那彥群晚期前列腺癌的激素輔助治療

那彥群晚期前列腺癌的激素輔助治療第1頁(yè)/共47頁(yè)輔助治療

間斷性內(nèi)分泌治療

雄激素最大限度阻斷

根治術(shù)前新輔助治療

第2頁(yè)/共47頁(yè)雄激素最大限度阻斷第3頁(yè)/共47頁(yè)MAB療法的理論基礎(chǔ)睪丸和腎上腺都可以產(chǎn)生雄激素藥物和手術(shù)去勢(shì)方法都只能斷絕雄激素的一個(gè)來(lái)源，即來(lái)自睪丸的雄激素，腎上腺仍能向血液循環(huán)中分泌雄激素藥物或手術(shù)去勢(shì)再加上抗雄激素藥物治療（即雄激素全阻斷，MAB）則能同時(shí)抑制來(lái)自睪丸和腎上腺的雄激素的作用已經(jīng)對(duì)MAB療法進(jìn)行了大量研究，但這種方法仍然有很多爭(zhēng)議第4頁(yè)/共47頁(yè)MAB的理論基礎(chǔ)腎上腺雄激素外周細(xì)胞脂肪肌肉血液循環(huán)腎上腺LHACTHLHRHCRH睪丸間質(zhì)

細(xì)胞下丘腦腦垂體反饋調(diào)控第5頁(yè)/共47頁(yè)DAPROCA86:研究設(shè)計(jì)

晚期前列腺癌(M0,M1)隨機(jī)分組‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg+氟他胺

(n=129)雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=133)Iversenetal1993第6頁(yè)/共47頁(yè)DAPROCA86:總生存率010203040506070020406080100p=0.49時(shí)間(月)生存病例%‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg

+氟他胺(n=133)睪丸切除術(shù)(n=129)Iversenetal1993第7頁(yè)/共47頁(yè)EORTC30853試驗(yàn):研究設(shè)計(jì)

已轉(zhuǎn)移(M1)前列腺癌隨機(jī)分組‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg+氟他胺(n=155)雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=155)Denisetal1998第8頁(yè)/共47頁(yè)EORTC30853:總生存率0246810020406080100‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg

+氟他胺(n=155)睪丸切除術(shù)(n=155)時(shí)間(年)生存病例%Denisetal19987050301090第9頁(yè)/共47頁(yè)IPCSG:研究設(shè)計(jì)晚期前列腺癌(M0,M1)(n=586)隨機(jī)分組‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg(n=293)‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg+氟他胺

(n=293)Tyrrelletal2000第10頁(yè)/共47頁(yè)IPCSG:總生存率‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg

+氟他胺(n=293)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=293)01234567891011020406080100時(shí)間(年)生存病例%p=0.172Tyrrelletal20003050709010第11頁(yè)/共47頁(yè)MAB和單純?nèi)?shì)治療的生存率薈萃分析風(fēng)險(xiǎn)比和95%可信限0.51.02.0MAB好

去勢(shì)療法好Bennett:氟他胺(n=4128)Debruyne:尼魯米特(n=1191)Klotz:NSAA(n=5015)Caubet:NSAA(n=2357)Caubet:NSAA(n=1978)Caubet:NSAAPCTCG(n=3732)PCTCG:CPA(n=1661)PCTCG:尼魯米特+氟他胺(n=6554)PCTCG:氟他胺(n=4803)PCTCG:尼魯米特(n=1751)PCTCG:總體(n=8215)***********Klotzetal,submitted*2p<0.05;**2p<0.001第12頁(yè)/共47頁(yè)P(yáng)CTCG薈萃分析最新的薈萃分析包括27項(xiàng)臨床試驗(yàn)(n=8275)總的趨勢(shì)證明MAB有提高生存率的效果MAB亞組分析說(shuō)明，提高生存率的結(jié)果與所選用的抗雄激素藥物有關(guān):合用非類固醇抗雄激素藥,氟他胺(2p=0.02)和尼魯米特,死亡危險(xiǎn)降低8%合用類固醇抗雄激素藥CPA治療，病人的死亡危險(xiǎn)升高13%(2p=0.04)PCTCG2000第13頁(yè)/共47頁(yè)MAB結(jié)論5年生存率提高2-3%文獻(xiàn)報(bào)告均為T3以上患者早期患者是否需要？？？第14頁(yè)/共47頁(yè)激素新輔助治療的作用

