認(rèn)識(shí)乙肝的本質(zhì),深入了解干擾素

單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟目前一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細(xì)胞帶來(lái)的損傷免疫系統(tǒng)目前二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識(shí)別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風(fēng)復(fù)發(fā)清除力占上風(fēng)治愈成功乙肝的自然演變史目前三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)針對(duì)乙肝的本質(zhì)，

免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之

——干擾素的抗病毒治療目前四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)病毒的“干擾”1957年AlickIsaacs和JeanLindenmann從流感病毒的雞胚試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長(zhǎng)的物質(zhì)——干擾素圖中標(biāo)記者為Isaacs目前五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)α干擾素的生物學(xué)作用直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用抗細(xì)胞增殖作用抗肝纖維化作用目前六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素抗病毒治療的原理干擾素免疫細(xì)胞乙肝病毒肝細(xì)胞干擾素的免疫抗病毒作用干擾素乙肝病毒肝細(xì)胞干擾素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系統(tǒng)活化目前七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可以病毒標(biāo)記物（抗原）的表達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別[1]干擾素還可以直接促進(jìn)具有殺傷功能的細(xì)胞（NKs）的活化，增強(qiáng)其功能[2]ProcNatlAcad

Sci1973;70:2785–8.JExpMed1978;147:1314–33.目前八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)抗體抗-HBs抗-HBe抗-HBc干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用免疫細(xì)胞免疫系統(tǒng)活化目前九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素的分類I型干擾素IFN-αIFN-

IFN-

II型干擾素IFN-

S.Pestka,Immunol.Rev.202(2004)8e32.目前十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍

——純化技術(shù)1960年IonGresser從人體血細(xì)胞中純化出干擾素1975年DNA重組技術(shù)出現(xiàn)1975年

羅氏研發(fā)部委派StanStein等與科學(xué)家Pestka共同進(jìn)行人類白細(xì)胞干擾素（現(xiàn)已知為干擾素）的純化1978年P(guān)estka干擾素cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志1990年P(guān)estka等與Genentech合作利用單克隆技術(shù)純化干擾素及干擾素

注：Genentech為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司TheHistoryofInterferon:AnInterviewwithSidPestkaisicrnewsletter目前十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素發(fā)展過(guò)程中的第二次飛躍

——聚乙二醇化（PEG）

突破普通干擾素的局限目前十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)普通干擾素的局限性血清濃度波動(dòng)大過(guò)高峰濃度導(dǎo)致可能較重的不良反應(yīng)，過(guò)低的谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和反跳全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時(shí)）易被免疫系統(tǒng)識(shí)別臨床療效不理想ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.目前十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性增加藥物的溶解度增加藥物的酶水解穩(wěn)定性減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性、抗原性減少血藥濃度的波動(dòng)，降低不良反應(yīng)改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長(zhǎng)藥物半衰期，減少用藥頻率目前十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能時(shí)間血清水平大劑量普通干擾素1周常規(guī)劑量普通干擾素

聚乙二醇干擾素GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567目前十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素抗病毒臨床應(yīng)用的發(fā)展1988年FDA批準(zhǔn)羅擾素（由羅氏生產(chǎn)的IFN-α）用于尖銳濕疣的治療1991年FDA批準(zhǔn)干擾素α用于治療非甲非乙型肝炎（現(xiàn)已知為丙型肝炎）1992年干擾素α成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于乙型肝炎治療的藥物2002年FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-2a用于丙肝的治療2005年FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-2a用于乙肝的治療目前十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素都有哪些選擇？普通干擾素第一代長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2b）商品名：佩樂(lè)能第二代長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇干擾素α-2a）商品名：派羅欣長(zhǎng)效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢(shì)目前十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)兩種作用機(jī)理確定的治療時(shí)間對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和無(wú)并發(fā)癥生存的積極影響不足較低的持續(xù)應(yīng)答率12%左右一周3次皮下給藥副作用較大不能用于失代償性肝硬化目前十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)051015202530應(yīng)答率*(%)4.5MIU

IFN-2a180μg

聚乙二醇干擾素-2a(派羅欣)12%28%n=51n=46應(yīng)答的概念為：e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換CooksleyWGE,etal.JournalofHepatitis2003.與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果。目前十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)較核苷類似物更高的應(yīng)答率，更低的復(fù)發(fā)率部分患者停藥后復(fù)發(fā)部分患者停藥后出現(xiàn)效果目前二十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活性越高PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代PEG干擾素:小分子線性PEG干擾素（12KD）第二代PEG干擾素:大分子支鏈PEG干擾素（40KD）兩種聚乙二醇分子的差異目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)聚乙二醇化:體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡當(dāng)PEG分子量增加體外藥物活性體內(nèi)藥物活性增加體外藥物活性不能代表體內(nèi)藥物生物活性BailonP,etal.BioconjugChem2001;12:195–202.聚乙二醇（PEG）分子量增加(kDa)體內(nèi)細(xì)胞增殖(x103/mm3)細(xì)胞培養(yǎng)分析（相當(dāng)于天然分子的%）

