抗菌藥物臨床應(yīng)用討論

抗菌藥物

臨床應(yīng)用相關(guān)問題探討龍恩武四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科目前一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

主要內(nèi)容一、抗菌藥物：分類、作用機(jī)制和特點二、PK/PD理論的應(yīng)用三、MPC和PAE理論介紹四、圍手術(shù)期抗菌藥物的應(yīng)用知識五、藥物皮試目前二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點一、抗菌藥物：分類、作用機(jī)制和特點

1、青霉素類耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林廣譜半合成青霉素：

無抗假單胞活性：氨芐西林、阿莫西林有抗假單胞活性：磺芐、哌拉、替卡、美洛、呋布主要用于革蘭氏陰性菌的青霉素：美西林、替莫西林主要用于革蘭氏陽性菌的青霉素:萘夫西林、氟氯西林（桑福德抗微生物治療指南：熱?。┠壳叭揬總數(shù)一百二十二頁\編于十四點一、抗菌藥物：分類、作用機(jī)制和特點青霉素類的抗菌譜

不產(chǎn)酶G＋產(chǎn)酶葡腸球大腸、流感銅綠、 沙、痢沙雷菌青G +++ － ± ± －耐酶青 ++ +++ － － －氨青 ++ － ++ ++ －哌拉 ++ － ++ +++ +++目前四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點一、抗菌藥物：分類、作用機(jī)制和特點2、頭孢菌素類一代：對青霉素酶穩(wěn)定，但被β內(nèi)酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，銅綠耐藥三代：對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，組織分布好，MRSA、腸球菌耐藥，對腸桿菌科抗菌活性加強(qiáng)，但不動桿菌常耐藥四代：對β內(nèi)酰胺酶，尤其是AmpC酶穩(wěn)定，對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力增強(qiáng)目前五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點 G＋

G－ 耐酶 血濃度 蛋白 腎毒性 其他 結(jié)合率頭孢Ⅳ、氨芐 +~++ + 耐 低 低 低 頭孢Ⅴ、唑啉

+++ ++ 耐 高 高 單低頭孢Ⅵ、拉定 +~++ + 耐 高 低 低 無鈉、口服

+注射頭孢硫咪+++ ++ 耐 高 － 單低不透過血-腦脊液屏障

第一代頭孢目前六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

第二代頭孢

對產(chǎn)氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入腦替安 Cefotian 難入腦孟多 Cefamandole 出血傾向目前七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

腸桿菌科 銅綠 耐酶 排泄 其他噻肟

++++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽 半衰期長，

入CSF多他定 +++ ++++ 耐 腎 免疫缺陷 者感染

第三代頭孢目前八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點廣譜，四代，對銅綠有效對廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白結(jié)合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染

第四代頭孢頭孢吡肟目前九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點G+：四代≤一代≥二代＞三代G-：一代＜二代＜三代≤四代目前十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點第三、四代頭孢菌素抗菌活性目前十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點3、其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素：二代頭孢+厭氧菌，對產(chǎn)ESBLs菌有效氧頭孢烯類：三代頭孢+厭氧菌單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南，窄譜，對G-菌強(qiáng)大的活性β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑氨芐西林-舒巴坦：優(yōu)立新、舒氨新阿莫西林-克拉維酸：安美汀替卡西林-克拉維酸：特美汀頭孢哌酮-舒巴坦：舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯類：強(qiáng)大的抗菌活性、嗜麥芽窄食菌天然耐藥目前十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點抗葡萄球菌、腸球菌等活性：

帕尼培南亞胺培南美羅培南抗腸科桿菌活性

美羅培南帕尼培南亞胺培南

抗銅綠假單胞菌活性

美羅培南亞胺培南=帕尼培南

鮑曼不動桿菌亞胺培南美羅培南帕尼培南目前十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點b

－內(nèi)酰胺酶抑制劑目前十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科++++++～++++++++～+++銅綠、沙雷

