重癥肌無力的規(guī)范治療

重癥肌無力的規(guī)范治療第1頁/共44頁極少部分MG可自發(fā)緩解，但>95％的MG患者必需免疫治療才能使癥狀近期緩解第2頁/共44頁重癥肌無力的治療目標

MG患者的發(fā)病年齡大多在社會活動性高峰年代，因此，治療目標應該是：使眼癥狀、四肢肌無力、吞咽困難及呼吸困難的誘導緩解預防上述癥狀的復發(fā)回歸正常的社會生活第3頁/共44頁MG治療的基本指南治療的主要靶器官是胸腺針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生以根治性免疫療法為中心，長期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生為目標（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）恢復突觸傳遞功能輔助藥應用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對胸腺異常者行胸腺切除術第4頁/共44頁胸腺切除術第5頁/共44頁胸腺切除術的適應證胸腺瘤是絕對適應證第6頁/共44頁非胸腺瘤MG全身型MG，不論嚴重程度，病程長短及性別均可適應，但病程短則療效較好眼肌型患者的AchR抗體測定高效價或/及向全身型過渡者10歲以下兒童，由于發(fā)病背景可能不同，通常不主張行胸腺切除術，應首選糖皮質(zhì)激素療法，只有在激素及膽堿酯酶抑制劑無效時才可能考慮手術治療老年患者，手術對年齡并不制限，主要應根據(jù)全身狀態(tài)作為主要參考條件第7頁/共44頁一組470例MG行胸腺切除術統(tǒng)計資料5％術后一個月內(nèi)惡化術前有延髓麻痹組20％術后惡化，其中9％發(fā)生肌無力危象術后無延髓麻痹組10％術后惡化，其中肌無力危象僅2％第8頁/共44頁胸腺切除術的二種手術方式比較

經(jīng)胸骨切開胸腺摘除內(nèi)窺鏡下胸腺摘除術優(yōu)點

1、手術時間短1、出血量少

2、手術操作容易2、胸廓術后創(chuàng)傷小

3、術后疼痛少缺點

1、出血量多1、手術時間長

2、胸部創(chuàng)面大2、手術者操作必須熟練

3、術后高度疼痛3、胸腺瘤有浸潤時，腫瘤不易完整切除第9頁/共44頁胸腺切除術的療效

日本厚生勞動省免疫性神經(jīng)疾患調(diào)查研究班全國調(diào)查術后達到MGFA臨床分級0－Ⅱ度（完全緩解－輕度全身型）者68.2％術后1年隨訪達94.0％術后兩年隨訪達96.3％第10頁/共44頁MG的皮質(zhì)類固醇療法第11頁/共44頁歷史Simon(1935)首先指出ACTH治療MG有效1950～1970多數(shù)報導ACTH與皮質(zhì)類固醇（CS）治療MG的報導，結論是既有效、又可出現(xiàn)癥狀惡化和諸多副反應Kjaer(1971)首創(chuàng)口服強的松龍（PSL）治療有效Warmolto等（1972）提出PSL100mg隔日大劑量療法有效；并將人工呼吸機應用于在治療過程所產(chǎn)生的一過性加重（危象）患者，使病死率大幅度下降，近期改善率達70～90％第12頁/共44頁River(2000)指出CS療法存在以下問題長期服藥者副反應頻度高停藥后易引起復發(fā)提出如何適當選擇CS的用法，防止濫用是當前重要的課題第13頁/共44頁MG的CS口服治療第14頁/共44頁常用CS口服藥是PSL服藥方法：每日大劑量療法隔日大劑量療法每日漸增療法隔日漸增療法根據(jù)MG的病型對以上各種療法予以選擇第15頁/共44頁MG的各種PSL口服療法第16頁/共44頁PSL每日療法每日大劑量療法：開始便60～80mg/d，每日一次頓服每日漸增量療法：從15～20mg/d開始，每隔2～3日增加5mg，達50～60mg/d為止。這二種PSL每日療法，一般待癥狀改善后穩(wěn)定1－3個月；或已達最大效果狀態(tài)數(shù)周至數(shù)月后，可開始漸漸過渡到隔日服藥；然后，再與隔日療法一樣再漸減量第17頁/共44頁PSL隔日療法PSL隔日漸增療法：從25mg/Qod口服開始，隔日增加12.5mg，直至100mg/Qod。PSL隔日大劑量療法：100mg/Qod，待癥狀明顯改善后2～8個月后，開始漸減量PSL隔日漸增療法在獲得最大療效后1～3個月可漸減至維持量倘若出現(xiàn)非用藥日發(fā)生癥狀惡化的現(xiàn)象時，則可在非用藥日給予5－10mg/d，并同時在服藥日減去5－10mg/d第18頁/共44頁以上四種PSL療法的減量均不得>5mg/月，否則易發(fā)生MG癥狀惡化并用其他免疫抑制劑者，PSL減量速度可稍快第19頁/共44頁PSL口服療法對全身型MG的療效第20頁/共44頁每日或隔日大劑量PSL口服療法的療效出現(xiàn)時間：一般為0.5～75天，平均約2周最大療效出現(xiàn)時間：3天～6年，平均1～9個月中等度改善～完全緩解率：歐美文獻63％～95％；日本文獻81％～100％第21頁/共44頁CS停藥后的完全緩解率歐美文獻5％～17％；日本文獻22％～39％第22頁/共44頁各種不同口服PLS療法的優(yōu)缺點隔日療法，往往可能在非服藥日出現(xiàn)癥狀加重隔日或每日漸增法的優(yōu)點是很少出現(xiàn)癥狀加重現(xiàn)象，但缺點是療效出現(xiàn)較慢（平均需3個月）第23頁/共44頁不同條件的MG患者對口服PLS療法的影響的不同輕癥病例一般對CS反應性較好老年MG患者的有效率較高盡管多數(shù)報道病程長短對有效率影響不大，但發(fā)病<2年開始系統(tǒng)治療者較>2年開始治療者的完全緩解率較高第24頁/共44頁PSL對MG治療產(chǎn)生的初期癥狀惡化第25頁/共44頁初期癥狀惡化一般發(fā)生于每日與隔日大劑量療法癥狀惡化的主要表現(xiàn)為全身肌力減低，少數(shù)甚至可出現(xiàn)肌無力危象初期惡化的發(fā)生率每日大劑量療法：21％～48％隔日大劑量療法：38％～78％隔日遞增療法：0～32％第26頁/共44頁

