肺癌新分類與分子靶點

肺癌組織學新分類與鑒別診斷

鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科張中冕目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十八點既往肺癌的組織學分類

小細胞肺癌(SCLC)燕麥細胞型復合型非小細胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十八點腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細支氣管肺泡性或實性伴有粘液的生長方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是目前肺癌發(fā)病率最高的

類型約占40-50％目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十八點鱗狀細胞癌是一種起源于支氣管上皮的變型角化和/或細胞間橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著占肺癌的比例為20-30％絕大多數(shù)由吸煙引起目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十八點IASLC/ATS/ERS肺腺癌的分類（2011年）浸潤前病變非典型腺瘤性增生原位腺癌（≤3cm原來的BAC）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸潤性腺癌（≤3cm貼壁狀為主的腫瘤，浸潤灶≤5mm）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十八點

浸潤性腺癌

肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡樣生長方式為主肺腺癌，以乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以微乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以實性生長方式為主

（透明細胞腺癌、印戒細胞癌）

變異型

浸潤性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎兒型腺癌腸型腺癌

目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十八點精煉診斷NSCLC-NOS目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十八點目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十八點目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺癌小標本：鑒別診斷以減少NSCLCNOS目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十八點目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十八點小標本活檢及細胞學分類2004年WHO分類IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌混合性腺泡樣乳頭狀實性清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括在2004年WHO分類中的微乳頭狀腺癌）Comment：若為單純的鱗屑樣生長——注意在這個小標本中，不能排除存在浸潤成分細支氣管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細胞特征透明細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細胞特征在2004年WHO的分類中無對應——絕大多數(shù)為實性腺癌無腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十八點手術切除標本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（≤3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤≤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級別、高級別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十八點鱗屑樣生長方式目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺腺癌，乳頭樣、微乳頭樣生長方式目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十八點MUC1＋目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺腺癌，腺泡樣生長方式目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十八點腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實體性結節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實體性結節(jié)GGN或實體性結節(jié)低細胞周期刺激乳頭狀TTF-1+(90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實體性結節(jié)低細胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十八點腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路腺泡樣TTF-1+或—KRAS突變在吸煙者中(20%)EGFR突變<10%不吸煙者EGFR擴增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突變：40%實體性結節(jié)高PDG低EGFR低血管新生微小乳頭狀KRAS突變(33%)EGFR突變(20%)BRAF突變(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十八點實性腺癌伴粘液目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十八點目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十八點腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路實體性TTF-1(70%)MUCI陽性KRAS突變吸煙者：10-30%EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%EML4//ALK易位>5%p53突變：50%LRPIB突變INHBA突變實體性高細胞周期刺激高血管新生高JAK-STAT低notch浸潤型粘液性腺癌TTF-1(0-33%陽性)KRAS突變：80-100%無EGFR突變MUC5+MUC6+MUC2+實變，充氣支氣管征；較GGO少見未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十八點目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺腺癌病理診斷標本取材的分類：手術切除標本、小活檢及細胞學。

（約70%的肺癌是以小活檢和細胞學為診斷依據(jù)的）診斷注意事項：

不應在小活檢或細胞學標本中作出AIS、MIA或大細胞癌的診斷。

(此類診斷須在對腫瘤進行全面取材基礎上得出)。

目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺腺癌新分類的描述

例如：

肺腺癌，以實性生長方式為主

10%呈腺泡樣生長方式

5%呈乳頭狀樣生長方式

※腫瘤成分只要達到5%就應在診斷中描述。

之前WHO分類中，僅當腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達到10%時才被視為一種構成成分，

目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十八點

非小細胞肺癌的分子靶點腫瘤細胞分子特征對臨床獲益有重要作用目前大量新的療法在進行臨床開發(fā)EML-ALKMetPI3K1.Sharma,etal.NatRevCancer2010非小細胞肺癌細胞株突變PDGFRPIK3CAALKMETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十八點

美國肺癌突變聯(lián)盟Krisetal

目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十八點KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.

NSCLC單一突變驅動基因的發(fā)生率

（美國肺癌突變聯(lián)盟

）Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytested(CI:50%to59%)NomutationdetectedKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%Doublemutants3%BRAF2%PIK3CAHER2MEK1NRASAKT1METAMP目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十八點#SingleMutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT1(0)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11METAMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)X

97%突變基因相互排斥

（美國肺癌突變聯(lián)盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十八點T854AE884KL747SD761Y敏感性突變Sharma,etal.NatRevCancer2007表皮生長因子受體的突變抗藥性突變目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十八點EML4-ALK

在NSCLC的基因融合3～7%的非小細胞肺癌患者有EML4-ALK的基因融合1檢測可用主要見于腺癌

(與表皮生長因子突變相互排斥)2I/II期試驗在crizotinib,口服

c-MET和ALK抑制劑選擇性病人：

DCR=70%3個性化治療非小細胞肺癌的遠期潛力1.Koivunen,etal.ClinCancerRes20082.Shaw,etal.ASCO2009;3.Bang,etal.ASCO2010目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十八點NSCLC基因突變人種之間的差異

EGFR突變44.39K-ras突變7.125ALK-EML416.15

中國人（%）

高加索人（%）目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十八點肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET33歲，非吸煙，EGFR&KRAS&ALK均（-）新發(fā)現(xiàn)存在KIF5B-RET融合基因表達肺腺癌發(fā)生率4.3%-8%目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十八點ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于十八點基因異?；蚨ㄎ击[癌腺癌P5317p13.151%36%PI3KCA擴增3q26.333%6%SOX2擴增3q26.3-q27

23%非常罕見FGFR1擴增8p1222%1%PTEN突變10q23.310%2%MET擴增7q31.3

3%-21%3%-21%PTEN缺失10q23.38%-20%8%-20%KRAS突變12p12.16%21%EGFRvⅢ突變

7p125%非常罕見肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比（一）ClinCancerRes,2012;18:2443-51目前三十六頁\總數(shù)四十頁\編于十八點LKB1突變

19p13.35%23%DDR2突變

1q23.34%1%Her2過表達

17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突變3q26.33%3%BRAF突變

7p342%1-3%EGFR突變

7p12<5%