7抗膽堿酯酶藥;8M阻斷藥

7抗膽堿酯酶藥;8M阻斷藥第一頁，共111頁。M膽堿受體激動藥

N膽堿受體激動藥M、N膽堿受體激動藥

臨床藥物多，具有較好的臨床實用價值毛果蕓香堿①對N1、N2受體均有激動作用②無實用價值，僅具有毒理學上的意義主要有尼古?、僮饔脧碗s②作為藥理學研究工具乙酰膽堿第二頁，共111頁。第一節(jié)

M膽堿受體激動藥第三頁，共111頁。一、膽堿酯類乙酰膽堿（ACh）第四頁，共111頁。藥理作用1.心血管系統(tǒng)（1）擴張血管M3受體（2）減慢心率（3）減慢房室結和普肯耶纖維傳導（4）減弱心肌收縮力（5）縮短心房不應期第五頁，共111頁。2.胃腸道興奮3.泌尿道平滑肌蠕動增加，膀胱逼尿肌收縮4.其他腺體分泌增加，支氣管收縮等第六頁，共111頁。毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿、震顫素二、生物堿類第七頁，共111頁。毛果蕓香堿（pilocarpine

）為從pilocarpus植物中提取的生物堿（alkaloid)第八頁，共111頁。（一）藥理作用能直接作用于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體的作用明顯。第九頁，共111頁。1.眼縮瞳、降低眼內壓和調節(jié)痙攣（1）縮瞳

興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第十頁，共111頁。

（2）降低眼內壓房水生成及回流第十一頁，共111頁。房水出路第十二頁，共111頁。第十三頁，共111頁。

(3)調節(jié)痙攣

眼在視近物時，通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，從而看清物體，稱為眼的調節(jié)作用，它主要依賴于晶狀體曲度的變化。晶狀體囊富有彈性，由于受到懸韌帶的外向牽拉，維持在較為扁平的狀態(tài)。第十四頁，共111頁。

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調節(jié)痙攣。懸韌帶睫狀肌晶狀體第十五頁，共111頁。第十六頁，共111頁。

2.腺體汗腺、唾液腺分泌增加。第十七頁，共111頁。（二）臨床應用第十八頁，共111頁。1.青光眼第十九頁，共111頁。

閉角型（充血性青光眼）：前房角間隙狹窄。青光眼

開角型（單純性青光眼）：小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內壓升高。滴眼時應壓迫內眥，以免藥物吸收產生副作用第二十頁，共111頁。2.虹膜睫狀體炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連3.其他頸部放射后的口腔干燥，唾液增加，汗液也增加第二十一頁，共111頁。（三）不良反應過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對癥處理。第二十二頁，共111頁。第二十三頁，共111頁。毒蕈堿（muscarine）經(jīng)典M膽堿受體激動藥

毒蕈堿中毒癥狀

流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、血壓下降和休克等

治療：每隔30min，肌內注射1～2mg阿托品第二十四頁，共111頁。第二節(jié)

N膽堿受體激動藥第二十五頁，共111頁。第七章抗膽堿酯酶藥P57第二十六頁，共111頁。

乙酰膽堿酯酶（真性膽堿酯酶）AChEChE

丁酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶）

BChE

第二十七頁，共111頁。(acetylcholinesterase)存在部位：神經(jīng)末梢突觸間隙特別是運動神經(jīng)終板突觸后膜的皺褶中作用：水解ACh存在部位：血漿作用：水解其他膽堿酯類第二十八頁，共111頁。Glu:谷氨酸Ser:絲氨酸His:組氨酸

第二十九頁，共111頁。

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類第三十頁，共111頁。

第三十一頁，共111頁。第三十二頁，共111頁。一、易逆性抗膽堿酯酶藥第三十三頁，共111頁。（一）易逆性抗AChE藥一般特性第三十四頁，共111頁。藥理作用第三十五頁，共111頁。1.眼縮瞳、調節(jié)痙攣和降低眼內壓2.胃腸道不同藥物對胃腸道平滑肌的作用不同。新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強嗎啡的興奮作用；對食管下段具有興奮作用；還可促進小腸、大腸的活動，促進腸內容物的排出。第三十六頁，共111頁。

3.骨骼肌神經(jīng)-肌肉接頭除通過抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE產生作用外，也有一定的直接興奮作用。新斯的明：有毒扁豆堿：無第三十七頁，共111頁。

4.其他作用：促進腺體分泌；引起細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮；心血管系統(tǒng)：HR減慢、CO下降，BP下降（大劑量）；中樞興奮（高劑量時抑制或麻痹）第三十八頁，共111頁。體內過程第三十九頁，共111頁。

毒扁豆堿易由粘膜吸收，能透過血腦屏障，滴眼時應壓迫內眥；主要經(jīng)血漿酯酶水解滅活；新斯的明及其有關季胺類藥物口服吸收差，不易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)第四十頁，共111頁。臨床應用第四十一頁，共111頁。

