急性冠狀動脈綜合征抗凝治療

急性冠狀動脈綜合征抗凝治療急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第1頁凝血與抗凝急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第2頁血栓形成條件血管壁或者內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)原因血液淤積、流速變慢血液成份改變高凝狀態(tài)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第3頁急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第4頁急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第5頁Diagramofthrombinmolecule急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第6頁RoleofthrombininhaemostasisCoagulationsystemCleavefibrinogentoformfibrinmonomerActivatefactorXIII(leadingtocross-linkedfibrinformation)ActivatefactorVandfactorVIII(positivefeedbackloop)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第7頁RoleofthrombininhaemostasisPlateletDirectactivationleadingtoexpressionofsurfaceGPⅡb/ⅢareceptorInduceplateletaggregationStimulatereleaseofthromboxaneA2andADP急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第8頁RoleofthrombininhaemostasisVascularwallInduceleukocytechemotaxixSmoothmusclecellmitogenesisReleaseofgrowthfactors,cytokinesandvasoactiveagents,especiallyPDGF、b-FGFandc-fos急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第9頁急性冠狀動脈綜合征分型及其危險(xiǎn)分層急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第10頁急性冠狀動脈綜合征

舊分型急性冠狀動脈綜合征包含：不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死應(yīng)是ACS臨床表現(xiàn)之一急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第11頁SpectrumofAcuteCoronarySyndromesStableAnginaUnstableAnginaNon-QwaveMIQwaveMISTElevationMINonSTElevationACSECG-STCK-MBTroponinCRPECG-STCannonCP.1999急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第12頁急性冠脈綜合癥病理生理學(xué)Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬細(xì)胞內(nèi)在壓力，張力外部剪切力裂縫大裂縫小裂縫閉合血栓

(QwMI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第13頁不穩(wěn)定性心絞痛預(yù)后六、七十年代自然病史觀察顯示，不穩(wěn)定性心絞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）發(fā)生率在3個(gè)月為10%，24個(gè)月到達(dá)17%。在近期抗凝和抗血小板藥品研究中，隨訪1個(gè)月，不穩(wěn)定性心絞痛死亡或者非致命性心肌梗死發(fā)生率為8%~16%。EuropeanHeartJ,,21:1406-1432急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第14頁肌鈣蛋白(cTnT和cTnI)

預(yù)后意義敏感和特異心肌壞死標(biāo)志物一個(gè)判斷ACS后臨床預(yù)后有用工具30~40%UAP病人肌鈣蛋白增高，這些病人未來心臟事件危險(xiǎn)性增加5~10倍確定治療方案（decisionmaking）主動抗栓治療（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）獲益也最大急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第15頁TroponinTIdentifiesPatientswithUnstableCoronaryArteryDiseaseWhoBenefitfrom

Long-TermAntithromboticProtectionLindahl.JACC1997;29:43-820100071421283542Days%deathormyocardialinfarctionP<0.01LMWHPlacebocTnT+cTnT-急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第16頁不穩(wěn)定性心絞痛Braunwald分級（circulation,,102:118-122）急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第17頁急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第18頁急性冠狀動脈綜合征新分型1．ST段抬高急性冠狀動脈綜合征ST斷抬高急性心肌梗死(STEMI)變異性心絞痛？2．ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征ST斷不抬高心肌梗死(NSTEMI)---cTn

