第6章治療充血性心力衰竭藥物

充血性心力衰竭概述概念病因臨床表現(xiàn)

心臟收縮和舒張功能障礙,動脈系統(tǒng)供血不足,靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血動脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困難靜脈肝淤血上腹飽脹、黃疸、

系統(tǒng)心原性肝硬化淤血消化道淤血食欲差、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴張目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點無凹性水腫凹陷性水腫目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點嚴(yán)重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點CHF的病理生理學(xué)機制及藥物作用環(huán)節(jié)

CHF時心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化功能變化收縮性下降，心率加快舒張受限和不協(xié)調(diào)，順應(yīng)性降低結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，組織纖維化

心肌肥厚與重構(gòu)（心臟構(gòu)形重建）目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點CHF時神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化交感系統(tǒng)的激活RAAS系統(tǒng)的激活收縮血管物質(zhì)增高：如內(nèi)皮素；舒張血管物質(zhì)減少：如NOCHF時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1受體密度降低，β2受體上調(diào)Gs蛋白減少，β1受體與之脫偶聯(lián)或減敏GRKs活性增加，使受體磷酸化，促進受體與Gs蛋白的脫偶聯(lián)，使受體減敏神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子的長期、慢性激活促進心臟重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進一步激活前者。目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素（RAA④，CA）血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷②血管肥厚、重構(gòu)⑥水鈉貯留⑤血容量靜脈淤血回心血量前負(fù)荷③心肌β1受體⑦心縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)⑥

充血性心力衰竭的病理生理機制及藥物作用的環(huán)節(jié)①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAS藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理變化的藥；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點藥物治療CHF的機制加強心肌收縮力，增加心輸出量改善動脈系統(tǒng)缺血，減輕靜脈系統(tǒng)瘀血

正性肌力藥：強心苷、強心苷類降低心臟前后負(fù)荷，減輕心臟負(fù)擔(dān)

利尿藥，擴血管藥，-受體阻斷藥阻抑心肌肥厚重構(gòu)、抑制病理改變

抗RAAS藥，改善心血管病理變化的藥

目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（ACEI）：卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯正性肌力藥強心苷類：地高辛非強心苷類：多巴酚丁胺，米力農(nóng)減輕心臟負(fù)荷藥物利尿藥：呋塞米血管擴張藥：硝酸甘油、硝普鈉、哌唑嗪鈣拮抗藥β-受體阻斷藥目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點正性肌力藥

強心苷：地高辛擬交感神經(jīng)藥：多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)和米力農(nóng)目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點強心苷Cardiacglycosides

長效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類

地高辛（digoxin）短效類

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點化學(xué)結(jié)構(gòu)

強心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點強心苷的體內(nèi)過程

-OH脂溶性F(Po)半衰期毒毛花苷K5低2～512～19h去乙酰毛花苷3較低20～4033h地高辛2中60～8533～36h洋地黃毒苷1高90～1005～7d

目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點【藥理作用】

1、對心臟的作用（1）正性肌力作用（加強心肌收縮力），特點：

1)加快心肌收縮速度,縮短收縮期:→相對延長舒張期,回流量↑;2)降低已擴大心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓

→→總耗氧量↓；

3)增加心輸出量:目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點

對正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因為強心甙對正常人有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，強心甙已降低了異常交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點強心苷正性作用機制目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點強心苷【正性肌力作用機制】

抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶—亞單位構(gòu)象改變:細(xì)胞內(nèi)Na+↑—Na+-Ca2+雙向交換機制—Na+內(nèi)流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+內(nèi)流↑—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑；促使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+—“以Ca2+釋Ca2+過程”（此作用與Na+-K+-ATP酶無關(guān)）—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點（2）負(fù)性頻率治療量的強心苷對正常心率影響較小，但對心功能不全伴心率加快者，則明顯減慢心率。

心衰患者，竇弓壓力感受器細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶增加，感受器敏感性降低，正常減壓反射減弱，體內(nèi)交感活性增加，心率加快。

強心苷能抑制Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)竇弓壓力感受器的敏感性，乃使過高的交感神經(jīng)活性降低，心率降低。強心苷減慢心率的另外一個機制是增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點（3）對心肌電生理特性的影響有強心苷的直接作用；興奮迷走神經(jīng)的間接作用對不同的心肌組織，不同劑量，影響不一樣正常劑量對竇房結(jié)、心房、房室結(jié)：興奮迷走神經(jīng)A.促進鉀外流，舒張電位加大-降低竇房結(jié)的自律性，心房傳導(dǎo)速度加快B.促進鉀外流，動作電位3相縮短-心房ERP縮短——強心苷使房撲轉(zhuǎn)為房顫。C.抑制房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，0相去極化減慢-房室結(jié)傳導(dǎo)速度減慢，ERP延長?！獜娦能罩委煼款澓鸵鸱渴覀鲗?dǎo)阻滯的原因正常劑量對蒲肯野纖維：抑制Na+-K+-ATP酶，減少鉀外流，舒張電位減小，離閾電位的間距縮小-蒲肯野纖維自律性增高；抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位-ERP縮短?！獜娦能找鹂焖傩允倚孕穆适С５脑蚰壳岸豁揬總數(shù)四十三頁\編于十三點電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)蒲肯野纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期強心苷對心肌電生理特性的影響目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點強心苷對心電圖的影響PRTPQSPQRSTP治療量時，表現(xiàn)為T波地平甚至倒置，S_T段下移常呈魚鉤狀目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點細(xì)胞內(nèi)K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變小）—

