規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療安全有效控糖

規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療安全有效控糖規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖第2頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素治療控糖水平與目標(biāo)差距甚遠(yuǎn)當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素治療存在的問(wèn)題規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖內(nèi)容第3頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素的更新?lián)Q代，有效性、安全性不斷提高動(dòng)物胰島素PZI人胰島素NPH胰島素類似物安全性靈活性人胰島素和動(dòng)物胰島素的臨床使用專家意見(jiàn),藥品評(píng)價(jià).2014年第11卷第15期:8-10頁(yè).《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》,中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498.免疫原性有效性安全性第4頁(yè)/共36頁(yè)RCT中，超過(guò)一半的患者A1C達(dá)標(biāo)；臨床實(shí)踐中，僅有1/4的患者達(dá)標(biāo).基礎(chǔ)胰島素治療的臨床實(shí)踐效果與RCT研究結(jié)果差距甚遠(yuǎn)2014ADA,918-PEMR：電子醫(yī)療記錄患者百分比（%）第5頁(yè)/共36頁(yè)當(dāng)前的基礎(chǔ)胰島素治療中存在哪些問(wèn)題，導(dǎo)致了控糖水平的差異？第6頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素治療控糖水平與目標(biāo)差距甚遠(yuǎn)當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素治療存在的問(wèn)題規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖內(nèi)容沒(méi)有適時(shí)起始胰島素治療基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)間短沒(méi)有進(jìn)行充分的劑量調(diào)整充分調(diào)整劑量后血糖仍不達(dá)標(biāo)，沒(méi)有優(yōu)化餐后血糖管理方案第7頁(yè)/共36頁(yè)來(lái)自209家醫(yī)院的18995例患者納入基線數(shù)據(jù)分析ORBIT研究：中國(guó)2型糖尿病患者起始胰島素治療依然較晚LinongJi,etal.DiabetesTechnolTher.2015Oct;17(10):735-44.紀(jì)立農(nóng).《中國(guó)2型糖尿病起始基礎(chǔ)胰島素治療的大型觀察性研究—ORBIT研究結(jié)果公布》,2014CDS變量數(shù)值變量數(shù)值男性9968(52.5%)病程（年）6.4±5.3年齡（歲）<60≥6055.4±10.412071(63.5%)6924(36.5%)HbA1c（%）7-9≥99.6±2.08532(44.9%)10463(55.1%)BMI（kg/m2）<2424≤BMI<28≥2824.7±3.48149(42.9%)7927(41.7%)2918(15.4%)FPG（mmol/L）<99-11≥1111.7±4.04762(26.1%)4512(24.7%)8967(49.2%)門診患者8361(44.0%)SBP（mmHg）130.1±16.0城市患者13019(68.5%)DBP（mmHg）79.5±9.5并發(fā)癥6744(35.5%)OAD治療時(shí)間（年）5.7±5.1第8頁(yè)/共36頁(yè)長(zhǎng)期多種OAD聯(lián)用治療并不能帶來(lái)更好的降糖獲益PhilipA.Levin,etal.JManagCarePharm.2014;20(5):501-122種口服藥治療不佳的患者80%選擇加用OAD治療3種OAD聯(lián)用2年，與起始胰島素相比，并沒(méi)有帶來(lái)HbA1c的顯著改善（基線HbA1c

