急性白血病的治療和進(jìn)展

急性白血病的治療和進(jìn)展第1頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)概述定義：是由于造血祖細(xì)胞在增殖發(fā)育過程中發(fā)生了一系列基因的改變，從而使得造血祖細(xì)胞增殖失去調(diào)控和分化停滯，使得大量的原始造血細(xì)胞積聚在骨髓和外周血中，這些細(xì)胞對正常造血細(xì)胞的生長具有抑制作用，并逐漸取代正常的造血組織結(jié)構(gòu)。第2頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一臨床表現(xiàn)：（一）正常血細(xì)胞減少癥狀

1.感染

2.出血：多發(fā)性

3.貧血：進(jìn)行性第3頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一（二）白血病細(xì)胞增多癥狀

1.淋巴結(jié)和肝脾腫大

2.骨骼和關(guān)節(jié)：胸骨下段壓痛

3.眼部：粒細(xì)胞肉瘤（綠色瘤）第4頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一4.口腔和皮膚：牙齦增生、腫脹5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)6.睪丸第5頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一

AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類目前仍是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼紅細(xì)胞≥50％ANC原、幼紅細(xì)胞＜50％ANC原始細(xì)胞≥20％NEC原始細(xì)胞＜20％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始細(xì)胞＜20％ANC原始細(xì)胞≥20％ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢第6頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)發(fā)病機(jī)制病因包括放射、化學(xué)、病毒、遺傳學(xué)因素等白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報(bào)道的表型標(biāo)志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體易位目前認(rèn)為有兩類基因突變在白血病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用：

Ⅰ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因

Ⅱ：第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突變第7頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一“多次打擊”學(xué)說（階梯式發(fā)病機(jī)制）對小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)可分別引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生：①在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo)致CML”急變“②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常③在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。第8頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一

總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和化學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為白血病的發(fā)病因素。造血祖細(xì)胞通過多個(gè)步驟獲得對致白血病因子的敏感性，白血病的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過程第9頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)WHO分型急性髓系白血病(AML)分類伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML：

AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)

AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)

APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型

AML伴有11q23(MLL)異常伴有多系發(fā)育異常AML

繼發(fā)于MDS或MDS/MPD

無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個(gè)或2個(gè)以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞至少占該系的50%第10頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一治療相關(guān)性AML和MDS

烷化劑相關(guān)型

拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型）

其他不另作分類的AML（FAB分類）微分化AML(M0)；無成熟跡象AML(M1)；

有成熟跡象AML(M2)；急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)；

急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)；

急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)；

急性巨核細(xì)胞白血病(M7)；急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)；

急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化；粒細(xì)胞肉瘤；

非單一系別急性白血病第11頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一急性淋巴細(xì)胞性白血病前體-B急性淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤（前體B-ALL/B-LBL）：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為B系，CD19、CD22、CD79a、CD10陽性，TdT＋。占ALL中的80％-85％。前體T-ALL/T-LBL：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為T系，CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TdT亦可＋。占ALL中的15％-20％。

（WHO將L3型歸入成熟B細(xì)胞腫瘤中）第12頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一WHO分類的特點(diǎn)和與FAB分類的區(qū)別：①WHO分類綜合白血病生物學(xué)(形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué))和患者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能使每一亞類成為具有不同實(shí)驗(yàn)、臨床、預(yù)后特點(diǎn)的特定病種；②WHO分類中診斷AML的血或骨髓原始細(xì)胞下限從30％降為20％，并取消FAB分類中的MDS-RAEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的AML”；第13頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一③當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時(shí)，即使原始細(xì)胞＜20％，也應(yīng)診斷為AML；④由于MDS演化的或有類似于MDS特點(diǎn)的AML與原發(fā)、無明顯骨髓增生異常特點(diǎn)的AML有明顯不同的生物學(xué)和臨床特征，因此將伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS分別單獨(dú)劃分為WHO-AML分類的一個(gè)獨(dú)立亞類；第14頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一⑤骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞＞25%時(shí)診斷采用急性淋巴細(xì)胞白血病這一名稱；幼稚淋巴細(xì)胞≤25%稱為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤；

FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期相對應(yīng)，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。第15頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)AML的治療進(jìn)展