++～++++++++～+++不動桿菌

腸球菌++++++～++++++嗜麥芽窄食+++中樞感染+

+

氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦他唑巴坦目前十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點4、氨基糖甙類水溶性好、在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)口服不吸收，血清半衰期2-3小時不良反應(yīng)：耳/腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯屬濃度依賴性抗生素，對革蘭氏陰性菌、結(jié)核和分枝桿菌有效對桿菌阿米卡星最佳，對球菌奈替米星最強(qiáng)目前十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點不適用于治療社區(qū)肺炎

組織濃度不高，分泌物穿透性差活性受酸性和厭氧環(huán)境影響對肺炎鏈球菌活性差，不良反應(yīng)多主要與其它藥物聯(lián)合治療醫(yī)院肺炎

抗菌活性以阿米卡星、異帕米星為佳奈替米星價格對G+活性強(qiáng)可一天一次給藥目前十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點4、氨基糖甙類抗生素主要適應(yīng)證革蘭陰性桿菌感染嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌嚴(yán)重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染大觀霉素 淋病巴龍霉素 腸阿米巴、隱孢子蟲感染目前十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點5、大環(huán)內(nèi)酯類不同品種之間具交叉耐藥性對需氧G+、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌組織濃度高于血濃度不透過血腦屏障毒性低、變態(tài)反應(yīng)少14環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15環(huán)：阿奇霉素16環(huán)：麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素目前十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點6、氟喹諾酮類廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥目前二十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點新氟喹諾酮類藥物品種：左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星優(yōu)點突出：

抗菌譜覆蓋G-、G+、厭氧菌及不典型病原體吸收好、口服利用度高、肺組織濃度高、抗生素后效應(yīng)一些品種可一天一次給藥國外列為社區(qū)肺炎一線藥物

目前二十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點7、林可類抗G++抗厭氧菌克林優(yōu)于林可*抗菌作用強(qiáng)*血、骨、骨髓、關(guān)節(jié)中濃度高*偽膜性腸炎發(fā)生率低*潛在致畸作用

目前二十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點8、糖肽類抗生素對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌萬古、去甲萬古、替考拉寧目前二十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點24惡唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-嗎啉9、惡唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺和喹諾酮之后，第三個結(jié)構(gòu)全新合成抗菌藥獨特的作用機(jī)理，良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G＋菌被認(rèn)為是解決G＋菌多藥耐藥的新方向和新希望目前二十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點25

利奈唑胺利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S亞基結(jié)合而阻止70S核糖體復(fù)合物的形成而妨礙蛋白質(zhì)合成的起始階段。因為它早期的作用是其獨特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段，與其他類別的藥物沒有交叉耐藥性。夫西地酸（褐霉素類）目前二十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點26用藥后時間(小時)口服375mg(空腹)

靜脈滴注375mg012345678910024681012141618202224利奈唑胺血漿濃度(mg/L)*健康人藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)?？诜o藥后，吸收快速而完全。給藥后約1－2小時達(dá)到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100％。

給藥無須考慮進(jìn)食的時間當(dāng)與高脂食物同時服用時,達(dá)峰時間從1.5小時延遲至2.2小時，峰濃度下降約為17％。然而總的吸收量,如AUC0－∞的值相似吸收目前二十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點27強(qiáng)大的體液和組織穿透性*健康人藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關(guān)。分布目前二十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點28

代謝1、利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產(chǎn)生二個失活的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羥乙基氨基乙酸代謝物（B）。2、試驗證明利奈唑胺不通過人細(xì)胞色素酶P450代謝，也不能抑制在人類臨床上有重要意義的細(xì)胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。排泄

目前二十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點29

腎功能不全在各種程度的腎功能不全患者的體內(nèi)，原形藥物利奈唑胺的經(jīng)腎排泄不發(fā)生改變。因此無須對腎功能不全的患者調(diào)整劑量。利奈唑胺及其二種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除。利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內(nèi)約30％的劑量可清除。因此，利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。目前二十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

（二）抗菌藥作用機(jī)制目前三十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

（三）組織分布濃度骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙、萬古前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液目前三十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時腦膜炎時CSf濃度≧MICCSf濃度≧MICCSf濃度<MICCSf中濃度難測

氯青鏈芐星青SD氨芐慶大林可TMP哌拉西林妥布克林

美洛西林曲松紅克拉

拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新兩性B乙胺丁醇西丁乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南5FC四環(huán)素甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星

