抑郁癥研究進展

抑郁癥研究進展抑郁癥研究進展第1頁

抑郁癥是心境障礙一個，所謂心境障礙是指各種原因引發(fā)、以顯著持久心境或情感改變?yōu)橹饕卣饕唤M疾病。包含躁狂和抑郁以及單向發(fā)作性疾病。抑郁癥研究進展第2頁

一、抑郁癥臨床表現(xiàn)遲緩起病多見抑郁心境(關鍵癥狀)痛苦、悲傷、沮喪、絕望自我評價過低個別病例心境改變：晨重夕輕抑郁癥研究進展第3頁抑郁癥研究進展第4頁抑郁癥研究進展第5頁抑郁癥研究進展第6頁興趣和愉快感缺失對既往興趣活動減低或喪失缺乏愉快體驗厭世與自殺相關死問題(害怕、擔心)→厭世→自殺企圖→自殺行為須心理支持、監(jiān)護、控制焦慮、沖動抑郁癥研究進展第7頁精力喪失、遲滯和思索能力下降筋疲力盡思維開啟、組織和回想困難猶豫不決書寫困難焦慮和激越焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并存—共病現(xiàn)象激越—伴有顯著運動不安嚴重焦慮狀態(tài)易激惹抑郁癥研究進展第8頁抑郁癥研究進展第9頁約1/3患者可伴有強迫癥狀強迫觀念多見，強迫動作少有強迫現(xiàn)象抑郁癥研究進展第10頁睡眠障礙幾乎見于全部病人可出現(xiàn)各種形式睡眠障礙早醒——憂郁癥生物學特征之一個別睡眠過多，但不解乏抑郁癥研究進展第11頁表情和行為改變遲鈍性抑郁——抑郁面容激越性抑郁——焦慮、抑郁表情兼有消極衣著打扮陳舊動作姿勢簡單言語降低，音調低沉，重者堿默少語抑郁癥研究進展第12頁幻覺(假性幻覺為主)妄想：自罪、虛無、被害妄想為主木僵發(fā)生于抑郁癥嚴重期有情緒改變?yōu)榛A，不應長久單獨存在精神病性癥狀抑郁癥研究進展第13頁二、診療標準比如抑郁癥診療標準1、癥狀標準以心境低落為主連續(xù)最少兩周，在此期間最少有下述癥狀四項：（1）對日?；顒訂适d趣或無愉快感（2）精力減退，無原因連續(xù)疲乏感（3）精神運動性遲滯或活動顯著降低(4)自我評價過低或自責或內疚感，可達妄想程度（5）聯(lián)想困難或自覺思索能力顯著下降（6）重復出現(xiàn)死亡念頭或自殺行為抑郁癥研究進展第14頁（7）失眠或早醒、或睡眠過多（8）食欲不振或體重顯著減輕（9）性欲顯著減退2、嚴重程度標準（1）給本人造成痛苦或不良后果（2）社會功效受損3、排除標準不符合腦器質性診療標準或精神分裂癥診療標準抑郁癥研究進展第15頁三、抑郁性神經癥：又稱心境惡劣障礙以持久心境低落狀態(tài)為特征神經癥常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙無顯著運動性抑制或精神病性癥狀有治療要求生活不受嚴重影響女性多見抑郁癥研究進展第16頁（一）臨床表現(xiàn)：1、連續(xù)、輕到中度抑郁為主癥。2、伴有以下癥狀中最少三項：（1）興趣減退，但未喪失。（2）對前途失去希望，但不絕望。（3）自覺疲乏無力，或精神不振。（4）自我評價降低，希望接收勉勵和贊揚。（5）不愿主動與人交往，但被動接觸良好。（6）有想死念頭，但顧慮重重，留戀親人。（7）自覺病情嚴重難治，但又主從求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，記憶力下降。抑郁癥研究進展第17頁無以下各項癥狀任何一項：1、顯著精神運動性抑制2、晝重夜輕3、嚴重內疚或自罪4、連續(xù)食欲減退和顯著體重減輕5、不止一次自殺未遂6、生活不能自理7、幻覺或妄想8、自知力嚴重缺損抑郁癥研究進展第18頁抑郁性神經癥與