第16頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一RISKSTATUSCYTOGENETICSMOLECULARABNORMALITIESBetter-riskt(8;21);inv(16);t（16;16）;t(15;17)NormalcytogeneticswithisolatedNPM1mutationIntermediate-riskNormal;+8only;t(9;11)only;Otherabnormalitiesnotlistedwithbetter-riskandpoorriskcytogeneticsandmolecularmutatioons

C-KITinpatientswitht(8;21)orinv(16)Poor-riskComplex(≥3abnormalities);-5;-7;5q-7q-;Inv(3);t(3;3);t(6;9);t(9;22);Abnormalitiesof11q23,excludingt(9;11)NormalcytogeneticswithisolatedFLT3-ITDmutations一、危險(xiǎn)分層第17頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一

CR率低危80~90%，高危40~60%5年DFS低危50~70%，高危10~20%誘導(dǎo)期死亡率10~20%，隨年齡增長而增長CR患者復(fù)發(fā)率50~80%初治難治率10~20%難治復(fù)發(fā)者OS率<10%

二、目前AML的治療水平第18頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一三、AML誘導(dǎo)治療(<60歲)第19頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案用法：DNR45mg/m2×3天(Ida10~12mg/m2×3天)AraC100~200mg/m2,連續(xù)靜輸×7天報(bào)道CR率60％~85％說明：①<50歲患者的一療程CR率、CR期，IA方案優(yōu)于DA方案；

②方案中還可加用VP16、6TG等，但CR率無明顯提高。

第20頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一Ida的生物活性比DNR高，血漿半衰期長，可透過血腦屏障，且不誘導(dǎo)細(xì)胞P-gp表達(dá)，心臟毒性低。Wiernik等以多中心研究結(jié)果證明對≤50歲患者，Ida聯(lián)合AraC(IA)比DA方案總CR率(70％比59％)和1療程CR率都更高，對白細(xì)胞增高(＞50×109/L)的患者療效較好，因耐藥導(dǎo)致治療失敗的病例較少，DFS和整體生存(OS)時(shí)間(12.9個(gè)月比8.7個(gè)月)也更長；但I(xiàn)A方案的暫時(shí)性肝損害較多見，骨髓抑制期通常比DA方案更長，合并感染的機(jī)會(huì)也將更多。Ida的優(yōu)勢第21頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一大劑量AraC誘導(dǎo)治療研究者例數(shù)CR率SD組HD組遠(yuǎn)期療效SD組HD組ALSG30174％71％MRD12月45月SWOG72358％55％4年EFS24％34％注：ALSG:SD100mg/m2/dd1-7HD3g/m2/12hd1、3、5、7SWOG：SD200mg/m2/dd1-7HD2g/m2/12hd1-6第22頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一成人AML誘導(dǎo)治療

CR率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系

低危中危高危研究組n

CR%nCR%nCR%MRC289908538413057SWOG121842787618455GOELAM4887226763658CALOB177888006714732

第23頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一四、AML的緩解后治療現(xiàn)在認(rèn)為影響AML患者預(yù)后的主要因素包括:①年齡;②白細(xì)胞數(shù);③是否繼發(fā)于MDS,是否治療相關(guān)的AML;④細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型。

因此,當(dāng)前的治療方向,應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治療方案，針對不同患者,采取個(gè)體化的治療。第24頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一標(biāo)準(zhǔn)劑量AraC誘導(dǎo)治療后第25頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一HD-AraC誘導(dǎo)治療后第26頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一誘導(dǎo)緩解后第27頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一1994年以來，多療程（3～4）HDAC

