血栓性血小板減少性紫癜

血栓性血小板減少性紫癜第1頁(yè)/共27頁(yè)INTRODUCTION血栓性血小板減少性紫癜（ThromboticThrombocyticPurpura,TTP）于1925年Moschcowitz報(bào)道，是一種突然發(fā)作的威脅生命的疾病，該病臨床具有典型的五聯(lián)征：發(fā)熱

血小板減少

溶血

腎功能障礙

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

五聯(lián)征第2頁(yè)/共27頁(yè)溶血性尿毒癥綜合征(HUS)由Gasser于1955年首先報(bào)道，TTP臨床表現(xiàn)極為相似，均以微血管病性溶血性貧血、血小板減少、急性腎功能衰竭(ARF)、發(fā)熱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。過(guò)去認(rèn)為，這是兩種不同的疾病，許多基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)此兩種疾病在發(fā)病機(jī)制、病因和病理改變大致相同，故目前統(tǒng)稱為，TTP與HUS綜合征或血栓性微血管病(MAHA:microangiopathichemolyticanemia)。只不過(guò)本病某些以ARF和纖維蛋白沉積為主，少或無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，稱為HUS。某些以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和血小板沉積為主，腎臟病變輕，稱為TTP盡管具有相似的病理生理發(fā)病機(jī)制，將TTP與HUS區(qū)分開(kāi)來(lái)還是必要的，因?yàn)檠獫{置換治療僅僅是由于TTP而不適用于HUSHUSANDTTP第3頁(yè)/共27頁(yè)

CNSfeverMAHAlowplateletrenalfailureTTPHUS第4頁(yè)/共27頁(yè)

小血管中廣泛透明血栓形成，致使小血管阻塞，引起相應(yīng)供血組織、器官缺血陛改變。典型病理改變

主要為血小板組成的透明血栓，其中含有vWF及極少量的纖維蛋白原、纖維蛋白。第5頁(yè)/共27頁(yè)發(fā)病機(jī)制在TTP的疾病過(guò)程中，vonWillbrand因子(血管性血友病因子，vWF)異常及vWF裂解蛋白酶(vWF-cp)的缺乏及活性缺陷是本病發(fā)病的中心問(wèn)題，是血小板血栓形成的主要原因。中心問(wèn)題第6頁(yè)/共27頁(yè)vWF功能之一：FⅧ載體VonWillebrandFactorFactorVIIIcVWF:RcofVWF:AgFactorVIIIa+第7頁(yè)/共27頁(yè)P(yáng)lateletSub-endothelialMatrixvWFGPIb/IXvWF功能之二：介導(dǎo)血小板聚集第8頁(yè)/共27頁(yè)異常的vWF因子形成

致病因素?fù)p害血管內(nèi)皮，血管在高剪切力的作用下，損傷的內(nèi)皮可以短期內(nèi)大量釋放vWF突變體，這些突變體在循環(huán)中形成大分子多聚體(UL-vWFM)，其長(zhǎng)度大于血小板的直徑，且與血小板膜表面的vWF受體GHb／IX／V及GPIIb／IIIa具有更高的結(jié)合能力，在微循環(huán)液體的高剪切力下起到鏈接的作用，介導(dǎo)血小板的黏附與聚集，形成微血栓。

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正常情況下vWF裂解蛋白酶可以裂解超大分子vWF(UL-vWF)，從而阻止UL-vWFM，進(jìn)入血液循環(huán)。最近已經(jīng)證實(shí)這種蛋白酶屬于ADAMTS家族中成員ADAMTS-13，是一種鋅和鈣依賴性蛋白酶，有精氨酸一甘氨酸-天冬氨酸順序(RGD)，其基因位于9q34，主要由肝臟產(chǎn)生一。ADAMTS13可以結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞表面，UL-vWF可以在內(nèi)皮細(xì)胞表面被ADAMTS-13裂解

生理情況第10頁(yè)/共27頁(yè)A:超大分子vWF(UL-vWF)從內(nèi)皮細(xì)胞分泌B:超大分子vWF(UL-vWF)在血流的作用下被展開(kāi)C:展開(kāi)后被ADAMTS13裂解，與血小板結(jié)合。生理情況第11頁(yè)/共27頁(yè)凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif,ADAMTS）并被命名為ADAMTS13第12頁(yè)/共27頁(yè)小結(jié)：

