第5章中樞興奮藥和利尿藥

5.1中樞興奮藥中樞興奮藥(centralstimulants)是提高中樞神經系統(tǒng)功能的藥物，對呼吸中樞有較明顯的選擇作用。用于搶救各種危重疾病及中樞抑制藥中毒引起的中樞性呼吸抑制。中樞興奮藥的選擇性作用與劑量有密切關系，劑量增加，作用強度增加，作用的選擇性相應降低。若繼續(xù)加大劑量，則會引起驚厥甚至轉變?yōu)橹袠猩窠浺种茽顟B(tài)，而且該狀態(tài)不能再用中樞興奮藥來對抗。本類藥物按照化學結構及來源可分為：①生物堿類；②酰胺類衍生物；③其他類目前一頁\總數三十頁\編于十三點5.1.1生物堿類

咖啡因(caffeine)、可可堿(theobromine)和茶堿(theophylline)均為天然的黃嘌吟(xanthine)的N-甲基衍生物。他們具有相似的藥理作用，都能興奮中樞神經系統(tǒng)，興奮心臟，松弛平滑肌和利尿，但它們的作用強度各不相同。目前二頁\總數三十頁\編于十三點

中樞興奮作用：咖啡因＞茶堿＞可可堿

興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用：茶堿＞可可堿＞咖啡因因此，

咖啡因主要用作中樞興奮藥，能加強大腦皮質的興奮過程，用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭和神經抑制。

茶堿主要用于平滑肌松弛、利尿及強心。毒副作用較低，口服效果較好。目前三頁\總數三十頁\編于十三點茶堿及其結構改造產品如氨茶堿、二羥丙茶堿等對平滑肌的舒張作用較強，主要用于支氣管哮喘。茶堿在低劑量的情況下有中樞興奮作用，若加大劑量則比咖啡因更容易產生驚厥作用。目前四頁\總數三十頁\編于十三點酰胺類中樞興奮藥可分為芳酰胺和脂酰胺兩類。芳酰胺類——尼可剎米(nikethamide)，是最早發(fā)現的中樞興奮藥，其興奮延腦呼吸中樞，使呼吸加深加快。脂酰胺類——毗拉西坦(piracetam)，為2-毗咯烷酮的結構類似物。5.1.2酰胺類目前五頁\總數三十頁\編于十三點通過改變吡拉西坦結構中2-吡咯烷酮1,4,5位取代基團發(fā)現了一些較好改善腦功能的藥物并相繼應用于臨床，如表5-1

吡拉西坦又名腦復康、吡乙酰胺?？芍苯幼饔糜诖竽X皮質，具有激活、保護和修復神經細胞的作用。本品可改善輕度及中度老年癡呆者的認知能力，還可用于治療腦外傷所致記憶障礙及兒童弱智。對中樞作用的選擇性強。目前六頁\總數三十頁\編于十三點目前七頁\總數三十頁\編于十三點其他結構類型的中樞興奮藥還有克腦醚(antiradon),吡硫醇(pyritinol)，依昔苯酮(exlfone)，鹽酸甲氯芬酯(meclofenoxatehydrochlride)，二苯美倫等。5.1.3其他類作用：促進腦細胞代謝，增加對糖類的利用，興奮中樞神經。用于治療意識障礙、外傷性昏迷、新生兒缺氧、兒童遺尿癥、老年性精神病等。目前八頁\總數三十頁\編于十三點咖啡因(caffeine)咖啡因小劑量能增加大腦皮質的興奮過程，清醒凝神，消除疲勞，改善思維活動。大劑量則有興奮延腦呼吸中樞及血管運動中樞的作用，可使呼吸加深加快，血壓上升，用于對抗呼吸、循環(huán)衰竭。更大劑量則會產生驚厥作用。本品可以從可可豆和茶葉中提取，或者從茶堿出發(fā)半合成，也可以用全合成制備。目前工業(yè)上主要應用全合成法制備咖啡因。目前九頁\總數三十頁\編于十三點目前十頁\總數三十頁\編于十三點目前十一頁\總數三十頁\編于十三點5.2利尿藥利尿藥是直接作用于腎臟，通過增加電解質和水的排出，使尿量增多的藥物。

作用：①利尿藥通過使患者排出過多的體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病。②增加腎臟對尿的排泄速度，減少血容量，達到抗高血壓的治療目的。