1.重癥肌無力屬自身免疫性疾病，病人體內有抗ACh受體的抗體，終板膜ACh受體的數(shù)目減少，重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉傳遞障礙的慢性疾病，起病隱襲，最常見的首發(fā)癥狀為眼外肌不同程度無力，包括上瞼下垂，眼球活動受限而出現(xiàn)復視，如侵犯呼吸肌則出現(xiàn)呼吸困難，稱為重癥肌無力危象，是致死的主要原因。心肌也可受累，可引起突然死亡。新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺為治療重癥肌無力的常規(guī)用藥第四十二頁，共111頁。第四十三頁，共111頁。第四十四頁，共111頁。2.腹氣脹和尿潴留：新斯的明療效較好，可用于手術后和其他原因引起的腹氣脹和尿潴留。第四十五頁，共111頁。

3.青光眼毒扁豆堿、地美溴銨較為多用閉角型：短時緊急治療（長期：手術）開角型：長期治療第四十六頁，共111頁。4.

競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥（筒箭毒堿）過量時解毒：主要用新斯的明等第四十七頁，共111頁。5.阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）他克林：輕、中度肝毒性donepezil（多奈哌齊）：可改善病人的認知功能和整體的臨床癥狀，延緩病情的進展，副作用主要為膽堿能神經(jīng)的興奮癥狀Rivastigmine（利凡斯的明）：和donepezil相似加蘭他敏第四十八頁，共111頁。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）

(老年癡呆癥)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者初期出現(xiàn)記憶力和思維能力減退，不久就會不易辨認方向、語言表達困難、無法辨認親人，最后喪失生活自理能力，給家庭和社會帶來沉重負擔。目前世界上有2000多萬老年癡呆癥病人，我國也有幾百萬之多。而且隨著社會老齡化的加速，患有此類疾病的人會越來越多。因此，研究老年癡呆癥的發(fā)病機理和有關新藥的開發(fā)已經(jīng)成為當今國際熱點?？茖W界以往的研究表明，β淀粉樣蛋白是導致人類罹患阿爾茨海默氏癥的“罪魁禍首”。神經(jīng)細胞異常產生的大量β淀粉樣蛋白，不僅會在大腦中沉淀形成老年斑，而且會引起大腦神經(jīng)纖維絲纏結和神經(jīng)細胞死亡等病理變化，從而導致阿爾茨海默病。第四十九頁，共111頁。第五十頁，共111頁。不良反應第五十一頁，共111頁。

1.急性中毒（1）膽堿能神經(jīng)突觸眼：瞳孔縮??；腺體：分泌增多，流涎、出汗；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等泌尿系統(tǒng)：大小便失禁；心血管系統(tǒng)：心率減慢、血壓下降第五十二頁，共111頁。（2）膽堿能神經(jīng)肌肉接頭：肌無力、不自主肌束抽搐、震顫、麻痹，嚴重時可引起呼吸肌麻痹；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：先興奮、不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后轉為抑制，出現(xiàn)意識模糊、共濟失調、昏迷、中樞性呼吸麻痹及血壓下降第五十三頁，共111頁。2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小第五十四頁，共111頁。（二）常用易逆性抗AChE藥第五十五頁，共111頁。新斯的明（neostigmine）第五十六頁，共111頁。藥理作用第五十七頁，共111頁。1.興奮骨骼肌

除能抑制膽堿酯酶外，還能直接激動N2受體及促進ACh的釋放；2.增強胃腸平滑肌蠕動和膀胱逼尿肌的張力3.對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱第五十八頁，共111頁。臨床應用第五十九頁，共111頁。1.重癥肌無力2.腹氣脹和尿潴留；3.陣發(fā)性室上性心動過速；4.對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時的毒性反應第六十頁，共111頁。

禁忌證機械性腸梗阻、泌尿道梗阻患者禁用第六十一頁，共111頁。

吡斯的明起效慢，作用時間長；主要用于治療重癥肌無力；也可用于治療麻痹性腸梗阻和術后尿潴留第六十二頁，共111頁。毒扁豆堿第六十三頁，共111頁。眼內應用作用和毛果蕓香堿相似，但較強而持久，主要用于局部治療青光眼；起效快，刺激性較強；可進入中樞，滴眼時應壓迫內眥；全身毒性反應較新斯的明嚴重，大劑量中毒時可致呼吸麻痹第六十四頁，共111頁。依酚氯胺起效快，維持時間短，不宜作為治療用藥；常用于診斷重癥肌無力、鑒別治療過程中癥狀未被控制原因立即改善肌肉收縮…抗AChE藥劑量不足肌力減退……………抗AChE藥劑量過大第六十五頁，共111頁。安貝氯胺主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者第六十六頁，共111頁。