萬古目前三十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點臨床微生物學(xué)基礎(chǔ)目前三十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點臨床微生物學(xué)基礎(chǔ)杰氏棒狀桿菌目前三十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點臨床微生物學(xué)基礎(chǔ)目前三十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點臨床微生物學(xué)基礎(chǔ)目前三十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點臨床微生物學(xué)基礎(chǔ)目前三十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點人體的正常菌群目前三十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點不同部位常見致病菌目前三十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點小結(jié)1、針對假單孢菌的抗菌藥物2、易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)ESBL的藥物3、糖肽類藥物安全應(yīng)用4、容易引起出血的頭孢類藥物5、在CSF或骨組織中有較高濃度的藥物6、選擇抗菌藥物應(yīng)充分考慮感染部位和抗菌譜，還應(yīng)考慮PK/PD.目前四十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點二、PK/PD理論的應(yīng)用

目前四十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：目前四十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點什么是PK?什么是PD？抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。藥效學(xué)（PD）是藥物對機(jī)體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。目前四十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間，簡稱達(dá)峰時間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）目前四十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍目前四十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）目前四十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC目前四十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物concentrationdependentantimicrobialagents時間依賴性抗菌藥物timedependentantimicrobialagents目前四十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴性抗生素目前四十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點時間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示， %time>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 %time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意目前五十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12目前五十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217目前五十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短目前五十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點MIC對抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低目前五十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物目前五十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點增加劑量可增加%T＞MIC效果費用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加A.增加給藥劑量目前五十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。目前五十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-502000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長點滴時間或持續(xù)給藥

目前五十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達(dá)到概率%（TA%）[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]目前五十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點對美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費用比延長點滴時間目前六十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點小結(jié)細(xì)菌的耐藥性日益嚴(yán)重MIC+PK/PD有助于改善療效/降低耐藥時間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間或持續(xù)給藥改變給藥方法,有助于克服細(xì)菌耐藥的限制目前六十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點濃度依賴性抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD目前六十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點濃度依賴性抗菌藥物喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)： AUC/MIC（AUIC）125或 Peak/MIC10-12.5 Cmax/MIC目前六十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點AUC/MIC

環(huán)丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28肺炎鏈球菌AUC/MIC目前六十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

三、MPC和PAE理論介紹目前六十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點MPC-防細(xì)菌變異濃度 MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438目前六十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點突變選擇窗口(MSW)敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖服藥后時間MICMPCMSW血清或組織中藥物濃度目前六十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點10億中有2個10億中有200個10億中有20000個耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被清除播散爆發(fā)流行MIC目前六十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點野生株耐藥突變株在自身免疫系統(tǒng)的幫助下感染被清除X感染被清除MPC耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增目前六十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點PAE抗生素后效應(yīng)細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)藥物濃度對多數(shù)藥物的PAE影響明顯（氨基糖苷類、氟喹諾酮類）藥物與細(xì)菌接觸時間也有重要影響（青霉素和頭孢）聯(lián)合用藥可提高PAE

青霉素或頭孢和氨基糖苷類青霉素或頭孢和氟喹諾酮類目前七十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點總結(jié)同樣的藥物不同的使用方法，會得到不同的效果！目前七十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

四、圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用

目前七十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點外科醫(yī)生的困惑★圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的目的？★什么情況下需要預(yù)防用抗生素？★怎樣選擇預(yù)防用抗生素？★什么時候開始用藥？★抗生素要用多長時間？目前七十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的目的★是預(yù)防手術(shù)部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)，指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染★SSI的概念比切口感染寬，但比術(shù)后感染窄★SSI約占全部醫(yī)院感染的15%★約占外科病人醫(yī)院感染的35%40%衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于做好全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕56號）：I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%目前七十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險因素（1）病人因素高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖、吸煙、免疫低下、其他部位有感染灶、已有細(xì)菌定植、低氧血癥目前七十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點術(shù)前處理術(shù)前住院時間過長、用剃刀剃毛、剃毛過早、手術(shù)野衛(wèi)生狀況差（術(shù)前未很好沐?。τ兄刚髡呶从每股仡A(yù)防容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險因素（2）目前七十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點手術(shù)情況