情感性精神障礙抑郁發(fā)作判別：情感性精神障礙抑郁發(fā)作：

又稱內源性抑郁癥，無顯著心理社會原因而起病抑郁癥研究進展第19頁1、抑郁心境：晝重夜輕.2、思維遲緩：反應遲鈍、思緒閉塞，

主動性語言降低，語速顯著減慢，自覺“腦子不轉了”3、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責、自罪4、嚴重自殺企圖或自殺未遂歷史4、意志活動減退：主動性活動顯著降低，生活被動，愿獨處，自理能力降低。5、軀體癥狀：入睡困難和早醒體重減輕心悸、胸悶、便秘、食欲下降

抑郁癥研究進展第20頁四、病因—

遺傳研究(一)

臨床表現(xiàn)—家系調查－寄養(yǎng)子研究－雙生子研究－遺傳模式分析－連鎖分析－候選基因－基因組掃描

遺傳學研究家系調查：（1924-1954）躁郁癥親屬患病率

父母：３.２％～２３.４％，平均１４.６％

弟兄、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％

抑郁癥研究進展第21頁Gorshon：抑郁癥家眷抑郁癥患病率１６.６％雙相家眷抑郁癥患病率１４.２％為對照組３倍多分裂情感親屬患病風險37%抑郁癥研究進展第22頁

遺傳研究（二）雙生子研究總結(McGuffin)：雙相障礙主要由遺傳決定心境惡劣主要源于環(huán)境和非遺傳原因單相處于中間位置寄養(yǎng)子研究：雙相障礙生物學親屬中情感障礙患病率為31%對照組患病率為2%被收養(yǎng)和未被收養(yǎng)雙相障礙先證者親屬患病率類似(26%)抑郁癥研究進展第23頁分子遺傳研究（三）雙相障礙與18號染色體著絲粒附近標識聯(lián)鎖18q聯(lián)鎖21號染色體聯(lián)鎖與X染色體長臂末端連鎖與5-HT受體基因多態(tài)性可能關聯(lián)研究結果不一致——疾病遺傳異質性抑郁癥研究進展第24頁遺傳研究（四）家系研究小結：在情感障礙家系中，發(fā)生疾病機率遠較普通人口高；血緣關系越近，發(fā)病機率越高。雙生子和寄養(yǎng)子研究顯示,遺傳原因與發(fā)病有親密關系。雙相遺傳傾向似較單相型顯著。遺傳傳遞方式不明。分子遺傳研究結果不一致，難以定論。抑郁癥研究進展第25頁生化機理（一）去甲腎上腺素抑郁癥尿MHPG降低抗抑郁劑使NE受體敏感性降低電休克使NE受體敏感性降低抗抑郁劑使受體介導作用延遲NE受體敏感性增高→抑郁抑郁癥研究進展第26頁生化機理（二）5-羥色胺抑郁癥血漿色氨酸水平降低抑郁癥CSF中5-HIAA降低三環(huán)類、SSRI類抑制5-HT重攝取發(fā)揮抗抑郁作用抑郁癥研究進展第27頁膽堿能、多巴胺能和GABA能系統(tǒng)膽堿能假說：抑郁癥過分膽堿能活動多巴胺能活動抑制腦脊液HVA濃度降低L-多巴及DA受體激動劑有一定抗抑郁作用GABA系統(tǒng)作用：抗抑郁藥影響GABA受體抗癲癇藥卡巴西平等對抑郁起作用，影響GABA含量調控抑郁癥研究進展第28頁抑郁癥發(fā)病主要生化機理總結中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ功效不足中