雙磷酸鹽類藥物的進(jìn)展王杰軍教授

雙膦酸鹽類藥物的研究進(jìn)展上海長征醫(yī)院王杰軍雙磷酸鹽藥物的分類與進(jìn)展通用名上市國家國內(nèi)上市時(shí)間目前代表生產(chǎn)廠家依替膦酸鈉(Etidronate)美國1996年依膦邦得林江蘇正大天晴藥業(yè)成都制藥廠氯屈膦酸鈉Clodronate芬蘭1988年骨膦固令德國先靈制藥南京制藥帕米膦酸二鈉Pamidronate瑞士1996年阿可達(dá)博寧諾華制藥深圳海王制藥阿倫膦酸鈉Alendrinate美國1998年福善美默沙東制藥伊班膦酸鈉Ibandronate德國2001年艾本河北醫(yī)科大學(xué)生物工程中心唑來膦酸Zoledronate瑞士2004年天晴依泰江蘇正大天晴藥業(yè)雙膦酸鹽分類

Alendrinate、Ibandronate

抑制

GTP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾

破骨細(xì)胞活性喪失破骨細(xì)胞調(diào)亡

Clodronate

細(xì)胞內(nèi)代謝形成

β–γ亞甲藍(lán)累積

破骨細(xì)胞活性降低含氨基不含氨基OHOPOHClCClHOPOHO氯屈磷酸鈉（一代）OHOPONaH2NCH2COHHOPONaO帕米磷酸二鈉（二代）OHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH2

COHH2OCH2HOPOHO伊班磷酸鈉（三代）Ref1.GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.Ref2.GreenJR,SeltenmeyerY,JaeggiKA,WidlerL.Renaltolerabilityprofileofnovel,potentbisphosphonatesintwoshort-termratmodels.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.唑來膦酸最新一代、強(qiáng)效雙磷酸鹽1,2雜環(huán)中含氮的雙磷酸鹽，組成：一個(gè)雙磷酸鹽骨架結(jié)構(gòu)

引入含氮咪唑環(huán)、在關(guān)鍵位上含有2個(gè)氮原子幾種雙膦酸鹽作用強(qiáng)度比較雙磷酸鹽抗骨吸收能力

Etidronate

1

Clodronate

10

Pamidronate

100

Risedronate

5,000-10,000

Alendronate

1,000

Ibandronate

10,000

Zoledronate

20,000Ref1:FleischH.Bisphonates:Pharmacologyanduseinthetreatmentoftumor-inducedhypercalcaemiaandmetastaticbonedisease.Drugs,199:,42:919GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.103102101100100101102103104105106體外相對(duì)抑制強(qiáng)度（小鼠顱蓋骨培養(yǎng)）OlpadronateIbandronateClodronateEtidronateNeridronatePamidronateAlendronateRisedronateZoledronicAcidr=0.97體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度，高鈣血癥小鼠雙膦酸鹽在體內(nèi)作用強(qiáng)度的比較雙膦酸鹽的相對(duì)抑制強(qiáng)度1Ref1:

GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.0.051.002.777.4435.9043.608470100200300400500600700800900clopamolpalerisibazol體內(nèi)相對(duì)于PAm的強(qiáng)度線性標(biāo)度高鈣血癥大鼠篩查理想的雙膦酸鹽藥物在新的藥物學(xué)模型中篩查出300種雙膦酸鹽類似物目標(biāo)：新的化學(xué)結(jié)構(gòu)抗骨吸收能力更強(qiáng)骨鹽沉著作用降低腎臟和胃腸耐受性好生物利用度提高骨破壞的機(jī)理類骨質(zhì)礦化骨成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞內(nèi)襯細(xì)胞骨細(xì)胞生理學(xué)骨細(xì)胞生理學(xué)

破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞活化增殖溶解的骨鹽消化的有機(jī)質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積雙磷酸鹽的作用機(jī)制與磷灰石相結(jié)合選擇性聚積在破骨細(xì)胞周圍有過量骨質(zhì)溶解時(shí)局部釋放破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞數(shù)量抑制分化成熟抑制在骨表面粘附酸產(chǎn)生減少酶活性降低異戊烯化降低促使細(xì)胞凋亡細(xì)胞骨架改變產(chǎn)生細(xì)胞毒產(chǎn)物-ATP類似物抑制破骨細(xì)胞形成、分化成熟和活性，促進(jìn)其凋亡骨吸收過程中局部釋放濃集在新礦化的骨質(zhì)和破骨細(xì)胞下調(diào)制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間信號(hào)傳遞雙磷酸鹽的作用機(jī)制RasSRhoSMevalonateGeranyldiphosphateFarnesyldiphosphate

GeranylgeranyldiphosphateHMG-CoA含氮雙磷酸鹽抑制鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白的異丙烯化，此過程是破骨細(xì)胞形成、發(fā)揮活性和存活所必需的。含氮雙磷酸鹽作用的分子機(jī)制Ref:AdaptedwithpermissionfromDunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2000;296:235-242.對(duì)0.1μM雙磷酸鹽處理的J774細(xì)胞

抑制法尼基二磷酸鹽合成酶活性92%22%8%1%60%

Ctrl Clod Etid Pam Zol Til 100μM 40hr17kD26kD21kD70kD60kD含氮雙磷酸鹽抑制兔破骨細(xì)胞蛋白異戊烯多轉(zhuǎn)酶Ref:Coxonetal.JBoneMiner