第15頁(yè)/共47頁(yè)理論基礎(chǔ)縮小腫瘤，改善腫瘤分期：放射治療前應(yīng)用根治性前列腺切除術(shù)前應(yīng)用

增加治愈的幾率第16頁(yè)/共47頁(yè)根治性前列腺切除術(shù)前的LHRHa新輔助治療:研究摘要研究: Witjesetal1998Fourcadeetal1993Montironietal1999Bonoetal2000 PROSITMeyeretal1999Asoetal1997 Ausetal1998Glodenbergetal1996Klotzetal1997Labrieetal1994,1997 Vallaincourt1996Solowayetal1995,1997結(jié)果:PSA進(jìn)展率無(wú)差別腫瘤臨床分期改善，腫瘤縮小臨床分期改善，切緣陽(yáng)性明顯減少

陽(yáng)性切緣明顯減少，PSA失敗危險(xiǎn)性降低腫瘤縮小,被膜外浸瑞減輕，切緣陽(yáng)性率降低切緣陽(yáng)性率顯著降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低第17頁(yè)/共47頁(yè)Labrieetal,Urology1994;Urology44:29–37Labrieetal,Urology1997;Urology49:56–64根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療激素新輔助治療(NHT)可改善疾病的分期(聯(lián)合治療組54%病人的腫瘤分期改善)161例男性在根治性前列腺切除術(shù)前用NHT治療3個(gè)月，或者單純手術(shù)手術(shù)切緣陽(yáng)性率從33.8%降低到7.8%發(fā)病率和病死率均降低需要長(zhǎng)期隨訪觀察對(duì)生存率的影響第18頁(yè)/共47頁(yè)根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療Witjesetal,MolUrol1998;2:181–185(psa)無(wú)進(jìn)展累計(jì)1.00單純前列腺切除0.90.80.70.60.50.410203040506070(psa)術(shù)后出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間(月)前列腺切除+激素新輔助治療第19頁(yè)/共47頁(yè)Montironietal,PatholResPract1999;195:201根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療

意大利PROSIT研究259例接受根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者手術(shù)前分別用激素新輔助治療(NHT)3個(gè)月和6個(gè)月，并與不用NHT治療的病人相比較NHT治療3個(gè)月與不用

NHT治療相比：無(wú)進(jìn)展的病例較多(57%vs36%)手術(shù)切緣陰性的比例較高(69%vs42%)NHT治療6個(gè)月的病人，上述兩個(gè)指標(biāo)均高于NHT治療3個(gè)月的病人，無(wú)進(jìn)展病例分別為67%和36%，手術(shù)切緣陰性率分別為92%和42%第20頁(yè)/共47頁(yè)Vaillancourtetal,AmJSurgPathol1996;20:86–93根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療激素新輔助治療可有顯著的病理學(xué)改變:非惡性組織增多原位腫瘤減少包膜浸瑞減少手術(shù)切緣陽(yáng)性率降低腫瘤體積縮小40%包膜浸瑞和手術(shù)切緣陽(yáng)性病例都明顯減少第21頁(yè)/共47頁(yè)放射治療前的LHRHa新輔助治療:研究摘要研究:Pilepichetal1995RTOG86-10Sheareretal1992Laverdiereetal1997Porteretal1997結(jié)果:顯著提高無(wú)病生存率腫瘤縮小活檢陽(yáng)性率顯著降低無(wú)病生存率升高第22頁(yè)/共47頁(yè)激素新輔助治療:結(jié)論放射治療前