目前十二頁\總數三十頁\編于十三點尿的形成：尿的生成過程包括腎小球的濾過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。目前十三頁\總數三十頁\編于十三點泌尿系統(tǒng)目前十四頁\總數三十頁\編于十三點目前十五頁\總數三十頁\編于十三點利尿藥的作用部位和機理：利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對原尿中Na＋、C1－等電解質和水的重吸收，促進電解質和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。利尿藥的作用部位及機制是不同的，它們可以作用在近曲小管、髓袢、遠曲小管、集合管，或這些部位的合并。目前十六頁\總數三十頁\編于十三點分類：根據利尿藥的作用部位和作用機制，可將其分為三類：①作用于髓袢升枝髓質部的利尿藥，為高效利尿藥，包括髓袢利尿藥(如苯甲酸類等)和有機汞利尿藥；②作用于遠曲小管前段和髓袢升枝粗段皮質部的利尿藥，為中效利尿藥，包括苯并噻嗪類；③作用于遠曲小管的利尿藥，為低效利尿藥；另外主要作用于近曲小管的利尿藥也是低效利尿藥，這類藥物是碳酸酐酶抑制劑(如磺酰胺類)。根據化學結構分類：磺酰胺類、噻嗪類、其它類。目前十七頁\總數三十頁\編于十三點5.2.1磺酰胺類利尿藥(碳酸酐酶抑制劑)發(fā)現與發(fā)展：目前十八頁\總數三十頁\編于十三點碳酸酐酶具有將體內二氧化碳和水合成碳酸的作用，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進鈉離子的重吸收，當碳酸酐酶作用被抑制后，碳酸的形成減少，使得腎小管內可與鈉離子交換的氫離子減少，增加了鈉離子的排出量?；前奉愃幬镏械幕前坊鶊F與碳酸根離子結構相似，競爭性地抑制了腎臟碳酸酐酶，引起Na+、HCO3+和H2O的排出量增加，即產生利尿作用。作用機理：抑制目前十九頁\總數三十頁\編于十三點目前二十頁\總數三十頁\編于十三點主要品種：雜環(huán)磺胺類：雙磺酰胺基磺胺類：目前二十一頁\總數三十頁\編于十三點

乙酰唑胺具有使房水生成減少的作用，可降低青光眼病人的眼內壓，因此現主要用于治療青光眼。

醋甲唑胺為乙酰唑胺二唑中N原子上活性氫的甲基取代物，極性較弱，對眼球的滲透作用更好。

雙氯非那胺作用較強．臨床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)件青光眼急性期和術前控制眼內壓，特別適用于對乙酰唑胺有耐藥性的患者。

依索唑胺，氯胺非那胺的作用與乙酰唑胺相似。作用：目前二十二頁\總數三十頁\編于十三點①磺胺基團是碳酸酐酶抑制劑活性所必需；②磺胺基上的N原子上不能有取代基，否則無活性，若有取代基則只有抗菌活性；③雜環(huán)上N原子有取代不影響碳酸酐酶抑制劑活性，如醋甲唑胺；④雜環(huán)母體必須具有芳香性；⑤具有高脂水分配系數和低pKa值的雜環(huán)磺胺類藥物碳酸酐酶抑制劑活性和利尿效果較好。雜環(huán)磺胺類利尿藥的構效關系：目前二十三頁\總數三十頁\編于十三點5.2.3噻嗪類(Na+-Cl－轉運抑制劑)發(fā)現：目前二十四頁\總數三十頁\編于十三點作用機理：苯并噻嗪類利尿藥主要作用于髓袢升枝皮質部和遠曲小管，抑制這些部位對Cl－的主動重吸收，使Na+的被動重吸收減少，尿中Na+和水的排泄量增加。該類藥物具有中效利尿作用，作用持續(xù)時間長。這類藥物在體內多不經過代謝，以原藥形式排泄。長期或大量服用可引起低血鉀癥，故常與留鉀利尿藥合用以增強利尿作用。臨床上除了用于治療各種水腫外．還與鈣桔抗劑、-受體阻斷劑、腎素血管緊張素系統(tǒng)藥物合用增加降壓效果。目前二十五頁\總數三十頁\編于十三點主要品種：目前二十六頁\總數三十頁\編于十三點①磺酰氨基為利尿作用的必需基團，且位于7位時療效最好；磺酰氨基上氫被烷基取代時，活性降低；②與7位磺酰氨基處于鄰位的6位被鹵素(如Cl、Br、CF3)取代，活性提高；③將3,4位雙鍵飽和，利尿作用提高3~10倍；④3位上氫以烷基、環(huán)烷基、氯代烷基、芳香烷基、琉基等取代時都會增加活性。該位上取代基R的性質決定了藥效強度和藥物作用時間；構效關系：目前二十七頁\總數三十頁\編于十三點⑤若2,3位分別用甲基和鹵代烷烴雙取代時，則活性更強；⑥4,5,8位若有烷基取代則利尿作用消失；⑦1位基團可為酮基取代；1酮基酮基目前二十八頁\總數三十頁\編于十三點目前二十九頁\總數三十頁\編于十三點