與閾電位距離變小—心肌細(xì)胞自律性↑—快速性室性心律失常。細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重失K+—靜息膜電位↓—0相除極速度↓

—

傳導(dǎo)速度↓—房室傳導(dǎo)障礙。中毒量目前二十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點4.對腎臟的作用利尿作用增加腎血流量，抑制腎小管鈉-鉀ATP酶，抑制鈉重吸收3.直接收縮血管作用2.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用：交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)：治療量:負(fù)性頻率作用興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓；中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常

中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;

嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點【臨床應(yīng)用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好；3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致）療效較差；4.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）效差，甚至無效。目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點

二、心律失常：（快速型室上性）

1、心房纖顫：400-650次/分,強心苷:興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓

—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓

2、心房撲動：320-360次/分,

強心苷：心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動變?yōu)轭潉?/p>

—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓；

3、室上性陣發(fā)性心動過速：（現(xiàn)已少用)

強心苷：增強迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點【毒性反應(yīng)】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%）

1．胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見，較早出現(xiàn)），

--興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀，加重強心苷中毒。

--注意鑒別：是否由強心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。

目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點（1）快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動過速，室性心動過速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機制：細(xì)胞內(nèi)失鉀自律性增高、細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致后除極引起觸發(fā)活動。（2）房室傳導(dǎo)阻滯：房室結(jié)傳導(dǎo)性下降、ERP延長所致（3）竇性心動過緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。

心率<60次/分，停藥指征之一。3．心毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點【中毒解救措施】

1．補鉀細(xì)胞外鉀—與強心苷競爭心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶;

2．苯妥英鈉：抑制室性早搏及心動過速，而不抑制房室傳導(dǎo)；

(1)與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)該酶活性;(2)鈉通道阻斷作用；

3．利多卡因：嚴(yán)重室性心動過速，室顫;

4．緩慢性心律失常：(竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯),M-受體阻斷劑--阿托品;

5．地高辛抗體Fab片段目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點【中毒預(yù)防措施】

1.明確中毒癥狀，停藥指征

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒>45ng/ml--停藥；

3．注意藥物相互作用：

.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時減少地高辛用量30-50%。

.排鉀利尿藥：低血鉀—

加重毒性，注意補鉀；

.鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—

減量50%；

.擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對強心苷敏感性↑—毒性↑;.肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓。目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點擬交感神經(jīng)藥

多巴胺多巴酚丁胺通過興奮心臟的β1和β2受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體作用誘發(fā)心律失常和心絞痛的潛在危險，不適用于CHF的常規(guī)治療目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點磷酸二酯酶抑制劑

氨力農(nóng)、米力農(nóng)兼具正性肌力和血管擴張作用抑制磷酸二酯酶→細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度↑→激活cAMP依賴的蛋白激酶→開放電壓依賴的Ca2+通道→使Ca2+內(nèi)流↑急性心功能不全短時有效，長期應(yīng)用不良反應(yīng)多目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體

拮抗藥

ACE抑制藥抑制ACE，減少血液循環(huán)中和局部組織中AngⅡ的產(chǎn)生增加緩激肽的水平舒張血管，降低心臟的前后負(fù)荷。抑制心臟重構(gòu)治療充血性心力衰竭（基礎(chǔ)藥物）目前三十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點藥理作用擴張血管，降壓作用AngⅡNOPGI2對血流動力學(xué)的影響降低心臟前后負(fù)荷，改善心功能擴張冠脈、腎動脈，增加心腦腎血流量，保護腎臟抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ保護血管內(nèi)皮細(xì)胞抗動脈粥樣硬化作用

NO,PGI2，氧自由基清除增加胰島素敏感性緩激肽介導(dǎo)目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點【治療CHF特點】1、減心臟負(fù)荷，抑制代償性心肌肥厚效果好；2、緩解癥狀慢；3、不良反應(yīng)較多。改善心衰患者生活質(zhì)量和延長生存期，降低心肌梗死并發(fā)心衰的死亡率

臨床應(yīng)用原則P223目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥直接阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合不影響緩激肽降解ACEI的替代治療措施

目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十三點醛固酮拮抗藥

醛固酮在心衰時的影響參與心臟重構(gòu)過程、引起水、鈉潴留-加速心衰惡化。減少心肌細(xì)胞攝取兒茶酚胺，降低壓力感受