1620181412108642020406080體內(nèi)生物活性體外生物活性目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)根據(jù)體重確定劑量聚乙二醇化干擾素α-2a2固定劑量為凍干制劑每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射兩種聚乙二醇干擾素的差異1.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素α-2b1目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)兩種聚乙二醇干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)差異PegIntron?ProductInformation目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)020406080100120140160180基因型(1型或非1型)病毒載量年齡ALT水平組織學(xué)變化人種體重利巴韋林劑量美國(guó)和非美國(guó)人性別體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的

療效影響很小WaldChi-SquareRochedataonfile.目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效無(wú)影響

<60kg60-80kg>80kg010203040SVR(%)42.86%40%50n=50n=7n=4942.86%3組均為PEG-IFNα-2a（40KD）（派羅欣?）治療組，F(xiàn)isher’s精確檢驗(yàn)P=0.9514派羅欣?丙肝中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)基于丙肝的臨床研究目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效ScheringCorporation,dataonfileMannsetal.,Lancet2001固定劑量的PEG-IFNα-2b（12KD）+利巴韋林1,000mg-1,200mg57%48%41%SVR%65kg65-85kg>85kg50%40%30%20%10%0%60%基于丙肝的臨床研究目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素的未來(lái)干擾素適應(yīng)癥的擴(kuò)展，肝炎、腫瘤治療之外，其他領(lǐng)域的應(yīng)用新型干擾素的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，如干擾素

目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)正確面對(duì)干擾素的不良反應(yīng)目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)正確處理干擾素的副作用？

流感樣癥狀：發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛胃腸道癥狀：厭食、惡心嘔吐、輕微腹痛或腹瀉白細(xì)胞和/或血小板減少甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減低其他癥狀：頭暈、脫發(fā)、注意力下降、失眠和情緒低落等所有干擾素的不良反應(yīng)均為可逆，停藥后均可緩解目前三十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)（1）流感樣癥狀：頭痛、發(fā)熱、乏力治療后2天開(kāi)始出現(xiàn)白細(xì)胞（WBC）降低和/或血小板（PLT）減少治療后1-2周開(kāi)始下降4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后4周左右恢復(fù)出現(xiàn)任何不良反應(yīng)請(qǐng)及時(shí)通知您的醫(yī)生，切莫擅作主張目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)（2）精神異常－治療后24周內(nèi)出現(xiàn)睡眠改變、精力差、疲勞、對(duì)日?；顒?dòng)和交際失去興趣

抑郁、無(wú)助、無(wú)望、易怒、易哭、自殺傾向想退出，停止治療內(nèi)分泌異常甲狀腺功能異常（發(fā)生率1－5％）血糖異常自身免疫性疾病（甲狀腺炎）目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)干擾素治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)（3）食欲不振、體重下降腹瀉脫發(fā)（輕度，停藥后可逆）注射部位反應(yīng)：治療后2天開(kāi)始出現(xiàn)皮疹：潛伏期4－20天呼吸系統(tǒng)（呼吸困難、咳嗽、肺炎）血管炎視覺(jué)障礙（視網(wǎng)膜病變）目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)中性粒細(xì)胞減少不調(diào)整干擾素的劑量但同時(shí)使用升高白細(xì)胞的藥物，如粒系集落刺激因子（G-CSF）調(diào)整干擾素的劑量，白細(xì)胞降低到一定程度則可能需要停藥，比如派羅欣的藥物調(diào)整原則可以為：

中性粒細(xì)胞 調(diào)整劑量為<750/μL 135mg<500/μL 暫停注射,

直至>1000/μL時(shí),從90mg開(kāi)始任何治療方案的調(diào)整必須在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)下進(jìn)行目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)血小板減少可以使用粒巨系集落刺激因子同時(shí)提高粒細(xì)胞和血小板的水平必要時(shí)調(diào)整干擾素的劑量嚴(yán)重血小板減少的病人可以輸注血小板懸液PLT 調(diào)整劑量為<75,000/μL 135mg<50,000/μL90mg<25,000/μL暫停注射，直至>75,000/ul時(shí),從90mg開(kāi)始干擾素的劑量調(diào)整原則，以派羅欣為例任何治療方案的調(diào)整必須在醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)下進(jìn)行目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)注射部位反應(yīng)在注射前應(yīng)用冰塊冷敷注射部位直至麻木對(duì)局部應(yīng)用酒精擦干在室溫下注射，注射器與皮膚呈45度至90度更換注射部位目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)ALT升高和黃疸肝功能進(jìn)行性升高，尤其升高到10倍以上，建議干擾素減量出現(xiàn)黃疸，膽紅素大于正常值2倍，需要停用干擾素給予降酶退黃處理目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)抑郁癥的處理有條件者在治療前常規(guī)進(jìn)行抑郁癥表格調(diào)查必要時(shí)可能需要應(yīng)用抗抑郁藥物，請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)診抑郁癥是一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只要出現(xiàn)抑郁征兆必須及時(shí)通知您的醫(yī)生目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)咳嗽的處理監(jiān)測(cè)肺浸潤(rùn)或者肺功能損害的體征評(píng)估血紅蛋白除外其他原因（比如變態(tài)反應(yīng)、支氣管感染）建議病人:增加每日飲水量，應(yīng)用加濕器，應(yīng)用止咳藥片或者非鎮(zhèn)靜止咳藥避免環(huán)境刺激目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)