第三章受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥效學(xué)的重要性研究開發(fā)新藥，必須進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)可以明確新藥有效性、優(yōu)效性探索藥物作用的強(qiáng)弱和特點(diǎn)(量-效關(guān)系、時(shí)-效關(guān)系、構(gòu)-效關(guān)系)為藥物的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)目前一頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥效學(xué)的主要內(nèi)容藥物的作用及其機(jī)制哪些作用怎樣作用機(jī)體病原體腫瘤細(xì)胞藥

物目前二頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)

藥物劑量效應(yīng)關(guān)系EffectDose藥效學(xué)的主要內(nèi)容目前三頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)第一節(jié)藥物的基本作用藥物引起機(jī)體或組織器官生理生化的改變，即藥物作用的結(jié)果

藥物作用Drugaction藥物效應(yīng)Drugeffect藥物與機(jī)體靶細(xì)胞間的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因目前四頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物作用與藥物效應(yīng)（實(shí)例1）血管收縮血壓升高阻斷瞳孔括約肌M受體藥物作用藥物效應(yīng)阿托品MR瞳孔放大目前五頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物作用與藥物效應(yīng)（實(shí)例2）血管收縮血壓升高藥物作用藥物效應(yīng)NA激動(dòng)-受體去甲腎上腺素（NA）激動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞

受體，引起的藥理效應(yīng)目前六頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物的基本作用興奮與抑制功能的加強(qiáng)稱為興奮（Excitationorstimulation

）功能的減弱稱為抑制（Inhibition

）藥物改變機(jī)體器官的原有功能，但不會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生新的功能目前七頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物吸收前在用藥部位直接產(chǎn)生作用滴眼藥、搽劑硫酸鎂口服導(dǎo)瀉局麻藥注射吸收后分布到機(jī)體各部位產(chǎn)生的作用硫酸鎂靜注用于妊娠驚厥硝酸甘油舌下含服用于心絞痛局部作用Localaction全身作用Generalaction藥物作用的方式目前八頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)二、藥物作用的選擇性和二重性（一）選擇性（selectivity）多數(shù)藥物在常用劑量時(shí)，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他部位的作用較小或不發(fā)生作用碘制劑選擇性高普萘洛爾：心臟抗生素：窄譜、廣譜阿托品選擇性低目前九頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物選擇性的意義一般選用選擇性高的藥物：療效確切，不良反應(yīng)少。如：第三代鈣通道阻斷藥絡(luò)活喜。防治消化性潰瘍藥物洛賽克。特殊情況：使用選擇性低的藥物。如當(dāng)病原體診斷未明，或混合感染時(shí)，選用廣譜抗菌藥（選擇性低）。目前十頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物作用的兩重性（dualism）非靶器官不良反應(yīng)治療作用

靶器官藥物的兩重性目前十一頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)標(biāo)本兼治治療作用（therapeuticeffect）符合用藥目的并產(chǎn)生治療效果的作用緩則治本消除致病因子

青霉素用于腦膜炎目的：殺滅腦膜炎

雙球菌急則治標(biāo)減輕或消除癥狀撲熱息痛解熱鎮(zhèn)痛對因治療

對癥治療

目前十二頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)

不良反應(yīng)（adversedrugreactions，ADR）三分毒！治病或致病雙刃劍藥物目前十三頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)不良反應(yīng)（ADR）

ADRcanbedefinedasthedrugeffectsthatarenot

consistentwith

therapeuticpurposesandinduce

harmtopatientsinnormaldose.--WHO--在治療劑量下，藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，可能產(chǎn)生一些其他作用，大都是人們不希望發(fā)生的，被稱為不良反應(yīng)。目前十四頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)不良反應(yīng)（ADR）副作用毒性反應(yīng)繼發(fā)性反應(yīng)后遺效應(yīng)過敏反應(yīng)停藥反應(yīng)“三致”反應(yīng)目前十五頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣特點(diǎn)：是藥物本身固有的作用?？梢灶A(yù)知，難以避免副作用（副反應(yīng)）（sideeffect）藥物在常規(guī)用法用量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)阿托品：解痙藥（用于腹痛）—口干、無汗米諾地爾:降壓藥—多毛癥西地那非:抗肺動(dòng)脈高壓—勃起亢進(jìn)他汀類:調(diào)血脂—刺激骨形成目前十六頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用嚴(yán)重，對人體健康危害大，可預(yù)知和避免的。原因：劑量過大或時(shí)間過長。機(jī)體狀態(tài)：肝腎功能藥物相互作用：不合理的藥物聯(lián)用毒性反應(yīng)（toxicreaction）長期大劑量使用藥物而引起的組織器官損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性。目前十七頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)青霉素、磺胺阿司匹林雙黃連注射液指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)藥物（半抗原）+抗體抗原抗體復(fù)合物過敏反應(yīng)（allergicreaction）目前十八頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)