Res.2000;15:1467-1476.02004006008001,0嶼00ZolRisAle對(duì)照PamCasp霧ase活性/對(duì)照%平均值±標(biāo)準(zhǔn)差含氮雙磷超酸鹽激活姻兔破骨細(xì)號(hào)胞中Cas框pas滴e-3潛樣蛋白聽酶Ref:Benf晌ord捎HL,饞eta婦l.Calc珠ifT競(jìng)iss涼Int.19喇99;6文4(su甜ppl疊1):S貫45.旬Abst情ract帝0-3饞3.未凋亡李的破骨仗細(xì)胞細(xì)胞凋亡雙磷酸讀鹽凋亡中的杯破骨細(xì)胞Cas押pas補(bǔ)e激活細(xì)胞質(zhì)濃看縮細(xì)胞核碎柏裂空泡形警成含氮雙磷泄酸鹽促進(jìn)偉破骨細(xì)胞陶凋亡雙膦酸鹽畫的抗癌作資用唑來膦酸塌臨床前期協(xié)的抗腫瘤卻效應(yīng)在體外不抑制各漢種人腫搞瘤細(xì)胞鐵株的增謙殖和降閑低其存艘活能力在體外誘遼導(dǎo)各種人蠢腫瘤細(xì)胞遣株的凋亡在體外愧抑制人僻乳腺癌鍛細(xì)胞侵痛入細(xì)胞刻外基質(zhì)在體外皺抑制人玻內(nèi)皮細(xì)但胞增殖在體內(nèi)抑信制血管形敗成與抗癌藥午物具有強(qiáng)祥的協(xié)同作嶼用唑來膦酸Ref:Ada昂pte甜dw鍵ith嘩pe能rmi網(wǎng)ssi包on沒fro機(jī)mS身ena沉rat罰ne悲SG,植et霉al綢.BrJ源Can票cer.20芒00;8歌2:14新59-1遙468.校?摩2000刮Can蛛cer浴Rese婆arch農(nóng)Cam睡paig厘n.細(xì)胞存瘦活能力瞞，比對(duì)攪照%雙磷酸鹽斗濃度,mMRef:豬Ref:餐Sena這rat句ne持SG,弓et旅al裂.Br株JC稻anc悟er.2譜000黨;82儲(chǔ):14固59-凱146遞8.101251005025050zlo濃度,μM100細(xì)胞存最活能力敏，比對(duì)撲照%MDA毅-MB詠-23縮慧1乳腺癌細(xì)帽胞正常3T3成纖維引細(xì)胞75唑來膦酸衫降低腫瘤槍細(xì)胞存活送能力

但誤對(duì)正常成類纖維細(xì)胞他無影響Ref盡:Ada飄pte對(duì)dw毯ith儲(chǔ)pe蜂rmi凱ssi危on英fro粒mS幸ena憶rat漲ne糞SG,脖et舉al竿.Br覺JC華anc桿er.2換000柄;82損:14屈59-棗146香8.奔?2憲000舒Ca達(dá)nce間rR松ese段arc衣hC驗(yàn)amp板ain射gn.0100502501050DNA碎片,比對(duì)照%ZolPam75100雙磷酸泥鹽濃度,μ贊M唑來膦酸掉誘導(dǎo)人Hs-鞏578隙t乳腺癌細(xì)揮胞凋亡凋亡細(xì)胞,比對(duì)照%Zol10μ閉M8006004002000對(duì)照Pacl園itax朗el2n友MZol+pacl竟itax冷elRef鉗:Jagd嘴ev斜SP,辭et篩al子.Proc皺Am跨Soc期Clin欄Onc左ol.20第00;1鞋9:66巾4a.幻玉Abst月ract薯261紡9.唑來膦酸顧與Pac餃lit樂axe匯l誘導(dǎo)乳腺倍癌細(xì)胞凋勉亡的協(xié)同廊作用凋亡細(xì)胞,占總灑細(xì)胞數(shù)%8006004002000對(duì)照TamZolZol獲+TamRef:勸Jagd屬ev誕SP,叢et在al柜.Proc允Am課Soc芹Clin絲式Onc忍ol.20受00;1漂9:66疊4a.模Abst壇ract封261畢9.Tam吉: 0翻0.用01掀0.1墓0滲0.0底1 0耳.1幼μMZol輪: 0隨0效0 1退00閥100安10貿(mào)0μ暫M唑來膦酸芝和Tam聾oxi勇fen放射圖像秋檢查損傷術(shù)區(qū)域,mm2Zol1μ剖g43210每只小軌鼠劑量/天Iba1μ偏gAle10μ漆gRef羞:Gr被een柜JR還,e們ta樸l.Ann倘On節(jié)col.20待00;1障1(su亭ppl亮4):1嬌4.唑來膦侍酸減少訓(xùn)人乳腺辦癌細(xì)胞扇對(duì)裸鼠析的骨損線害不治療抑制,占對(duì)照%bFG所F=堪Ba輝sic文fi李bro泰bla治st蠶gro妙wth傳fa彈cto買r;密EDT六A=貍Et惑hyl耗ene之dia貍min評(píng)e-t君etr白aac釋eti鵲ca斗cid瞇.

W勁ood叼J,輔et嗓al眠.Proc昆Am弱Soc加Clin局Onc盞ol.2赴000神;19鑄:66丸4a.親Ab急str猾act賭26鏡20.ZolEDTA100500150*bFG帳F-誘導(dǎo)的1 3娘10振30濃度,μM******唑來膦扮酸抑制頸人臍靜抗脈內(nèi)皮懼細(xì)胞增洲殖對(duì)小鼠生性長因子預(yù)揉埋模型