8.36%）

（基線HbA1c

9.22%）

（基線HbA1c

7.80%）

美國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)，51771例2種OAD治療基礎(chǔ)上起始第三種藥物的患者納入分析。HbA1C較基線的變化（%）HbA1C較基線的變化（mmol/mol）第9頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素治療控糖水平與目標(biāo)差距甚遠(yuǎn)當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素治療存在的問(wèn)題規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖內(nèi)容沒(méi)有適時(shí)起始胰島素治療基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)間短沒(méi)有進(jìn)行充分的劑量調(diào)整充分調(diào)整劑量后血糖仍不達(dá)標(biāo)，沒(méi)有優(yōu)化餐后血糖管理方案第10頁(yè)/共36頁(yè)起始胰島素治療的患者早期終止治療的比例較高Ascher-SvanumH,etal.DiabetesTher.2014;5:225-242胰島素治療的患者：41.0%在1個(gè)月以內(nèi)停用61.5%在3個(gè)月以內(nèi)停用82.0%在第一年內(nèi)停用相關(guān)性分析顯示：年輕、女性、啟用基礎(chǔ)胰島素的患者更易早期終止胰島素治療美國(guó)數(shù)據(jù)，2008-2011年，納入74399例患者早期終止胰島素治療的患者比例從起始到終止胰島素的時(shí)間（天）第11頁(yè)/共36頁(yè)90.3%提早終止胰島素治療的患者在隨后1年內(nèi)再次起始胰島素治療早期終止后再次起始胰島素治療，相關(guān)花費(fèi)顯著增加再次起始胰島素治療與費(fèi)用相關(guān)性分析Ascher-SvanumH,etal.DiabetesTher.2014;5:225-242停用胰島素到再次起始的時(shí)間（天）重新起始胰島素的的患者比例*p<0.05*****第12頁(yè)/共36頁(yè)持續(xù)基礎(chǔ)胰島素治療可以顯著改善血糖，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)WenhuiWei,etal.EndocrPract.2014;20:52-61納入4804例T2DM患者,起始基礎(chǔ)胰島素治療，隨訪1年，持續(xù)治療患者比例為65%持續(xù)治療未持續(xù)治療持續(xù)治療未持續(xù)治療低血糖事件平均事件數(shù)A1C的變化（%）A1C的變化第13頁(yè)/共36頁(yè)持續(xù)胰島素治療可減少住院、急診就診次數(shù)持續(xù)基礎(chǔ)胰島素治療可明顯改善預(yù)后醫(yī)療花費(fèi)的減少可抵消胰島素持續(xù)治療帶來(lái)的藥物花費(fèi)WenhuiWei,etal.EndocrPract.2014;20:52-61持續(xù)治療未持續(xù)治療就診平均次數(shù)住院急診就診糖尿病相關(guān)的住院持續(xù)治療未持續(xù)治療花費(fèi)（$）藥物花費(fèi)總體醫(yī)療花費(fèi)第14頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素治療控糖水平與目標(biāo)差距甚遠(yuǎn)當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素治療存在的問(wèn)題規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖內(nèi)容沒(méi)有適時(shí)起始胰島素治療基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)間短沒(méi)有進(jìn)行充分的劑量調(diào)整充分調(diào)整劑量后血糖仍不達(dá)標(biāo)，沒(méi)有優(yōu)化餐后血糖管理方案第15頁(yè)/共36頁(yè)臨床實(shí)踐中，HbA1c和FPG均不達(dá)標(biāo)的患者比例較高2014ADA,918-P患者比例（%）HbA1c不達(dá)標(biāo)患者的FPG控制情況HbA1c≥7.0%的患者FPG>130mg/dL的比例超過(guò)70%需要進(jìn)一步優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素劑量達(dá)到良好的血糖控制第16頁(yè)/共36頁(yè)臨床實(shí)踐中基礎(chǔ)胰島素使用劑量與RCT研究差異較大**＃**9.59.08.58.07.57.06.50.37U/kg0.5U/kg0.4U/kg0.51U/kg0.57U/kg0.59U/kg地特胰島素（FPG目標(biāo)值4.4-6.1mmol/L)地特胰島素（FPG目標(biāo)值3.9-5.0mmol/L)地特胰島素NPH磺脲類HbA1c較基線變化（%）Pradana,2013Philis-Tsimikas,2006Blonde,2009Hollander,2011**p<0.01

╂早上注射##晚上注射＃均聯(lián)用西格列汀

╂

##RCT研究基礎(chǔ)+OAD治療模式下，基礎(chǔ)胰島素有效控糖的常用劑量范圍是0.4-0.6U/kg目前臨床實(shí)踐中，基礎(chǔ)胰島素的用量?jī)H為14.3USource:2012ChineseDiabetesPatientsMarketSurvey權(quán)威共識(shí)強(qiáng)調(diào)：

胰島素作為最有效的降糖藥物，其療效與劑量密切相關(guān)歷年ADA和EASD共識(shí)聲明強(qiáng)調(diào)：2012/2009/2008/2006ManagementofHyperglycemiainType2Diabetes……胰島素是最有效的降糖藥物。胰島素當(dāng)使用到合適的劑量時(shí)，可以將任何水平的HbA1c降到或接近治療目標(biāo)。與其他降糖藥物不同，為達(dá)到療效，胰島素的劑量沒(méi)有上限……胰島素的劑量越大，劑量調(diào)整越積極，降低HbA1c越顯著…………Insulinisthemosteffectiveofdiabetes