提高無(wú)病生存率腫瘤縮小活檢陽(yáng)性數(shù)減少無(wú)總生存率資料根治性前列腺切除術(shù)前

腫瘤縮小腫瘤分期改善手術(shù)切緣陽(yáng)性數(shù)減少無(wú)生存率資料需要進(jìn)一步研究第23頁(yè)/共47頁(yè)新輔助治療存在的問(wèn)題增加手術(shù)難度，特別是腹腔鏡手術(shù)隨著術(shù)后輔助治療的開(kāi)展，新輔助治療意義受到到挑戰(zhàn)第24頁(yè)/共47頁(yè)輔助治療的作用第25頁(yè)/共47頁(yè)輔助治療的理論基礎(chǔ)激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。前列腺膀胱盆腔淋巴結(jié)激素輔助治療前列腺腫瘤第26頁(yè)/共47頁(yè)局部晚期前列腺癌的激素輔助治療:

隨機(jī)研究摘要研究:放射治療的輔助治療Bollaetal1997,1999 EORTC22863Pilepichetal1997 Lawtonetal1999 RTOG85-31Hanksetal2000 RTOG92-02Granforsetal1998

根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療Wirthetal1997 Messingetal1999 ECOG7887PrayerGalettietal2000總生存率和無(wú)病生存率顯著提高

5年無(wú)病生存率顯著提高(Gleason評(píng)分8-10的病人，其總生存率顯著提高)無(wú)病生存率顯著提高淋巴結(jié)陽(yáng)性病人的總生存率和無(wú)病生存率顯著提高結(jié)果:無(wú)病生存率顯著提高總生存率和無(wú)病生存率顯著提高無(wú)病生存率顯著提高第27頁(yè)/共47頁(yè)Wirthetal:研究設(shè)計(jì)Wirthetal1997根治性前列腺切除術(shù)無(wú)治療

(n=144)隨機(jī)分組氟他胺250mg(每日3次)

(n=139)第28頁(yè)/共47頁(yè)Wirthetal:4年時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率

中期分析無(wú)進(jìn)展病例%**p=0.0029Wirth&Froehner

1999第29頁(yè)/共47頁(yè)ECOG7887試驗(yàn):研究設(shè)計(jì)

根治性前列腺切除術(shù)

+淋巴結(jié)清除

(n=98)隨機(jī)分組立即采用激素治療

(70%‘諾雷德’[戈舍瑞林],

30%雙側(cè)睪丸切除術(shù))(n=47)Messingetal1999病情觀察到復(fù)發(fā)(n=51)第30頁(yè)/共47頁(yè)ECOG7887:總生存率HR3.0;95%CI1.2,7.3;p=0.020102030405060708090100110120020100406080時(shí)間(月)生存病例%立即采用激素治療(n=47)[70%‘諾雷德’(戈舍瑞林):30%睪丸切除術(shù)]延遲用激素治療(n=51)Messingetal19999070503010第31頁(yè)/共47頁(yè)Messingetal,NEnglJMed1999;341:1781平均隨訪7.1年時(shí)的結(jié)果死亡 7 18 3.0(1.2-7.3) 0.02

死于前列腺癌 3 16 6.2(1.8-21.5) <0.01

死于其他原因 4 2 復(fù)發(fā) 7 42 12.2(5.1-29.1) <0.001

包括PSA水平復(fù)發(fā)

存活 40 33

無(wú)復(fù)發(fā) 36 9 9.7(4.5-21.0) <0.001

復(fù)發(fā) 4 24復(fù)發(fā)的治療 4 36

治療后存活 1 19

治療后死亡 3 17ECOG7887:隨訪的結(jié)果結(jié)果觀察組(N=51)立即用激素組(N=47)風(fēng)險(xiǎn)比P值第32頁(yè)/共47頁(yè)Messingetal,NEnglJMed1999;341:1781HR3.0;95%CI1.2,7.3;P=0.027年后，觀察組的病死率明顯高于立即用激素治療組(死亡病例分別為18/51和7/47,p=0.02).