成為60歲以下、具有良好或中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療。CALGB的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為此提供了依據(jù)。試驗(yàn)比較了Ara-C三個(gè)劑量組——100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的長期無病生存率，接受3g/m2Ara-C治療者4年DFS為44%（未按細(xì)胞遺傳學(xué)分組），治療相關(guān)死亡率為5%，嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。其后進(jìn)行的分析顯示，應(yīng)用HDAC鞏固治療的患者，其DFS在細(xì)胞遺傳學(xué)良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）組分別為60%、30%和12%，與SWOG的試驗(yàn)結(jié)果相近。第28頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一目前就細(xì)胞遺傳學(xué)良好患者緩解后治療的優(yōu)選方案上尚未達(dá)成一致。對于該組患者，多療程高劑量的鞏固治療或一療程HDAC鞏固治療后行Auto-HSCT均可得到良好的生存率（50%～65%）。一些因素如年齡、合并癥和初診時(shí)的疾病特征包括高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（50000/μl)、達(dá)到緩解的誘導(dǎo)化療療程數(shù)等在鞏固治療的決策中均起重要作用，同樣也需考慮生育能力和挽救治療的問題。需兩個(gè)療程化療才達(dá)到緩解的患者是復(fù)發(fā)的極高危人群，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如可能亦可將Allo-HSCT作為首選的鞏固治療。第29頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一對于細(xì)胞遺傳學(xué)中?；颊撸x擇同胞或自體干細(xì)胞移植是適合的，AML小組成員在這一點(diǎn)上達(dá)成一致。在EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中，核型正常的患者Allo和AutoHSCT的4年DFS分別為48.5%和45%。也可選擇臨床試驗(yàn)或HDAC進(jìn)行鞏固治療。第30頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一對于細(xì)胞遺傳學(xué)高危、或繼發(fā)性AML及有MDS病史者，應(yīng)采取Allo-HSCT（同胞或無關(guān)供者）或臨床試驗(yàn)。第31頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一成人AML的5年生存率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系

細(xì)胞遺傳學(xué)分組MRCECOG/SWOGCALGB預(yù)后良好65%56%64%預(yù)后中等41%38%35%預(yù)后不良14%12%26%

第32頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一0.0050.00100.00150.00OS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率組別中好差中-censored好-censored差-censored

P=0.0033不同遺傳學(xué)預(yù)后患者的OS比較第33頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一五、老年AML的治療老年AML誘導(dǎo)治療第34頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一老年AML緩解后治療第35頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一老年AML的特點(diǎn)

目前，老年AML的CR率≤60%，中位生存期6~12個(gè)月，5年OS率<10%.高齡是本病最重要的不良預(yù)后因素。1.多數(shù)患者一般情況差2.常合并心,肺,肝,腎等疾病3.骨髓抑制后再生能力差4.常有先期MDS病史5.常顯示高危染色體核型6.MDR1+、Pgp+者多見為克服耐藥,需要強(qiáng)烈治療對化療耐受差,毒性大,死亡率高第36頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一老年AML采取何種劑量強(qiáng)度的化療，應(yīng)衡量全身狀況加以斟定。通常有3種選擇：①強(qiáng)烈化療——使用與年輕患者類似的化療方案和劑量，目的是力爭達(dá)到CR，改善生存。適用于一般情況、臟器功能良好的少數(shù)患者。②減量化療——根據(jù)患者臨床狀況適當(dāng)減少化療劑量，目的是爭取達(dá)到CR或PR，以延長生存。可能適宜于多數(shù)老年患者。③姑息治療——以支持治療為主，可加用中、低劑量化療，包括Hu或6-MP、VP16口服，LDAraC皮下注射等。適用于伴多數(shù)高危預(yù)后因素、有明顯臟器合并癥的老年患者。第37頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一六、AML的挽救治療第38頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一按目前AML治療水平，有10％～20％的患者對一線標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案無效，50％～80％已經(jīng)獲得CR的患者早晚(多數(shù)在1年內(nèi))還要復(fù)發(fā)，這是AML治療失敗的主要原因。難治和復(fù)發(fā)AML對再治療的耐藥程度和治療反應(yīng)各不相同。處理時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡、一般狀況、有無重要臟器合并癥、細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分組和有無HLA相配的骨髓供者，尤其是初次緩解(CR1)期的長短。第39頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一難治復(fù)發(fā)AML的挽救治療現(xiàn)在沒有統(tǒng)一的治療方案，其療效也不理想。常用治療包括SD或HDAraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine等，以及GO單抗、HSCT。第40頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一FLAG方案介紹

用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5AraC2g/m2/d,d1-5G-CSF5?/kg/d,d-1至中性粒細(xì)胞恢復(fù)療效機(jī)制：①Fludarabine的作用機(jī)制；②Fludara-bine可增加白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度；③G-CSF可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提高對AraC的敏感性。