MG長期口服CS引起的各種主要副反應發(fā)生率第27頁/共44頁作者Branner等Mann等JohnsPasocuzzi等Sghirlanzon等Donaldon等Cosi等Evoil等發(fā)表年份（1976）（1976）（1977）（1984）（1984）（1990）（1991）（1995）病例數(shù)62302212960138142104Cushing征100％56.7－32.620.039.914.822.1糖尿病4.8－－12.46.62.24.93.8高血壓－10.0－12.45.02.11.9白內(nèi)障3.210.013.626.48.318.83.510.6青光眼－－－0.8－－－8.7骨質(zhì)疏松骨折3.23.3－8.56.66.53.5－股骨頭壞死3.23.3－3.91.0消化道癥狀3.2－－1.63.35.14.91.0感染－6.722.74.63.318.1－－

注－：未記載第28頁/共44頁MG的MPPT療法第29頁/共44頁

歷史1982年Matell等在第五屆國際神經(jīng)疾病會議上首先發(fā)表MPPT治療MG的摘要，但具體情況不詳1972年Bruuner等報道MP60mg/d肌肉注射×10天治療MG，獲得良好結果Arsus采用MP2g/d，每隔5天注射一次，共3次治療15例MG，10例改善，3例無效改行血漿置換療法，2例延髓麻痹癥狀加重。Lindberg等（1998）MPPT2g/日×2天行小規(guī)模隨機雙盲試驗，二周后取得短期療效第30頁/共44頁

目前常用的MPPT方法MP0.5～2g（平均1g）IVgtt（緩慢）×3天一般可隔2周后重復一次MPPT后口服PSL20～30mg/d維持第31頁/共44頁MPPT嚴重副反應心律失常引起猝死凝血機制亢進并發(fā)腦血栓一般副反應一過性急性關節(jié)炎鈉水潴留第32頁/共44頁大劑量免疫球蛋白靜脈注射療法（IVIG)第33頁/共44頁適應證重癥肌無力危象合并低血壓，不能行血漿交換療法者MG慢性經(jīng)過中，維持肌力（緩解肌無力進展）第34頁/共44頁

IVIG的作用機制抑制抗AchR抗體的產(chǎn)生IG與抗AchR抗體結合，使后者減少增加NK細胞，刺激T抑制細胞以減少自身抗體IG使補體活化，在MNJ部位抑制抗原抗體反應第35頁/共44頁IVIG的實際方法0.4g/kg-1

×5天MG病程中產(chǎn)生癥狀加重時，可重復0.4g/kg-1×1次作為維持療法：每6周重復一次反復應用第36頁/共44頁IVIG的副反應：發(fā)生頻度1％～15%,平均<5％第37頁/共44頁IVIG治療MG的RCT結果

Wolfe等采用隨機雙盲試驗對88例MG行IVIG治療（對照