ECOG7887:總生存率月總生存率1.00.80.60.40.200立即用激素治療組20406080100120觀察組立即用激素治療(n=47)[70%戈舍瑞林,30%睪丸切除術(shù)]觀察/延遲用激素(n=51)第33頁(yè)/共47頁(yè)P(yáng)rayer-Galettietal:研究設(shè)計(jì)

局部晚期前列腺癌(T3)

+根治性前列腺切除術(shù)(n=201)隨機(jī)分組‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg無(wú)治療Prayer-Galettietal2000第34頁(yè)/共47頁(yè)LHRHa治療組的無(wú)病生存率顯著提高，比對(duì)照組增加25.4%Gleason評(píng)分高(8–10)和精囊侵犯的病人亞組中，這種優(yōu)點(diǎn)被削弱(35%比22%)PrayerGalettietal,EurUrol2000;38:504(Abstr48)PrayerGalettietal:結(jié)果第35頁(yè)/共47頁(yè)‘諾雷德’(戈舍瑞林)

用于放療的輔助治療:

摘要Bollaetal1997,1999

EORTC22863Pilepichetal1997

Lawtonetal1999

RTOG85-31

Hanksetal2000

RTOG92-02

顯著提高總生存率和無(wú)病生存率顯著提高無(wú)病生存率

Gleason評(píng)分為8-10的病人，總生存率顯著提高無(wú)病生存率、局部病情進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生化指標(biāo)進(jìn)展等均顯著改善第36頁(yè)/共47頁(yè)Bollaetal,NEnglJMed1997;337:295–300Bollaetal,1999presentation(Abs266)EORTC22863:研究結(jié)果HR0.50;95%CI0.33,0.76;p=0.001生存病例%012346789105020406080100時(shí)間(年)放射治療+戈舍瑞林3.6mg單純放射治療9070503010第37頁(yè)/共47頁(yè)‘諾雷德’(戈舍瑞林)

用于放療的輔助治療:

結(jié)論‘諾雷德’(戈舍瑞林)是放射治療后的有效輔助治療藥物可顯著提高總生存率，對(duì)預(yù)后不良的病人特別有用明顯提高無(wú)病生存率長(zhǎng)期使用(>2年)可改善病人的生存預(yù)后第38頁(yè)/共47頁(yè)輔助治療結(jié)論對(duì)較晚期患者有意義。早期患者是否需要？第39頁(yè)/共47頁(yè)前列腺癌的激素治療，

間歇用藥還是持續(xù)用藥?第40頁(yè)/共47頁(yè)間歇治療的理論基礎(chǔ)持續(xù)去除雄激素的治療模式已經(jīng)廣為接受用激素持續(xù)治療模式治療的病人中發(fā)現(xiàn)了激素不敏感的病例因此提出用激素間歇治療作為延緩激素不敏感性的一種方法間歇治療還可以減少持續(xù)去勢(shì)治療的副作用有支持激素間歇療法的證據(jù)嗎?Bruchovskyetal,RenalBladderProstateCancer1999;23:203–209Theyer&Hamilton,Urology1998;52:353–359第41頁(yè)/共47頁(yè)激素間歇療法:兩種假設(shè)的模式Theyer&Hamilton,Urology1998;52:353–3591.選擇理論2.適應(yīng)理論雄激素間歇抑制ADCB雄激素抑制雄激素抑制期進(jìn)展到雄激素不敏感持續(xù)雄激素抑制停止治療雄激素依賴性腫瘤細(xì)胞雄激素非依賴性腫瘤細(xì)胞第42頁(yè)/共47頁(yè)ModifiedfromBruchovskyetal,Endocrine-RelatedCancer1997;4(2)159LNCaP腫瘤模型中雄激素間歇治療與持續(xù)治療對(duì)血清PSA抑制作用的比較PSAmRNA300200100002468進(jìn)展持續(xù)間歇去勢(shì)后的時(shí)間(周)1012