手術(shù)時間長(>3h)、術(shù)中發(fā)生明顯污染、置入人工材料、組織創(chuàng)傷大、止血不徹底、局部積血積液、存在死腔和/或失活組織、留置引流、術(shù)中低血壓、大量輸血、刷手不徹底、消毒液使用不良、器械敷料滅菌不徹底容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險因素（3）目前七十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點SSI危險指數(shù)

（美國國家醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)制定）★病人術(shù)前已有≥3種危險因素★污染或嚴(yán)重污染的手術(shù)切口★手術(shù)持續(xù)時間長目前七十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點大腸手術(shù)SSI發(fā)生率危險指數(shù)目前七十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點長骨骨折開放性復(fù)位術(shù)危險指數(shù)SSI發(fā)生率12013目前八十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

手術(shù)切口分類

類別標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ類（清潔）切口手術(shù)未進(jìn)入炎癥區(qū)，未進(jìn)入呼吸、消化及泌尿生殖道，以及閉合性創(chuàng)傷手術(shù)符合上述條件者Ⅱ類（清潔-污染）

手術(shù)進(jìn)入呼吸、消化或泌尿生殖道但切口無明顯污染，例如無感染且順利完成的膽道、胃腸道、陰道、口咽部手術(shù)

目前八十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點Ⅲ類（污染）切口

新鮮開放性創(chuàng)傷手術(shù)；手術(shù)進(jìn)入急性炎癥但未化膿區(qū)域；胃腸道內(nèi)容有明顯溢出污染；術(shù)中無菌技術(shù)有明顯缺陷(如開胸心臟按壓）者Ⅳ類（嚴(yán)重污染-感有失活組織的陳舊創(chuàng)傷手術(shù)；已有染）切口

臨床感染或臟器穿孔的手術(shù)注：Ⅱ類+Ⅲ類=我國Ⅱ類目前八十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點★不同類別切口的感染率有顯著不同，據(jù)Cruse統(tǒng)計清潔切口—1%清潔-污染切口—7%污染切口—20%嚴(yán)重污染-感染切口—40%★切口分類是決定是否需要進(jìn)行抗生素預(yù)防的重要依據(jù)目前八十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

什么情況下需要預(yù)防用抗生素？目前八十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點并非所有手術(shù)都需要抗生素預(yù)防。一般的清潔切口手術(shù)，如頭頸、軀干、四肢的體表手術(shù)，無人工植入物的腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、甲狀腺腺瘤切除術(shù)、乳腺纖維腺瘤切除術(shù)等，大多無須使用抗生素目前八十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證★Ⅱ類清潔-污染切口及部分Ⅲ類污染切口手術(shù)（如進(jìn)入胃腸道、呼吸道、女性生殖道）★清潔手術(shù)，時間長、創(chuàng)傷大、一旦感染后果嚴(yán)重者（如開顱、心臟和大血管、門脈高壓癥手術(shù)）★使用人工材料或人工裝置的手術(shù)★病人有感染高危因素（糖尿病，營養(yǎng)不良、免疫低下，高齡）Ⅳ類切口及嚴(yán)重污染的Ⅲ類切口，應(yīng)治療性使用抗菌藥物，不屬于預(yù)防目前八十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點全球權(quán)威性循征醫(yī)學(xué)GUIDELINE——SIGN（ScottishIntercollegiateGuidelineNetwork）目前八十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點全球權(quán)威性循征醫(yī)學(xué)GUIDELINE——SIGN（ScottishIntercollegiateGuidelineNetwork）目前八十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點怎樣選擇預(yù)防用抗生素？目前八十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點★應(yīng)選擇相對廣譜、有效（殺菌劑）、安全、價廉的藥物★頭孢菌素列為首選★心血管、頭頸、胸腹壁、四肢手術(shù)—首選一代頭孢★進(jìn)入消化道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù)—多用二代頭孢，少數(shù)用三代頭孢★氨基糖苷類有耳腎毒性，選擇時應(yīng)注意★一般不用喹諾酮類藥物（可用于泌尿系統(tǒng)手術(shù)）目前九十頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