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ傳導系統(tǒng)平衡失調突觸前受體（α2腎上腺素受體）數目增多或受體敏感性增加（ＮＥ釋放降低或功效下降）抑郁癥研究進展第29頁神經內分泌研究內分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有顯著抑郁癥狀ＤＳＴ：下丘腦－垂體－腎上腺軸功效障礙半數患者皮質醇分泌增加對地塞米松不產生抑制反應(DST陽性)ＴＲＨ：下丘腦－垂體－甲狀腺軸功效障礙15%患者甲狀腺本身抗體增高抗抑郁藥+T3對個別難治性患者有效抑郁癥研究進展第30頁抑郁癥研究進展第31頁器質性原因MRI：額葉和顳葉皮質散在高密度影像增多fMRI：左額葉和左顳葉局部血流低灌注PET： 左扣帶回前部和額葉背外側有血流量降低抑郁癥研究進展第32頁心理社會原因Beck認知——行為模式：抑郁癥三種認知：負性自我反省對經歷事件負性解釋對未來負面看法抑郁癥研究進展第33頁心理社會原因Beck認知——行為模式：抑郁癥三種認知：負性自我反省對經歷事件負性解釋對未來負面看法抑郁癥研究進展第34頁抑郁癥研究進展第35頁Pagkel發(fā)覺患者經歷不幸事件次數是正常對照組3倍抑郁過程中不良生活事件可使癥狀惡化預防治療階段惡性生活事件與增加疾病復燃風險相關缺乏社會支持直接與輕度抑郁發(fā)作相關生活事件影響抑郁癥研究進展第36頁以往對抑郁研究多集中于對神經系改變研究，而從心理神經免疫學角度來看，慢性應激是抑郁癥產生主要原因。各種應激能造成免疫激活，而腦不再是免疫豁免器官，神經和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個問題：即免疫系統(tǒng)除了在正常發(fā)生腦－免疫交互作用中含有一定作用，是否也在行為障礙神經病理過程中有一定作用？越來越多研究表明免疫系統(tǒng)確實在一些心理精神障礙中含有作用，抑郁癥可被看作是一個心理神經免疫紊亂性疾病。抑郁癥研究進展第37頁早年研究發(fā)覺抑郁癥患者細胞免疫功效和免疫細胞數目出現(xiàn)改變，主要包含有絲分裂原刺激淋巴細胞增生反應降低、白細胞數目增加、自然殺傷細胞數目和活性以及淋巴細胞亞群數目標改變。而多年來研究則強調了抑郁癥患者免疫激活，即免疫激活產生細胞因子能影響中樞神經系統(tǒng)多個方面，包含神經遞質代謝、神經內分泌功效、神經可塑性以及與抑郁性行為改變相關信息過程。抑郁癥研究進展第38頁細胞因子在抑郁癥中作用可視為近20年來心理神經免疫學上最令人興奮新進展，并可能作為今后藥品治療靶點進入臨床領域。抑郁癥研究進展第39頁（一）細胞因子概述1、外周細胞因子產生細胞因子是由免疫活性細胞分泌含有調整免疫應答生物活性信號分子。它包含白介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等幾類，依據在炎癥反應中不一樣作用又可分為炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。炎性細胞因子直接和間接參加炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。抑郁癥研究進展第40頁