medicationsinloweringglycaemia.It

can,whenusedinadequatedoses,decrease

anylevelofelevatedA1Cto,or

closeto,thetherapeuticgoal.Unlikethe

otherbloodglucose–loweringmedications,

thereisnomaximumdoseofinsulin

beyondwhichatherapeuticeffectwill

notoccur.……(forinsulin)Thelargerthedosesandthemoreaggressivethetitration,thelowertheHbA1c.第18頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素治療控糖水平與目標(biāo)差距甚遠(yuǎn)當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素治療存在的問(wèn)題規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖內(nèi)容沒(méi)有適時(shí)起始胰島素治療基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)間短沒(méi)有進(jìn)行充分的劑量調(diào)整充分調(diào)整劑量后血糖仍不達(dá)標(biāo)，沒(méi)有優(yōu)化餐后血糖管理方案第19頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)血糖達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)上應(yīng)該適時(shí)優(yōu)化餐后血糖管理盡管基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥可使60%～70%的糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)，但隨著疾病進(jìn)展，在基礎(chǔ)血糖達(dá)標(biāo)的前提下，需要有效的餐后血糖管理在基礎(chǔ)胰島素之上進(jìn)行餐后血糖管理的時(shí)機(jī)：基礎(chǔ)胰島素單一治療或聯(lián)合口服降糖藥在充分調(diào)整胰島素用量使空腹血糖控制在5.5～6.1mmol/L后HbA1c仍≥7.0%基礎(chǔ)胰島素用量較大(＞0.7IU/kg)時(shí)在基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整階段，出現(xiàn)經(jīng)常性或嚴(yán)重性低血糖Ampudia-Blasco

FJ,RossettiP,Ascaso

JF.DiabetesTechnol

Ther,2011,13Suppl

1:S75-83.第20頁(yè)/共36頁(yè)餐后血糖管理措施控制餐后高血糖的主要措施包括：飲食干預(yù)：建議食用升糖指數(shù)較低的食物聯(lián)合非胰島素類降糖藥物：α-糖苷酶抑制劑、格列奈類、短效磺脲類、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑等胰島素治療方案的調(diào)整基礎(chǔ)血糖達(dá)標(biāo)，但HbA1c尚未達(dá)標(biāo)時(shí)的胰島素治療方案胰島素泵完全強(qiáng)化策略預(yù)混胰島素分步強(qiáng)化策略第21頁(yè)/共36頁(yè)基礎(chǔ)胰島素治療控糖水平與目標(biāo)差距甚遠(yuǎn)當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素治療存在的問(wèn)題規(guī)范基礎(chǔ)胰島素治療，安全有效控糖內(nèi)容第22頁(yè)/共36頁(yè)規(guī)范的基礎(chǔ)胰島素治療胰島素起始時(shí)機(jī)：OAD最多3種聯(lián)合治療2種以上OAD較大劑量，HbA1c仍不達(dá)標(biāo)，需起始胰島素治療FPG控制目標(biāo)：4.4——7.0mmol/L劑量調(diào)整：起始劑量為0.2U/kg/d，根據(jù)患者FPG水平調(diào)整胰島素用量，通常3-5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4U直至FPG達(dá)標(biāo)治療時(shí)間：至少3個(gè)月，評(píng)估胰島功能、HbA1c控制水平《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》,中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498.規(guī)范的基礎(chǔ)胰島素治療，如何選擇胰島素？第23頁(yè)/共36頁(yè)0.4U/kg0.8U/kg地特胰島素甘精胰島素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)胰島素注射時(shí)間(小時(shí))獨(dú)特的作用延長(zhǎng)機(jī)制(I)皮下形成雙六聚體(II)與白蛋白可逆性結(jié)合14碳脂肪酸側(cè)鏈新型基礎(chǔ)胰島素類似物——地特胰島素NPH甘精胰島素地特胰島素**CVinGIR-AUC0-24h

[%]68%48%27%*p<0.001vs.地特胰島素地特胰島素個(gè)體內(nèi)變異性低作用時(shí)間持續(xù)24小時(shí)分子結(jié)構(gòu)Whittingham

etal.Biochemistry1997;36:2826–31Markussen

etal.Diabetologia

1996;39:281–8KleinOetal.DiabetesObes

Metab

2007;9:290-299Heise

etal.Diabetes

2004;53:1614–20第24頁(yè)/共36頁(yè)TRANSITION研究1:1隨機(jī)地特胰島素+西格列汀+二甲雙胍西格列汀+二甲雙胍±磺脲入選標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病≥6個(gè)月

二甲雙胍+一種OAD(包括SU)治療，未使用過(guò)胰島素Met劑量恒定≥1000mg/天

，持續(xù)≥3個(gè)月，且未使用過(guò)DPP-4抑制劑

HbA1c7.5–10%BMI≤45.0kg/m2

周–2026Hollanderetal.