★病人對青霉素和頭孢菌素類抗生素過敏者，針對G+球菌可用克林霉素，針對G-桿菌可用氨曲南，大多二者聯(lián)合使用★有特殊適應(yīng)證時，可以選用萬古霉素，如證實有MRSA所致的SSI流行、風(fēng)濕性心臟病合并心內(nèi)膜炎需行開心手術(shù)等★器官移植病人，需使用覆蓋面更廣的抗生素，如添加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類(頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、頭孢4代，甚至碳青霉烯類（厄他培南）目前九十一頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點各類手術(shù)最易引起SSI的病原菌及預(yù)防用藥選擇目前九十二頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點經(jīng)口咽部粘膜切金黃色葡萄球菌，鏈球菌頭孢唑啉（或頭孢拉定）口的大手術(shù)口咽部厭氧菌（如消化鏈球菌）＋甲硝唑一般骨科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢拉定或頭孢唑啉凝固酶陰性葡萄球菌應(yīng)用植入物或假金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定；體的骨科手術(shù)(包凝固酶陰性葡萄球菌頭孢呋辛；頭孢曲松括用鋼板、螺釘、革蘭陰性桿菌金屬關(guān)節(jié)置換)胸外科手術(shù)金黃色葡萄球菌頭孢唑啉或頭孢拉定；頭（食管、肺）凝固酶陰性葡萄球菌孢呋辛；頭孢曲松肺炎鏈球菌，革蘭陰性桿菌目前九十三頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點胃十二指腸手術(shù)革蘭陰性桿菌，鏈球菌頭孢呋辛；頭孢美唑

口咽部厭氧菌(如消化鏈球菌)膽道手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢曲松或頭孢哌酮/舒巴坦；

(如脆弱類桿菌）頭孢呋辛闌尾手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢呋辛或頭孢噻肟；

(如脆弱類桿菌）＋甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)革蘭陰性桿菌，厭氧菌頭孢曲松或頭孢呋辛或(如脆弱類桿菌）頭孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手術(shù)革蘭陰性桿菌頭孢呋辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術(shù)革蘭陰性桿菌，腸球菌頭孢呋辛或頭孢曲松或

B族鏈球菌，厭氧菌頭孢噻肟；+甲硝唑目前九十四頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

什么時候開始用藥？目前九十五頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點SSI發(fā)生過程★細(xì)菌（內(nèi)源性，外源性）污染：早期容易清除→★定植：細(xì)菌粘附于組織細(xì)胞表面但未大量繁殖，不易迅速清除

機(jī)制是：G-菌菌毛；G+菌胞壁上的磷壁酸；細(xì)菌表面的糖蛋白和多糖復(fù)合物；組織細(xì)胞表面的多糖絲狀體→★感染：細(xì)菌大量繁殖引起炎癥目前九十六頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

預(yù)防用藥時機(jī)★趕在污染發(fā)生之前，“嚴(yán)陣以待”★過早給藥無益，屬無的放矢★應(yīng)在手術(shù)開始前30min開始給藥(萬古霉素、克林霉素為2h)，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度（>MIC90）★在手術(shù)室給藥而不是在病房給藥★結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)在手術(shù)前1天給，不宜連用3天目前九十七頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點應(yīng)用方法★應(yīng)靜脈給藥，30min滴完★肌注、口服存在吸收上的個體差異，不能保證血和組織的藥物濃度，不宜采用★要確保整個手術(shù)期間有足夠的抗生素濃度。常用-內(nèi)酰胺類抗生素半衰期為12h，若手術(shù)超過３h，應(yīng)給第２個劑量，必要時還可用第３次;使用半衰期長的抗生素(如頭孢曲松)則無須補(bǔ)充給藥目前九十八頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點手術(shù)時間長短與用藥對SSI的影響Scher觀察801例清潔-污染手術(shù)，發(fā)現(xiàn)若手術(shù)時間長于3hr，追加1個劑量或用半衰期較長的抗生素可以明顯降低感染發(fā)生率目前九十九頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

抗生素要用多長時間？目前一百頁\總數(shù)一百二十二頁\編于十四點

★擇期手術(shù)后一般無須繼續(xù)使用抗生素，如使用也不應(yīng)超