特點(diǎn)：

（1）無法預(yù)知：反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異大，與劑量無關(guān)（3）停藥后反應(yīng)消失，再用時(shí)可能再發(fā)目前十九頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)

繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，不是藥物本身的藥理作用，是間接結(jié)果。如四環(huán)素引起的菌群失調(diào)。

后遺效應(yīng)（residualeffect）：停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時(shí)殘留的生理效應(yīng)。如巴比妥類“宿醉”慶大霉素：永久性耳聾目前二十頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）長期使用某藥，減量過快或突然停藥時(shí)原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重。普萘洛爾（心得安）：防治高血壓。突然停藥，血壓再度升高、心率加快誘發(fā)心肌梗死糖皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象，低血壓性休克；反跳現(xiàn)象目前二十一頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)請記?。耗壳岸揬總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)第二節(jié)藥物作用機(jī)制的受體理論Actionmechanism目前二十三頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥物作用機(jī)制的類型受體機(jī)制非受體機(jī)制藥物作用機(jī)制目前二十四頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)受體的概念受體（receptor）：能夠與藥物結(jié)合產(chǎn)生相互作用，發(fā)動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)的大分子或大分子復(fù)合物（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

目前二十五頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)受體特性

特異性敏感性飽和性可逆性變異性

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。膀胱逼尿肌的M受體興奮，膀胱逼尿肌收縮；膀胱括約肌的M受體興奮，膀胱括約肌舒張一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而藥物-受體（D-R）復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。目前二十六頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動(dòng)藥，組織或細(xì)胞對激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素，產(chǎn)生耐受性。受體增敏(受體的上調(diào))：指長期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾后突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素受體上調(diào)而引起反跳現(xiàn)象，誘發(fā)高血壓。

受體調(diào)節(jié)目前二十七頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。

異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如β-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可受苯二氮卓調(diào)節(jié)。受體調(diào)節(jié)目前二十八頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)根據(jù)受體存在部位，受體分三類：細(xì)胞膜受體：位于細(xì)胞膜上，如腎上腺素受體、多巴胺受體，此種類最多。胞質(zhì)受體：位于細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體。胞核受體：位于細(xì)胞的胞核內(nèi)，如過氧化物酶體增值物激活受體（PPAR）受體分類目前二十九頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列四類：

受體分類目前三十頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)1離子通道受體A.配體門控離子通道受體是一組跨膜離子通道，由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成，在與化學(xué)信使如神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合后發(fā)生通道的開放或關(guān)閉。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。目前三十一頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)目前三十二頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)1離子通道受體B.電壓門控離子通道受體是一類跨膜離子通道，由靠近通道的電位差改變所激動(dòng)。這種類型的通道對神經(jīng)元的活動(dòng)特別重要，如電壓門控鈣通道等。目前三十三頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)2G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs

）

這類受體具有七段跨膜的螺旋結(jié)構(gòu)，故也稱7次跨膜受體。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體屬于GPCRs，如AD、Ach(M)、5-HT、生物胺、激素等R。目前三十四頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)目前三十五頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)目前三十六頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)3激酶偶聯(lián)受體是一組主要對蛋白性介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的膜受體。其組成為胞外配體結(jié)合域通過單一跨膜螺旋與細(xì)胞內(nèi)域連接。多數(shù)情況下，細(xì)胞內(nèi)域?yàn)槊?，如蛋白激酶或尿苷酸環(huán)化酶。這類受體主要有胰島素受體、細(xì)胞因子受體、生長因子受體等。目前三十七頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)4核激素受體這是一類發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核內(nèi)的蛋白，能夠感受類固醇、甲狀腺素和一些其他分子。這些受體激活后與其他蛋白共同調(diào)節(jié)特殊基因的表達(dá)，控制機(jī)體的發(fā)生、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝。如視黃酸受體在介導(dǎo)細(xì)胞生長和凋亡方面起重要作用。

