)dNTP形成磷酸二酯鍵的速率非常低，從而對(duì)HBV基因組的附肢產(chǎn)生抑制作用而發(fā)揮抗HBV作用。核苷類似物抗病毒機(jī)制目前六頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)阿德福韋酯恩替卡韋拉米夫定

核苷類似物結(jié)構(gòu)：

全國抗乙肝病毒一線用藥——《中國慢性乙型肝炎防治指南》目前七頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：作為治療乙肝的主要化學(xué)藥物，它對(duì)慢性乙肝治療及預(yù)后具有顯著療效。與干擾素相比，核苷類藥物口服比較方便，副作用比較小。缺點(diǎn)：核苷類藥物并不能徹底治愈患者，且服藥時(shí)間長，易引起病毒耐藥。核苷類似物目前八頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)合成路線目前九頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)品牌名稱：賀普丁

生產(chǎn)商：葛蘭素史克

上市時(shí)間：1999年

產(chǎn)品熱度：★★★☆☆

作用機(jī)制：胞苷類似物，能抑制HIV和HBV的逆轉(zhuǎn)錄酶，在體內(nèi)三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定對(duì)DNA聚合酶也具有抑制作用。

拉米夫定——寶刀未老，患者仍可信賴產(chǎn)品特點(diǎn)：出道時(shí)間早，優(yōu)點(diǎn)為作用較強(qiáng)，已進(jìn)入醫(yī)保，尤其適用于E-抗原陽性的病人，在我國上市時(shí)間最長，醫(yī)生有相對(duì)成熟的經(jīng)驗(yàn)；缺點(diǎn)為耐藥發(fā)生率高。銷量：從2000年的1億多元上升為2005年的5.5億元目前十頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)拆分方法：拉米夫定合成思路合成要點(diǎn)：①1,3-氧硫雜環(huán)戊烷的合成②羥基的保護(hù)③嘧啶環(huán)的合成目前十一頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線一：CN1149571，1995拉米夫定優(yōu)點(diǎn):原料易得、用于工業(yè)化生產(chǎn)。缺點(diǎn)：該路線是英國葛蘭素于1995年在中國申請(qǐng)的專利，其專利保護(hù)大大限制了國內(nèi)的工業(yè)化生產(chǎn)，且該路線存在著產(chǎn)品中水楊酸雜質(zhì)殘留的問題，不易達(dá)到藥品要求。12345目前十二頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線二：徐鳳杰，等.拉米夫定的合成.精細(xì)化工.2010，6

拉米夫定

優(yōu)點(diǎn)：本工藝以雙(三氯甲基)碳酸酯作為氯代試劑,副產(chǎn)物為無毒的二氧化碳,工藝更加綠色環(huán)保；避開了葛蘭素專利關(guān)于氯代和水楊酸權(quán)力的要求；產(chǎn)品總收率30.9%,產(chǎn)品收率和質(zhì)量有一定提高；操作簡單,產(chǎn)品損失少,環(huán)?？刂品矫嬉灿辛溯^大改善,產(chǎn)品更具競爭力,有較好的工業(yè)化前景。12345目前十三頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)品牌名稱：賀維力

生產(chǎn)商：葛蘭素史克上市時(shí)間：2005年產(chǎn)品熱度：★★★★☆作用機(jī)制：腺嘌呤核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽。該活性代謝產(chǎn)物可與腺苷酸競爭性地?fù)饺氩《綝NA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，從而使病毒的復(fù)制受到抑制。阿德福韋酯是阿德福韋的前藥，口服利用度高。品

阿德福韋酯——性價(jià)比高，規(guī)范治療療效好產(chǎn)品特點(diǎn)：不僅具有良好的長期療效和安全性，更擁有卓越的抗耐藥的特點(diǎn)，缺點(diǎn)是起效較慢。目前十四頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)阿德福韋酯：逆合成分析：

++++III目前十五頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線一：CN102180906A2011-09-14阿德福韋酯