難治復(fù)發(fā)AML的療效：CR率50%-75%

中位CR期9.9個(gè)月中位生存期13個(gè)月

第41頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一七、APL的治療第42頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一急性早幼粒細(xì)胞性白血病PMLPMLRARaRARaPMLPMLRARaRARaAs2O3

ATRAAll-trans-retinolAll-trans-retinoicacidOHCOOH13-cis-RetinoicacidCOOHCOOHOHCH2OH9-cis-Retinoicacid14-Hydroxy-4,14-retro-retinol(AdaptedfromWarrelletal,NEngJMed,1993)APLiscurable第43頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一APL誘導(dǎo)治療第44頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一瑞金醫(yī)院的研究（2006）組別誘導(dǎo)方案鞏固方案維持方案（共5個(gè)周期）group1ATRA共3個(gè)周期，每個(gè)周期包括以下3個(gè)序貫方案：DA、Ara-C“pulse”regimen、HAATRA,30d;then6-MP,30d；orMTX,4W；Group2As2O3As2O3,30d;then6-MP,30d；orMTX,4W；group3ATRA+As2O3ATRA,30d;As2O3,30d;then6-MP,30d；orMTX,4W；注：ATRA25mg/m2/d；As2O30.16mg/kg/d；DA：DNR,45mg/m2/d，d1-3;Ara-C,100mg/m2/d，d1-7；Ara-C“pulse”regimen：Ara-C,1.5–2.5g/m2/d，d1-3；HA：三尖杉脂堿,2–3mg/m2/d，d1-3；Ara-C,100mg/m2/d，d1-7;6-MP,100mg/d;MTX15mgqW；第45頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一研究結(jié)果組別CR平均達(dá)CR時(shí)間4年OS4年EFSGroup195%40.5d83.4%45.6%group290%31dgroup395.2%25.5d98.1%94.2%結(jié)論：ATRA與三氧化砷合用，可縮短到達(dá)CR的時(shí)間，減少毒副反應(yīng)，并且其復(fù)發(fā)率低于單用ATRA或ATO。第46頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一APL鞏固后治療第47頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一APL的挽救治療第48頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一APL的髓外復(fù)發(fā)

過去，APL的髓外白血病很少見。但自采用ATRA方案治療以來，髓外復(fù)發(fā)比既往頻見。原因可能是

①ATRA治療使白血病細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增加；

②伴隨ATRA同時(shí)使用的化療，用藥劑量通常偏低，使“庇護(hù)所”(包括CNS)內(nèi)的白血病細(xì)胞不能被殺滅；

③ATRA治療，使更多的APL患者獲得長期生存。

預(yù)防性鞘注MTX和AraC，對APL患者是必需的。

第49頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一如何進(jìn)一步提高APL的治愈率1.盡可能在出現(xiàn)APL相關(guān)凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和診斷APL;2.誘導(dǎo)治療聯(lián)合使用ATRA、ATO、化療(尤其是初診時(shí)WBC數(shù)較高的患者)；3.使用預(yù)防性鞘注MTX和AraC，尤其是對WBC增高的患者；4.常規(guī)開展PCR檢測PML/RARα,前2年每3~6個(gè)月檢一次，后2年每6個(gè)月檢測1次；對血液學(xué)或分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者,選擇ATO治療。也可試用Am80、脂質(zhì)體ATRA、GO單抗或其他新藥；5.年齡<50歲的復(fù)發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。第50頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一AML新的治療策略和方法研究

新的治療策略方法應(yīng)針對惡性細(xì)胞發(fā)展抗增生、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡、免疫調(diào)節(jié)和各種靶向治療等綜合治療模式第51頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一新的細(xì)胞毒藥物①新蒽環(huán)類藥物的研制：

Moflomycin，體外研究證明其對耐藥細(xì)胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明顯優(yōu)于DNR和Adr。這與Moflomycin可防止P-gp功能的發(fā)生，以致藥物的攝入增加(細(xì)胞對Moflomycin的通透性較DNR強(qiáng)10倍)，而排出減少(細(xì)胞內(nèi)藥物排出下降10倍)有關(guān)。②常用藥物的結(jié)構(gòu)改造：如脂質(zhì)體DNR、脂質(zhì)體L-asp和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(NX211)等。目前含脂質(zhì)體DNR(125mg/m2×3d+IDAraC)的聯(lián)合方案已從治療難治復(fù)發(fā)病例轉(zhuǎn)為一線治療方案進(jìn)行研究。第52頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一③不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用：包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(topotecan，DE310等)，核苷類似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine等)，多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑(CsA、PSC833)的應(yīng)用。topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已廣泛用于AML的挽救治療，甚至一線治療。