而抗炎性細胞因子經過抵抗細胞激活和炎性調整子產生抵抗免疫應答，包含：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細胞因子中TNF，IL-1，IL-6和趨化性細胞因子又被稱為前炎性細胞因子，是開啟炎癥反應關鍵細胞因子，能夠由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導。抑郁癥研究進展第41頁

外周細胞因子生成數量主要依賴免疫激活狀態(tài)。在急慢性細菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統(tǒng)被激活，單核－巨噬細胞活動增加，前炎性細胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產生和釋放增加。在病毒感染情況下，激活T細胞分泌TNFs起主要作用。軀體應激（如感染，慢性炎癥和組織損傷）和心理應激如恐懼、慢性溫和應激都能夠影響前炎性細胞因子產生，能夠造成大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。抑郁癥研究進展第42頁2.外周細胞因子腦內信號傳導多數細胞因子是相對較大親水性分子，因而外周產生細胞因子普通不太輕易經過血腦屏障，不過它們能夠經過慢通道（體液直接通路）和快通道（神經間接通路）將信號傳到中樞神經系統(tǒng)，與中樞本身產生細胞因子一起影響中樞神經系統(tǒng)功效，發(fā)揮細胞因子中樞效應

抑郁癥研究進展第43頁慢通道：血液中細胞因子可從血腦屏障一些缺失位點如脈絡從、室周器官和中隔等處進入腦實質內。在病理狀態(tài)下細胞因子本身能夠損壞血腦屏障完整性，造成各種炎性細胞和細胞因子進入腦內。除了被動擴散，血液中細胞因子進入腦內另一個可能機制是由特定載體蛋白將細胞因子主動轉運到腦內。已經發(fā)覺IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α轉運機制，進入腦實質外周細胞因子與腦內各種細胞表面細胞因子受體結合發(fā)揮作用。抑郁癥研究進展第44頁另外，血液內細胞因子也能夠與血管內皮細胞受體結合，造成第二信使一氧化氮和前列腺素激活，將細胞因子信號傳入中樞神經系統(tǒng)。抑郁癥研究進展第45頁快通道：細胞因子激活迷走神經，經其傳入孤束核，將信號傳入大腦[8]。盡管在迷走神經末梢未找到細胞因子受體，但在其周圍副神經節(jié)上發(fā)覺密集IL-1結合位點，這些副神經節(jié)與迷走神經纖維有突觸聯(lián)絡，推測副神經節(jié)可能在接收細胞因子作用后激活迷走神經。研究表明外周注射LPS能夠激活腦內迷走神經初級投射區(qū)孤束核、二級投射區(qū)臂旁核等，而隔膜下切除迷走神經可減弱這些腦區(qū)即可早基因表示。直接刺激迷走神經末端連續(xù)2小時后，迷走神經傳入沖動造成下丘腦和海馬區(qū)IL-1β和IL-1βmRNA表示。抑郁癥研究進展第46頁3、細胞因子與抑郁障礙關系第一篇關于細胞因子誘導病態(tài)行為匯報是由Aubert等人于1995年Brain,Behavior,andImmunity雜志上發(fā)表。Yirmiya是第一個將病態(tài)行為與抑郁進行類比生理心理學家，他用試驗證實了那些被細胞因子作用過大鼠，對糖精水獎勵不再感興趣；而其中一些可經過慢性給予抗抑郁藥品進行預防。這么，細胞因子誘導病態(tài)行為概念漸漸融合到精神健康領域，病態(tài)行為開始被表述為抑郁行為抑郁癥研究進展第47頁Maes是第一個提出抑郁病人免疫狀態(tài)與急性病反應相同心理學家，而且提倡了“抑郁癥巨噬細胞理論”

。依據這一理論，在急性病反應中前炎性細胞因子作用于大腦，引發(fā)抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥炎性應答系統(tǒng)模型（inflammatoryresponsemodelofdepression），認為抑郁癥與炎性應答系統(tǒng)激活相關，是一個心理神經免疫紊亂性疾病，外周免疫激活經過釋放前炎性細胞因子造成與抑郁癥相關各種行為、神經內分泌和神經生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥細胞因子假說”

。今后該假說被研究者們從多方面重復論證。抑郁癥研究進展第48頁4、細胞因子與抑郁癥關聯(lián)動物研究

脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性細胞因子（IL-1、IL-6、TNFα及IFNγ）產生和分泌，LPS免疫激活模型是主要動物研究模型。給大鼠施用LPS可降低大鼠獲取糖精溶液頻率，反應快感喪失，這是抑郁基礎癥狀。IL-1和LPS也引發(fā)動物體溫升高、活動降低、食欲減退、痛覺過敏、探究環(huán)境興趣下降、性驅力減弱等，類似人類抑郁癥表現(xiàn)。抑郁癥研究進展第49頁

試驗還發(fā)覺，抗抑郁藥治療大鼠3~5周可阻止LPS對大鼠快感喪失誘導作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪取得這種效果；Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也取得了類似結果[19]Castanon等研究提醒抗抑郁藥可影響LPS對IL-1生成誘導。抑郁癥研究進展第50頁

為了排除病態(tài)行為是否因為注射前炎性細胞因子引發(fā)動物患病不適癥狀而非抑郁可能性，一些研究者使用細胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術，培育出細胞因子缺失或其基因毒性物質，能夠在各種精神紊亂性疾病包含焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能造成活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，造成5-HT快速消耗，深入加劇了突觸前可利用5-HT降低而造成抑郁障礙。而且，ROS過量表示使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體功效和密度。另外，細胞因子還可能經過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體數目或敏感性而影響5-HT轉運。經過作用于5-HT轉運體（5-HTT）影響5-HT再攝取。抑郁癥研究進展第51頁5、細胞因子與抑郁癥關聯(lián)臨床觀察臨床發(fā)覺，抑郁在免疫激活性疾病如多發(fā)性硬化、過敏性疾病、中風及風濕性關節(jié)炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀癌癥病人血漿IL-6濃度顯著高于無抑郁癥狀癌癥病人及健康對照。其血漿中增高細胞因子濃度與抑郁癥特定癥狀相關聯(lián)：伴有顯著疲勞癌癥病人炎性標識物濃度增高。細胞因子濃度可預測晚年性抑郁癥狀。抑郁癥研究進展第52頁