1234目前十六頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)本發(fā)明通過對(duì)關(guān)鍵中間體PMEA的制備方法進(jìn)行改革，先對(duì)6-位伯胺基進(jìn)行保護(hù)，然后對(duì)9-位仲胺基進(jìn)行烷基化，制得6-位亞胺基保護(hù)的9-[雙（三氟乙氧基）膦?；籽趸一鵠-腺嘌呤。在鹽酸，水及水溶性有機(jī)溶劑中經(jīng)簡單的酸處理，即可水解三氟乙酯基溴硅烷，既減少了污染，又提高了收率，降低了成本。側(cè)鏈與6-位亞胺基保護(hù)的腺嘌呤縮合時(shí)，加入催化量的18-冠-6既能提高產(chǎn)率，又能減少7-異構(gòu)體的生成，產(chǎn)物不經(jīng)硅膠層析分離就能用于下步反應(yīng)。酯化反應(yīng)時(shí)加入氨基保護(hù)劑BSA對(duì)6-位伯胺基進(jìn)行保護(hù)，防止了6-位異構(gòu)體的產(chǎn)生。同時(shí)在K2CO3及適量的KI存在下，用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯進(jìn)行反應(yīng)，在保證收率（和新戊酸碘甲酯反應(yīng)收率基本相同）的前提下大大降低了成本，同時(shí)，本發(fā)明反應(yīng)溫度較低，產(chǎn)物純度較高，均在99.5%以上。優(yōu)點(diǎn)目前十七頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)

路線二：王曉琴，等.阿德福韋酯的合成.ChineseJournalofNewDrugs.2008阿德福韋酯優(yōu)點(diǎn)：該方法所用各步原料和試劑易得,反應(yīng)條件溫和,操作方便,不需要進(jìn)行柱層析,制得的產(chǎn)品純度高,易于工業(yè)化生產(chǎn),節(jié)約了生產(chǎn)成本。以腺嘌呤為起始原料來計(jì)算,總收率達(dá)到17.5%。1234目前十八頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)恩替卡韋——價(jià)格雖貴，療效更好產(chǎn)品特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)抗病毒能力更大，副作用更小，而耐藥率則是目前在研和上市的核苷類藥中最低的，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。品牌名稱：博路定生產(chǎn)商：百時(shí)美－施貴寶上市時(shí)間：2005年產(chǎn)品熱度：★★★★☆作用機(jī)制：鳥嘌呤核苷類似物，能夠在體內(nèi)磷酸化成三磷酸鹽，對(duì)HBV聚合酶具有很強(qiáng)的抑制作用。

目前十九頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)拆分方法：恩替卡韋合成思路合成要點(diǎn)：①

咪唑環(huán)的合成：直接引入？環(huán)合？②羥基的保護(hù)③

醛基的亞甲基化III目前二十頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線一：李榮東，等.抗乙肝病毒藥物恩替卡韋的合成.CentralSouthPharmacy.June2008恩替卡韋2345678目前二十一頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)恩替卡韋優(yōu)點(diǎn)：操作簡單，易于工業(yè)化，收率高。91目前二十二頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線二：CN101863842A2010-10恩替卡韋

1234567目前二十三頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)恩替卡韋

優(yōu)點(diǎn)：1.化合物提純分離方法簡單，有利于重復(fù)和規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)，成本低。2.

不存在鳥嘌呤9-N和7-N兩個(gè)位置發(fā)生親核進(jìn)攻選擇性問題。3.化合物5與其立體異構(gòu)體可以很容易地分離，因此在最終產(chǎn)物中不會(huì)引入非對(duì)映異構(gòu)體。4.由于新路線是在形成亞甲基之后再合成鳥嘌呤，所以避免了鳥嘌呤上2-氨基的保護(hù)和脫保護(hù)，簡化了合成路線。5.反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物純度較高，避免了繁瑣的樹脂色譜分離。8目前二十四頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)品牌名稱：素比伏生產(chǎn)商：諾華制藥上市時(shí)間：2007年產(chǎn)品熱度:★★★★★作用機(jī)制：胸腺嘧啶脫氧核苷類似物，能夠快速強(qiáng)效地抑制病毒復(fù)制，其效果優(yōu)于拉米夫定及阿德福韋酯，且為妊娠B類藥物。替比夫定——最新上市，抗病毒更快更強(qiáng)產(chǎn)品特點(diǎn)：初生牛犢，優(yōu)點(diǎn)為作用力非常強(qiáng)、迅速；缺點(diǎn)為新上市，醫(yī)生相對(duì)經(jīng)驗(yàn)較少。目前二十五頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)替比夫定逆合成分析一目前二十六頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線一：劉昭文，等.抗病毒藥替比夫定的合成工藝研究.ChineseJournalofMedicinalChemistry.February2009替比夫定

WO,2002/44194，2002-06優(yōu)點(diǎn)：操作簡便，易于工業(yè)生產(chǎn)。123456目前二十七頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)替比夫定逆合成分析二L-阿拉伯糖的羥基該如何保護(hù)？目前二十八頁\總數(shù)三十頁\編于十三點(diǎn)路線二：陳莉莉，等.替比夫定的合成.Chinese