正常情況下ADAMTS13裂解大分子vWF，小分子vWF不導(dǎo)致血小板在正常血管的粘附和聚集（A）。ADAMTS13缺乏或嚴(yán)重減少，導(dǎo)致微血栓的形成（B）.ADAMTS13的先天缺乏或者自身免疫性抗體導(dǎo)致ADAMTS13缺乏導(dǎo)致TTP的發(fā)生。第13頁(yè)/共27頁(yè)WithADAMTS13生理情況TTPWithoutADAMTS13第14頁(yè)/共27頁(yè)微血栓的形成不僅會(huì)引起血小板的消耗性減少，繼發(fā)出血，而且沉積后造成微血管狹窄，影響紅細(xì)胞的順利通過(guò)，致使紅細(xì)胞變形、損傷甚至破碎，發(fā)生微血管病性溶血性貧血，微血管的狹窄還會(huì)影響血液供應(yīng)，造成所累及的組織器官的功能障礙與損害。第15頁(yè)/共27頁(yè)微血管阻塞第16頁(yè)/共27頁(yè)多臟器微血栓形成及繼發(fā)出血A:心肌B:腎臟C:腎上腺D:盲腸第17頁(yè)/共27頁(yè)第18頁(yè)/共27頁(yè)診斷(1)

目前TTP仍為臨床診斷，早期并非5聯(lián)征同時(shí)出現(xiàn)，而當(dāng)5聯(lián)征全部出現(xiàn)時(shí)，疾病已經(jīng)致命性加劇。鑒于本病血漿置換的緊迫性和早期治療對(duì)預(yù)后的影響，目前認(rèn)為只要有血管內(nèi)溶血性貧血和血小板減少，臨床上無(wú)其他癥狀和體征即可診斷，但必須排除其他原因引起的血小板減少性紫癜如特發(fā)性血小板減少性紫癜、Evens綜合征、自身免疫性溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、DIC、溶血尿毒綜合征。

NEJM354;18第19頁(yè)/共27頁(yè)診斷(2)血涂片觀察有無(wú)紅細(xì)胞碎片很重要血小板、紅細(xì)胞減少不伴白細(xì)胞減少LDH升高間接膽紅素升高直接Coombs陰性ADAMTS-13的檢測(cè)目前還未在臨床應(yīng)用NEJM354;18

關(guān)鍵的診斷線索來(lái)自實(shí)驗(yàn)室檢查：第20頁(yè)/共27頁(yè)治療（1）血漿置換(PE)去除ADAMTS-13抗體，恢復(fù)活性；清除巨大vWF；血漿置換中不宜用冷沉淀物(含大量vwF)，以免加重血管內(nèi)血小板的聚集。

理論基礎(chǔ)NOTE第21頁(yè)/共27頁(yè)

美國(guó)輸血協(xié)會(huì)(AABB)推薦每日進(jìn)行血漿置換，置換量為全部血容量的1.0-1.5倍。直至血小板計(jì)數(shù)達(dá)到150×109／L以上且無(wú)神經(jīng)癥狀。LDH也可作為治療反應(yīng)指標(biāo)。

若無(wú)條件進(jìn)行血漿置換，則應(yīng)盡快進(jìn)行血漿輸注，但血漿輸注效果遠(yuǎn)不如血漿置換。方法第22頁(yè)/共27頁(yè)治療（1）免疫抑制治療理論基礎(chǔ)

考慮到TTP的自身免疫異常的病理基礎(chǔ)，血漿治療的作用可能只是暫時(shí)的，免疫抑制治療可望提高療效。方法

糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松：1-2mg/kgQD,直到獲得緩解或甲強(qiáng)龍1g/d×3天其他的免疫抑制劑如美羅華、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿的療效尚缺乏臨床資料第23頁(yè)/共27頁(yè)血小板減少+微血管病溶血年輕患者伴有腎衰，且腹瀉的前驅(qū)癥狀支持治療，不予血漿置換停止血漿置換，治療原發(fā)病開(kāi)始血漿置換+糖皮質(zhì)激素治療，并尋找其他繼發(fā)因素如：膿毒血癥腫瘤等。有無(wú)繼發(fā)因素？血小板是否達(dá)到正常？連續(xù)2天血小板>150,000/mm3停止血漿置換，逐漸減少激素用量停止血漿置換后血小板是否仍舊正常？保留靜脈置管1-3周，直到復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，血小板在停止血漿置換后仍舊維持正常，疾病獲得完全緩解加用糖皮質(zhì)激素，如果已經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素加用其他免疫抑制劑。增加血漿置換量。連續(xù)2天血小板>150,000/mm3緩慢停止血漿置換，不可突然停止。血小板能維持正常嗎？流程圖重新開(kāi)始血漿置換和免疫抑制治療YESYESYESYESNONONONONOYESNEnglJMed2006;354:1927-35.第24頁(yè)/共27頁(yè)遠(yuǎn)期療效

TTP獲得緩解后很少?gòu)?fù)發(fā)，除非ADAMTS-13活性特別低的患者，復(fù)發(fā)往往在一年內(nèi)，隨著