不穩(wěn)定性心絞痛(UA)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第19頁胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖連續(xù)ST段抬高急性冠狀動脈綜合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第20頁UA高危病人心絞痛類型和發(fā)作方式休息性胸痛，尤其既往48小時(shí)內(nèi)有發(fā)作者胸痛連續(xù)時(shí)間連續(xù)胸痛>20分鐘發(fā)作時(shí)硝酸甘油緩解情況含硝酸甘油后短期胸痛不緩解發(fā)作時(shí)心電圖發(fā)作時(shí)動態(tài)性ST段壓低1mm急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第21頁UA高危病人心臟射血分?jǐn)?shù)<40%既往患心肌梗死，但心絞痛是由非梗死相關(guān)血管所致心絞痛發(fā)作時(shí)并發(fā)心功效不全(新出現(xiàn)S3、肺部羅音)、二尖瓣返流（新出現(xiàn)收縮期雜音）或血壓下降心臟TnT(TnI)升高急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第22頁UA高危病人其它影響危險(xiǎn)分層原因還有：高齡(>75歲)糖尿病CRP等炎性標(biāo)志物冠狀動脈造影發(fā)覺是三支病變或者左主干病變急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第23頁UA低危病人沒有休息胸痛或者夜間胸痛發(fā)作時(shí)心電圖正?；蛘邲]有改變心臟肌鈣蛋白不升高急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第24頁ACS治療決議ST段抬高急性冠狀動脈綜合征開通已經(jīng)閉塞冠狀動脈防止形成Q波溶栓或者直接PTCAST段不抬高急性冠狀動脈綜合征防止冠狀動脈閉塞防止形成ST段抬高心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCI急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第25頁ST段不抬高ACS治療決議ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征介入干預(yù)高危病人GPII/IIIa基礎(chǔ)上早期干預(yù)入院24小時(shí)以內(nèi)（TACTICS-TIMI18）藥品治療穩(wěn)定后較早期干預(yù)（FRISC-II）入院后1周內(nèi)保守藥品治療+緊急干預(yù)充分抗缺血和抗栓治療治療無效病人急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第26頁急性冠狀動脈綜合征ST段抬高心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成份為主血管性閉塞，血流連續(xù)中止盡早、完全、連續(xù)開通梗死相關(guān)動脈溶栓、直接PTCA“亡羊補(bǔ)牢”，有一定不可挽救性ST段不抬高心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成份為主血流降低，或者間歇中止；栓塞穩(wěn)定破裂斑塊，維持冠狀動脈呈開通狀態(tài)抗栓、抗缺血可“防患未然”，含有可挽救性ST抬高ACSST不抬高ACS急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第27頁低分子肝素基礎(chǔ)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第28頁急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第29頁

Mw(Da) 分級分離方法Enoxaparin-鈉 3500-5500 -抽取裂解-堿Nadroparin-鈣 3600-5000 脫氨基裂解–亞硝酸Reviparin-鈉 4500-5000 脫氨基裂解–亞硝酸Dalteparin-鈉 5600-6400 脫氨基裂解–亞硝酸Tinzaparin-鈉 5600-7500 -抽取裂解-肝素酶Certoparin-鈉 6000-6700 脫氨基裂解–硝酸異戊酯UFH 5000-30,000 從豬或者牛組織中抽取LMWH分子量和分級分離方法LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16分級分離方法和確切制造過程造成不一樣分子量分布UFH,未分解肝素急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第30頁作用機(jī)制示意圖急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第31頁作用機(jī)理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性伴隨分子量改變而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第32頁藥代動力學(xué)靜脈和皮下注射LMWH抗Xa活性改變皮下注射LMWHs3~4小時(shí)到達(dá)最大抗Xa作用，連續(xù)18小時(shí)。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第33頁藥代動力學(xué)皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度 UHLMWH99%急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第34頁低分子肝素優(yōu)點(diǎn)蛋白結(jié)合、滅活降低生物利用度提升半衰期延長抗凝活性含有可預(yù)測性皮下用藥效果好對血小板影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強(qiáng)不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應(yīng)用無須試驗(yàn)室監(jiān)測急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第35頁

肝素停用后反彈現(xiàn)象

阿司匹林+肝素

肝素

阿司匹林

安慰劑03691215183090

隨訪天數(shù)1.00.90.80.70.60.0

未發(fā)生事件概率P.Throuxetal

NEnglJMed1992;327:141-5

肝素治療停止急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第36頁

肝素聯(lián)用阿司匹林更為有效Therouxetal19880.010.10.110RiscGroup1980Cohenetal1990Cohenetal1994Holdrightetal1994Gurfinkeletal1995