DiabetesObesMetab2011;13:268–75目的:評(píng)價(jià)一天一次地特胰島素聯(lián)合一天一次西格列?。佣纂p胍）與西格列汀加二甲雙胍（用或不用磺脲）相比的有效性及安全性第25頁(yè)/共36頁(yè)HbA1C

(%)67890121826(周)地特胰島素+西格列汀+二甲雙胍

西格列汀+二甲雙胍±SUp<0.001平均治療差異(95%CI)?0.55(–0.77;–0.33);p<0.001復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果：HbA1c達(dá)標(biāo)且沒(méi)有低血糖HbA1c的改善情況HbA1c≤7.0%p=0.008p=NS地特胰島素+西格列汀+二甲雙胍

西格列汀+二甲雙胍±SUHbA1c達(dá)標(biāo)患者百分比（%）地特胰島素聯(lián)合西格列汀治療，進(jìn)一步改善血糖Hollanderetal.DiabetesObes

Metab

2011;13:268–75研究結(jié)束時(shí)平均胰島素劑量：0.59U/kg第26頁(yè)/共36頁(yè)地特胰島素聯(lián)合西格列汀治療，安全性耐受性良好地特胰島素+西格列汀

+二甲雙胍西格列汀+二甲雙胍±SUHollanderetal.DiabetesObesMetab

2011;13:268–75輕度低血糖(事件/患者/年)低血糖體重Δ體重

(kg)p=NS研究結(jié)束時(shí)平均胰島素劑量：0.59U/kg第27頁(yè)/共36頁(yè)P(yáng)REDICTIVE?研究

（法國(guó)亞組）主要療效終點(diǎn):HbA1cFPGFPG變異性胰島素劑量安全性終點(diǎn)：體重低血糖事件發(fā)生率PierreFontaineetal.AdvTher.2009,

26(5):535-551.國(guó)際多中心、觀察性、開(kāi)放標(biāo)簽的前瞻性研究評(píng)估日常臨床實(shí)踐中，使用地特胰島素治療52周的有效性和安全性。0122652(周)訪視起始地特胰島素一天一次治療第28頁(yè)/共36頁(yè)地特胰島素一天一次治療52周，持續(xù)顯著改善血糖控制水平HbA1c（%）***與基線相比，p<0.0001FPG（mmol/L）基線FPGSD：1.38±1.15mmol/L52周FPGSD：1.17±0.92mmol/LPierreFontaineetal.AdvTher.2009,

26(5):535-551.222例在OAD基礎(chǔ)上，起始地特胰島素一天一次治療52周的T2DM患者數(shù)據(jù)52周地特胰島素OD劑量：0.35U/kg*與基線相比，p<0.0001第29頁(yè)/共36頁(yè)地特胰島素一天一次治療52周，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，且不增加體重PierreFontaineetal.AdvTher.2009,

26(5):535-551.體重（kg）NS低血糖（事件/患者-年）NSNSP=0.0014222例在OAD基礎(chǔ)上，起始地特胰島素一天一次治療52周的T2DM患者數(shù)據(jù)52周地特胰島素OD劑量：0.35U/kg第30頁(yè)/共36頁(yè)TITRATETM研究采用HbA1c和FPG評(píng)價(jià)有效性；首要終點(diǎn)為20周時(shí)達(dá)到HbA1c<7.0%的患者百分比，患者根據(jù)空腹血糖情況自我調(diào)整胰島素劑量N＝244-2w16w12w8w4w0w20w自我劑量調(diào)整目標(biāo)：FPG3.9–5.0mmol/L自我劑量調(diào)整目標(biāo)：FPG4.4–6.1mmol/L地特胰島素每日一次晚餐或睡前使用主要入選標(biāo)準(zhǔn):既往OAD治療初始胰島素治療病程≥3個(gè)月7%≤HbA1c≤9%BMI≤45kg/m2年齡≥18years隨機(jī)分組篩選期TITRATETM研究多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照、治療達(dá)標(biāo)研究臨床試驗(yàn)期Blonde,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2009,11:623-631第31頁(yè)/共36頁(yè)TITRATETM研究：

不斷優(yōu)化地特胰島素劑量是血糖持續(xù)改善的保證Blonde,etal.Diabetes