clofarabine（氯法拉濱）是腺嘌呤核苷類似物，兼有fludarabine和2-CDA的優(yōu)點(diǎn)，用法為45mg/m2×5d，Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療難治復(fù)發(fā)AML的CR率60％。troxacitabine（曲沙他濱）是L異構(gòu)體胞苷類似物,對AML和CML急變有較強(qiáng)作用，多中心研究在進(jìn)行中。第53頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一

(1)針對信號傳導(dǎo)途徑的靶向治療

①抗增殖——抑制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)凋亡：

a.酪氨酸激酶抑制劑：主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴FLT-3突變(ITD或點(diǎn)突變)的AML患者。有幾種口服FLT-3抑制劑在開發(fā)中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

b.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：通過阻斷法尼基化來防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML復(fù)發(fā)、CML、MDS和骨髓纖維化。靶向治療第54頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一②促進(jìn)分化——DNA低甲基化：主要有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿Ｆ渲蠥zacytidine(雜氮胞苷)和decitabine均為低甲基化藥物，正在AML、MDS、CML患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。③抑制血管新生：已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生調(diào)節(jié)因子增高，對疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目前正在臨床試驗(yàn)的藥物有Thalidomide、SU5416和PTK787等。第55頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一(2)針對白血病干細(xì)胞的靶向治療①靶向白血病干細(xì)胞表面分子

CD123是可能靶點(diǎn)之一，Du等利用CD123抗體的單鏈可變區(qū)片段(Fvs)與假單胞菌外毒素的38kDa片段融合得到重組的免疫毒素,并發(fā)現(xiàn)該免疫毒素對CD123高表達(dá)的細(xì)胞系有顯著的殺傷效果。

CD33是另一個(gè)靶點(diǎn)，其中研究最多的是藥物Mylotarg(GemtuzumabOzogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一種人源化的CD33單克隆抗體與一種高效的化療藥物calicheamicin衍生物偶聯(lián)而成。第56頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一②靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號通路

NF-κB途徑：主要有兩種治療策略,一種是使用蛋白酶體抑制劑來阻斷由NF-κB調(diào)節(jié)的存活信號,另一種是利用NF-κB途徑的抑制劑,來誘導(dǎo)AML、CML干細(xì)胞和祖細(xì)胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。

PI3K途徑：③靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境

CD44：參與白血病干細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用,Jin等利用激活型的CD44單克隆抗體H90,在體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化,AML細(xì)胞移植到NOD/SCID小鼠體內(nèi)后,注射H90引起骨髓中的AML細(xì)胞數(shù)目減少(91.0±4.1）%。第57頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一（3）其他靶向治療

bcl-2(Genesense)反義寡核苷酸，針對GM-CSF融合蛋白的治療(DT388/GM-CSF、白喉毒素和GM-CSF的融合產(chǎn)物)等也在臨床試驗(yàn)中。

第58頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一成人ALL的診治進(jìn)展與70~80％的兒童ALL能夠治愈相比，目前成人ALL的治療仍不令人滿意。在過去的20年中，成人ALL的長期存活率并沒有顯著的提高，<60歲患者的5年OS為30%-40%，>60歲患者的5年OS低于15%，>70歲患者5年OS僅不到5%。第59頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一

Table.

Resultsoflargetrialsinadultacutelymphoblasticleukemia(ALL).