相關(guān)危險(xiǎn)度匯總(95%CI:0.44-1.02)肝素聯(lián)用阿司匹林更有利

阿司匹林更有利

相關(guān)危險(xiǎn)度OlerA,etal,JAMA1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第37頁低分子肝素隨機(jī)對照試驗(yàn)小結(jié)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第38頁1．低分子肝素與撫慰劑比較FRISC和FRISCII兩試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較低分子肝素?fù)嵛縿┘毙怨跔顒用}疾病阿司匹林＋低分子肝素可顯著降低主要心臟事件發(fā)生證實(shí)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第39頁2．低分子肝素與普通肝素比較均顯示皮下enoxaparin與靜脈普通肝素比較，可顯著降低主要心臟事件發(fā)生FRIC和FRAXIS兩試驗(yàn)是中性結(jié)果皮下應(yīng)用低分子肝素與APTT監(jiān)測靜脈肝素比較， 在效果和安全性方面最少相當(dāng)或好于普通肝素ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS試驗(yàn)比較低分子肝素普通肝素急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第40頁3．價(jià)效比值和社會效益考慮到應(yīng)用低分子肝素?zé)o須特殊設(shè)備、無須監(jiān)測、 可降低住院天數(shù)、降低出血合并癥等不良反應(yīng)、 并有可能降低心臟事件發(fā)生，所以低分子肝素 并不一定增加病人費(fèi)用負(fù)擔(dān)。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第41頁3．價(jià)效比值和社會效益ESSENCE試驗(yàn)還顯示，應(yīng)用低分子肝素治療費(fèi) 用低于應(yīng)用普通肝素。無須監(jiān)測優(yōu)點(diǎn)使許多不具備監(jiān)測條件醫(yī)院或 者小區(qū)，也能使有適應(yīng)癥病人接收充分抗凝 治療，社會效益增大。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第42頁4．延長用藥時(shí)間無益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS試驗(yàn)都顯示，與靜脈 普通肝素比較，延長應(yīng)用低分子肝素不增加新 獲益，反可增加大出血發(fā)生率。FRISC和FRISCII試驗(yàn)顯示，與撫慰劑比較，延 長應(yīng)用低分子肝素超出4~6周是不合理，不能 帶來額外獲益。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第43頁5．高風(fēng)險(xiǎn)高獲益幾乎全部試驗(yàn)都證實(shí)，高危病人獲益最大。高危原因包含：非Q波心肌梗死血清TnT或心肌酶增高入選24小時(shí)以內(nèi)有自發(fā)性心絞痛心電圖ST段顯著壓低和心臟功效差病人吸煙、女性和體重指數(shù)大病人效果欠佳。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第44頁6．早期干預(yù)好于保守治療FRISCII試驗(yàn)顯示，在低分子肝素基礎(chǔ)上早期 主動冠狀動脈干預(yù)，可顯著降低6個(gè)月到1年死 亡或心肌梗死發(fā)生，降低因心絞痛再次住院 和以后再行冠狀動脈干預(yù)幾率。冠狀動脈成功干預(yù)后無須再使用低分子肝素。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第45頁7．薈萃分析短期LMWH與普通肝素（n=12171）OR0.85(95%CI0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降15%長久LMWH與普通肝素（n=10000）OR1.04(95%CI0.79-1.37)死亡、心肌梗死無顯著差異急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第46頁對不一樣試驗(yàn)結(jié)果分析和思索急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第47頁1．每一個(gè)低分子肝素是不一樣不一樣制劑分子量和分子量范圍不一樣，對應(yīng)抗 因子Xa/IIa活性比值是不一樣，所以，效果和 安全性可能存在一定程度差異，彼此試驗(yàn)結(jié) 果不能夠相互替換是能夠了解。沒有任何研究令人信服地探討或證實(shí)以上差異， 怎樣和在多大程度上影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第48頁2．抗栓效果最主要取決于戊糖序列抗栓效果主要取決于戊糖序列。不一樣抗因子Xa/IIa比值不能夠解釋不一樣試驗(yàn)結(jié) 果或制劑之間差異，因?yàn)樵谝恍┣闆r下可能要 求抗因子IIa活性強(qiáng)些，另一些情況下可能要求抗 因子Xa活性強(qiáng)些。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第49頁3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)和病人組成差異，會嚴(yán)重影響試驗(yàn)結(jié)果或者結(jié)論72小時(shí)以內(nèi)有胸痛病人ESSENSE和TIMI-11B兩試驗(yàn)入選病人要求：FRIC和FRAXIS兩試驗(yàn)入選前24小時(shí)病人有 經(jīng)典胸痛發(fā)作必須有休息胸痛， 時(shí)間>5分鐘急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第50頁3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)和病人組成差異，會嚴(yán)重影響試驗(yàn)結(jié)果或者結(jié)論在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC試驗(yàn)，高危病人組成 也不一樣，非Q波心肌梗死分別占21%、34%和16%。ESSENSE試驗(yàn)TIMI-11B試驗(yàn)FRIC試驗(yàn)21%34%16%非Q波心肌梗死%急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第51頁靜脈普通肝素加阿司匹林效果顯著好于單純 阿司匹林，普通肝素常規(guī)療程應(yīng)該是5~7天。4．試驗(yàn)藥和對照藥強(qiáng)度水平在不一樣試驗(yàn)有顯著差異

普通肝素 低分子肝素 常規(guī)ESSENSE試驗(yàn) 2.6日 3.0日 5~7日TIMI-11試驗(yàn) 3.0日 4.6日 5~7日FRIC試驗(yàn) 6日FRAXIS試驗(yàn) 6日 急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第52頁4．試驗(yàn)藥和對照藥強(qiáng)度水平在不一樣試驗(yàn)有顯著差異不一樣試驗(yàn)普通肝素使用方法(按體重和不按體重)和 抗凝強(qiáng)度(目標(biāo)APTT)不一樣，也是出現(xiàn)差異原因 之一。