目前三十八頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使：指多肽類、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等細(xì)胞外信息物質(zhì)，能與特異性R結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。2、第二信使：細(xì)胞外信號(hào)分子作用于細(xì)胞膜產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，它調(diào)節(jié)各種蛋白激酶和離子通道。當(dāng)R與藥物或配體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)第二信息增強(qiáng)，分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。如cAMP,cGMP,肌醇磷酯，Ca2+細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)目前三十九頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)3、第三信使：指細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，如生長因子，細(xì)胞因子。參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖與分化、腫瘤的形成等過程。目前四十頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)第三節(jié)藥物作用的非受體機(jī)制目前四十一頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)滲透壓作用：如甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用。脂溶作用：如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。影響pH：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。結(jié)合作用：如二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒等。目前四十二頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)第四節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系目前四十三頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)構(gòu)效關(guān)系是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生理活性之間的關(guān)系，是藥物化學(xué)的主要研究內(nèi)容之一。1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似或相反，在一定結(jié)構(gòu)改變范圍內(nèi)有規(guī)律性可循。2.化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能不同或完全相反。3.側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔玫目炻?、強(qiáng)弱、暫久等。一、藥物的構(gòu)效關(guān)系目前四十四頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)激動(dòng)劑（agonist）：具有較高的親和力和內(nèi)在活性，與受體結(jié)合后激動(dòng)受體并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的藥物。據(jù)內(nèi)在活性大小可分為:完全激動(dòng)劑(fullagonist)，嗎啡部分激動(dòng)劑(partialagonist)，具有高親和力，但內(nèi)在活性弱的藥物，即使?jié)舛仍僭黾右膊荒苓_(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng)。如噴他佐辛二、激動(dòng)劑與拮抗劑目前四十五頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)100%

50%dose噴他佐辛：部分激動(dòng)劑嗎啡：完全激動(dòng)劑Effect目前四十六頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)拮抗劑拮抗劑（Antagonist）：又稱阻斷藥，有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物。非競爭性拮抗劑競爭性拮抗劑拮抗劑目前四十七頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)競爭性拮抗劑Competitiveantagonist與受體可逆結(jié)合，不產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)，但可以阻斷激動(dòng)劑與該受體結(jié)合。使激動(dòng)藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。100%

doseEmax1mg/kg2mg/kg

加入競爭性拮抗劑激動(dòng)劑目前四十八頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)與受體不可逆結(jié)合，與激動(dòng)藥并用，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。非競爭性拮抗藥noncompetitiveantagonist100%

doseEmax2mg/kg4mg/kg

加入非競爭性拮抗劑激動(dòng)劑Emax70%

目前四十九頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。最小有效量（閾劑量）：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量（或最小濃度）。三、藥物的量效關(guān)系ED目前五十頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)3.最大有效量:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。4.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。5.最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量。6.致死量:導(dǎo)致死亡的劑量。

目前五十一頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量最小致死量目前五十二頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)藥理效應(yīng)強(qiáng)弱隨劑量連續(xù)增減的量變?？梢杂镁唧w數(shù)值表示。如：尿量、心率、血壓、血糖、血脂等。量反應(yīng)的量效關(guān)系目前五十三頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)效能：指藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。此時(shí)增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。效價(jià)高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來講藥物的效能更為重要。效價(jià)：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。目前五十四頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系藥理效應(yīng)是用有／無，陽性／陰性表示

意義：評價(jià)藥理效應(yīng)或毒性的大小半數(shù)有效量（Medianeffectivedose，ED50）能引起50%的陽性反應(yīng)或50%最大效應(yīng)的劑量。半數(shù)致死量（Medianlethaldose，LD50）引起半數(shù)動(dòng)物死亡的量。目前五十五頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)ED50&LD50100%

效應(yīng)50%ED50doseLD50死亡目前五十六頁\總數(shù)六十三頁\編于十五點(diǎn)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）：TI＝LD50/ED50是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。安全范圍：是指最小有效量和最小中毒量之間的