第60頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一分組特征預(yù)后良好組(顯示所有如下四項(xiàng)特征)1.無不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常;2.年齡<30歲;3.初診時(shí)白細(xì)胞<30×109/L;4.達(dá)CR時(shí)間<4~6周。預(yù)后中間組預(yù)后特征既不符合預(yù)后良好組,亦不符合預(yù)后不良組。預(yù)后不良組:顯示下列特征一項(xiàng)或以上1.有不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常:t(9;22),t(4;11),+8;2.年齡>60歲;3.前體B-ALL,白細(xì)胞>30×109/L;前體T-ALL:100×109/L4.達(dá)CR時(shí)間>4~6周。危險(xiǎn)分層第61頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一誘導(dǎo)治療采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋門冬酰胺酶和Pred四藥聯(lián)合(VDLP)方案逐漸成為ALL廣泛使用的誘導(dǎo)治療方案。用法：VCR1.4mg/m2,d8,15,22,d29;DNR30mg/m2,d8~10,22~24;L-ASP6000~10000U/m2,d11,13,15,17,19,21,23,25,27,29;Pred,d1~7,為潑尼松試驗(yàn),60mg/(m2·d);40mg/(m2·d),d8~28;,d29起每2天減半,1周內(nèi)減停。第62頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一在誘導(dǎo)緩解治療中考慮加用下述藥物的目的①誘導(dǎo)緩解治療中加CTX可以提高T-ALL的療效;②大劑量Ara-C(HD-AraC,1~3g/m2(12次)主要在于提高緩解質(zhì)量(降低腫瘤負(fù)荷、提高DFS)、有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā);③提高蒽環(huán)類藥物劑量:如DNR45~60mg/(m2·d)×2~3d,而不采用每周用藥一次的做法;④地塞米松替代Pred:地塞米松有更強(qiáng)的抗白血病作用,在腦脊液中濃度較高、維持半衰期長,但易導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌和真菌感染。第63頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一鞏固治療ALL緩解后如不給予鞏固治療,絕大多數(shù)患者將于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前傾向于早期、序貫的強(qiáng)化鞏固治療。治療方案仍不統(tǒng)一，主要包括：

1）改良的誘導(dǎo)緩解治療方案

2）循環(huán)的鞏固治療方案

3）造血干細(xì)胞移植目前的治療策略傾向于分層治療——根據(jù)亞型和疾病危險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。第64頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一分層治療預(yù)后良好組①T-ALL的誘導(dǎo)和緩解后治療主張使用常規(guī)方案加CTX和Ara-C;②本組患者化療的DFS率高,一般不主張于CR1期選擇Allo-或Auto-SCT;③為進(jìn)一步改善生存,應(yīng)開展新藥、新方案研究,而不是一味增加化療的劑量強(qiáng)度。第65頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一預(yù)后中間組①本組患者的DFS呈異質(zhì)性,其中某些病例選擇SCT可能有助于提高DFS;②本組患者可能有特殊的,目前尚未被認(rèn)知的白血病生物學(xué)特征,應(yīng)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素(白血病分子標(biāo)記、MRD數(shù)量等),以確定有高危復(fù)發(fā)傾向,需要采用SCT治療的患者亞群。第66頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一預(yù)后不良組①有供體的年輕患者應(yīng)于CR1期選擇Allo-SCT;②Ph+ALL：Allo-SCT是獲得長期DFS(>30%)的唯一治療方法；由于Ph+ALL復(fù)發(fā)快，復(fù)發(fā)后對化療幾乎都難治，因此一旦獲得緩解，應(yīng)盡早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治療方法包括非骨髓清除性異基因和免疫治療、反義分子、酪氨酸激酶抑制劑(格列衛(wèi))、干擾素、IL-2和Herbimy-cinA等。③t(4;11)(q11;q23)-ALL：有報(bào)道采用Allo-SCT長期FS>60%；GMALL等對緩解患者使用MTZ+HD-AraC強(qiáng)烈鞏固，CCR率47%。④老年患者(>60歲):合并癥多，Ph染色體(+)發(fā)生率高,常伴多種不良預(yù)后因素，化療耐受性差。應(yīng)該進(jìn)一步探索適宜的化療劑量強(qiáng)度，改善支持治療；探索使用非骨髓清除性SCT和探尋新的低毒治療方法。第67頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一鞏固治療方案Hyper-CVAD:強(qiáng)力的鞏固化療方案大劑量CVAD:CTX 300mg/m2q12hx6(d1-3)VCR 2mgd4,d11DNR 50mg/m2d4DXM 40mgd1-4,d11-14

大劑量MTX和Ara-C:MTX1gd1Ara-c3g/m2q12hx4(d2-3)

甲強(qiáng)龍50mgB.i.d.第68頁，共79頁，2023年，2月20日，星期一Hyper-CVAD與傳統(tǒng)VAD方案的比較Fig1.CRd