抗因子Xa活性TIMI-11A 0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B前期試驗(yàn)，II期臨床試驗(yàn))FRIC 0.35-0.37IU/mlFRIC試驗(yàn)之所認(rèn)為中性結(jié)果，可能與所用劑量下抗因子Xa活性水平較低，即劑量偏小相關(guān)。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第53頁5．缺乏直接比較欲證實(shí)同類不一樣藥品之間臨床效果或安全性 差異，必須對兩藥進(jìn)行直接比較，即兩藥隨 機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。不能單憑各自試驗(yàn)結(jié)果得出孰優(yōu)孰劣結(jié)論，

迄今還沒有不一樣低分子肝素比較隨機(jī)、雙盲 對照臨床試驗(yàn)。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第54頁6．試驗(yàn)室證據(jù)ESSENSE試驗(yàn)從屬研究發(fā)覺，vWF早期增高與 不良事件相關(guān)，enoxaparin比肝素更有效抑制

vWF增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效地與vWF結(jié)合，抑制vWF

介導(dǎo)血小板粘附，降低血小板活化后深入從-顆 粒釋放vWF；增強(qiáng)抗因子Xa活性能更有效地降低凝血酶產(chǎn)生， 減輕血小板聚集和vWF釋放；enoxaparin還有可能直接抑制vWF釋放。但以上這些作用可能也存在于其它低分子肝素急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第55頁7．一類藥品共同作用

還是哪一個(gè)更加好低分子肝素對急性冠狀動脈疾病治療作用， 可能是一類藥品共有作用，不一樣試驗(yàn)結(jié) 果還不能必定哪一個(gè)低分子肝素更加好。急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第56頁

FRIC ESSENCE//TIMI-11B FRAXISLastchestpain

￡72h ￡24h ￡48hLMWHdosage 120IU/kg/bid 100IU/kg/bid 87IU/kg/bidTargetaPTT 1.5-2.5 55-85s adjustedtoreagent bycentreTreatmentdaysUFH 6 2.6//3 5.2

Eventratesatday6to8:

UFH Dalt UFH Enox

UFH Fraxi6DDeathorMI 3.6% 3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%

Compositeendp. 7.6% 9.3% 20.2% 18.1%14.9%13.8%

Meta-analysisdata在依諾肝素研究中，硬終點(diǎn)結(jié)果無差異

普通肝素組結(jié)果較差急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第57頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第58頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析

和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)病人入選標(biāo)準(zhǔn)病人排除標(biāo)準(zhǔn)高危和低危病人百分比樣本量大小是否具備足夠檢驗(yàn)效能,來顯示某一事件在兩組顯著性差異急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第59頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析

和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)隨機(jī)情況隨機(jī)是否嚴(yán)格隨機(jī)是否為雙盲組間應(yīng)均衡，即組間應(yīng)具備可比性入選時(shí)病人各項(xiàng)參數(shù)在不一樣組間無顯著性差異急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第60頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析

和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)用藥方法路徑劑量療程肝素使用時(shí)間、方法是否按體重計(jì)算用藥、靜脈還是皮下給藥抗凝強(qiáng)度(APTT),低分子肝素抗因子Xa活性水平急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第61頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析

和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)不一樣亞組(如男性與女性、吸煙與不吸煙)不一樣危險(xiǎn)(如TnT增高與不增高、最終一次胸痛是在48小時(shí)以內(nèi)還是72到48小時(shí))進(jìn)行分層比較比較時(shí)仍應(yīng)注意樣本量是否足夠來顯示差異急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第62頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析

和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)終點(diǎn)事件定義及其標(biāo)準(zhǔn)一定將全部原因造成死亡或總死亡率作為主要終點(diǎn)明確和詳細(xì)化各種診療或者辦法標(biāo)準(zhǔn)和/或分級心肌梗死診療標(biāo)準(zhǔn)緊急血運(yùn)重建詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)性或難治性心絞痛診療標(biāo)準(zhǔn)出血程度分級標(biāo)準(zhǔn)等急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第63頁對藥品隨機(jī)對照試驗(yàn)了解、分析

和解釋時(shí)應(yīng)注意事項(xiàng)注意區(qū)分軟終點(diǎn)和硬終點(diǎn)，二者主要性迥然不一樣終點(diǎn)事件按其主要性和客觀性可分為： 硬終點(diǎn)(hardendpoint) 死亡和心肌梗死 軟終點(diǎn)(softendpoint) 心絞痛和緊急血運(yùn)重建等觀察時(shí)間和隨訪、監(jiān)測情況急性冠狀動脈