重性抑郁癥存在顯著免疫激活和細胞因子增高現(xiàn)象。有些人連續(xù)報道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β增加與抑郁嚴重程度相關。重性抑郁癥病人前炎性細胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎性細胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-β1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降。有些人研究不一樣類型細胞因子平衡與急性期重性抑郁癥臨床表現(xiàn)之間關系，發(fā)覺重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無憂郁特征病人。因而認為血清TNFα、IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起主要作用。抑郁癥研究進展第53頁6、細胞因子療法與抑郁癥因為細胞因子含有抗病毒、抑制增殖、調整免疫作用，現(xiàn)已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療本身免疫性疾病等。臨床上常見IFN-α和IL-2來治療病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋病）、癌癥、免疫相關疾病等。不過細胞因子除有益治療作用外，往往會引發(fā)神經行為癥狀，這多見于細胞因子治療1~3個月之后，表現(xiàn)為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運動性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續(xù)到細胞因子治療結束之后才消失，或需經抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-α治療會引發(fā)IL-6等細胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關，有快要50%病人出現(xiàn)重性抑郁癥。在接收IL-2治療病人中也有一樣比率病人出現(xiàn)抑郁癥。抑郁癥研究進展第54頁在細胞因子療法所致抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一個是心境認知綜合癥，其特征是含有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等經典抑郁癥狀，經常發(fā)生于接收IFN-α治療第1到第3個月。另一個是植物神經綜合癥，其特征是含有疲勞、精神運動性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數病人在IFN-α治療兩周之內發(fā)生，且連續(xù)到治療后期。在反抗抑郁藥反應方面，心境認知綜合癥對選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀預處理有很好效應，而植物神經綜合癥則反抗抑郁藥不敏感。這些資料提醒，細胞因子對心境認知癥狀和植物神經癥狀等特定癥狀有不一樣影響。抑郁癥研究進展第55頁7、細胞因子可能中樞作用機制

研究認為細胞因子經過影響中樞神經系統(tǒng)多個方面，包含神經遞質代謝、神經內分泌功效、神經可塑性等造成抑郁性行為。其可能作用機制主要有：

細胞因子與腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統(tǒng)5-HT系統(tǒng)功效低下被認為是抑郁癥發(fā)病主要機制之一，而前炎性細胞因子在與抑郁障礙親密相關腦區(qū)。以下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質5-HT轉化中含有主要作用。有證據顯示，細胞因子可引發(fā)單胺遞質降低。Kamata等匯報腦室內注射細胞因子降低大鼠額葉皮質5-HT含量，中腦和紋狀體內5-HT及其代謝產物5-HIAA都降低。。抑郁癥研究進展第56頁

5-HT合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸（tryptophan，TRP）。研究發(fā)覺，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等細胞因子可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），該酶可分解TRP，降低TRP血濃度，使合成5-HT原料降低，造成腦內5-HT含量下降。有報道LPS注入小鼠體內24小時后腦內IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性期反應蛋白正相關。另外，細胞因子激活IDO還可造成IDO介導犬尿氨酸通路代謝物產生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，這二者都是神經毒性物質，能夠在各種精神紊亂性疾病包含焦慮癥和抑郁癥中觀察到。抑郁癥研究進展第57頁3OH-KYN可能造成活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，造成5-HT快速消耗，深入加劇了突觸前可利用5-HT降低而造成抑郁障礙。而且，ROS過量表示使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體功效和密度。另外，細胞因子還可能經過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體數目或敏感性而影響5-HT轉運。經過作用于5-HT轉運體（5-HTT）影響5-HT再攝取。抑郁癥研究進展第58頁8、細胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）細胞因子對HPA軸激活可能是其引發(fā)抑郁癥另一路徑。前炎性細胞因子不但能強效地激活HPA軸，而且妨礙皮質激素對H