加蘭他敏重癥肌無力、脊髓灰質炎后遺癥等治療；競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量時解救；阿爾茨海默病治療第六十七頁，共111頁。

地美溴銨持續(xù)時間長；主要用于青光眼治療，適用于無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物無效的病人第六十八頁，共111頁。第六十九頁，共111頁。二、難逆性抗膽堿酯酶藥第七十頁，共111頁。第八章膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）

M膽堿受體阻斷藥P65第七十一頁，共111頁。

天然生物堿：阿托品、東莨菪堿半合成衍生物合成生物堿：后馬托品、哌侖西平第七十二頁，共111頁。

第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿顛茄曼陀羅莨菪第七十三頁，共111頁。來源和化學植物名稱主要生物堿顛茄莨菪堿蔓陀羅莨菪堿洋金花東莨菪堿莨菪莨菪堿唐古特莨菪山莨菪堿第七十四頁，共111頁。阿托品（atropine）第七十五頁，共111頁。一、藥理作用和作用機制第七十六頁，共111頁。機制：競爭性拮抗ACh或膽堿受體激動藥對M受體的激動作用阿托品對內源性ACh的拮抗作用與其拮抗外源性膽堿酯類作用相比更為困難阿托品對M受體有高度選擇性，但大劑量時對神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用對各種M受體亞型的選擇性較低第七十七頁，共111頁。劑量作用0.5mg

輕度心率減慢、輕度口干、汗腺分泌減少1.0mg口干、口渴、心率加快（可先減慢），輕度擴瞳2.0mg心率明顯加快、心悸、明顯口干、擴瞳，調節(jié)麻痹5.0mg上述癥狀加重，說話和吞咽困難、不安、疲勞、頭痛、皮膚干燥、發(fā)熱、排尿困難、腸蠕動減少10.0mg

上述癥狀加重，脈細數(shù)、瞳孔極度擴大、極度視力模糊、皮膚潮紅、熱、干和猩紅、運動失調、不安、激動、幻覺、譫妄和昏迷

第七十八頁，共111頁。

1.腺體

對唾液腺(M3)和汗腺的分泌最為敏感；對淚腺及呼吸道腺體的分泌也有較強的抑制作用；大劑量阿托品可減少胃液及胃酸（影響較?。┑姆置诹?。第七十九頁，共111頁。2.眼擴瞳、眼內壓升高和調節(jié)麻痹（1）擴瞳第八十頁，共111頁。(2)眼內壓升高第八十一頁，共111頁。第八十二頁，共111頁。第八十三頁，共111頁。(3)調節(jié)麻痹睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低,近物模糊,遠物清楚稱調節(jié)麻痹。懸韌帶睫狀肌晶狀體睫狀肌松弛晶狀體扁平懸韌帶拉緊第八十四頁，共111頁。第八十五頁，共111頁。

3.平滑肌阿托品阻斷平滑肌的M受體，對多種平滑肌產生松弛作用，尤其是過度活動或痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛作用更為明顯。第八十六頁，共111頁。（1）胃腸平滑?。阂种莆改c平滑痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。（2）對尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低張力的作用。（3）對膽道、輸尿管、子宮和支氣管的平滑肌松弛作用較弱。（4）對胃腸括約肌的松弛作用不太明顯，常取決于括約肌的功能狀態(tài)。第八十七頁，共111頁。

4.心臟（1）心率加快，阿托品阻斷竇房結M2受體，解除了迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用。心率加快的程度取決于迷走神經(jīng)張力：青壯年：心率加快明顯嬰幼兒、老年人：心率不增快第八十八頁，共111頁。部分病人在治療量時可見心率短暫性輕度減慢原因：阿托品阻斷了節(jié)后神經(jīng)副交感神經(jīng)元上的M1膽堿受體（即突觸前膜的M1受體），從而減弱了突觸中ACh對遞質釋放的負反饋抑制作用，使ACh的釋放增加。第八十九頁，共111頁。（2）房室傳導拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導阻滯和心律失?？煽s短房室結的有效不應期，增加房顫或房撲患者的心室率。第九十頁，共111頁。5.血管和血壓治療量阿托品對血管與血壓無明顯影響，大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)。阿托品對皮膚血管擴張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、濕熱。阿托品的擴血管作用與M受體阻斷無關，可能是直接血管擴張作用或是由于體溫升高后的代償性散熱反應。第九十一頁，共111頁。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)較大劑量（1~2mg）可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于有機磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒劑量（＞10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺，運動失調，驚厥等；持續(xù)大劑量可由于中樞麻痹導致循環(huán)和呼吸衰竭第九十二頁，共111頁。二、臨床應用第九十三頁，共111頁。1.解除平滑肌痙攣對胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等療效較好；對膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與鎮(zhèn)痛藥合用2.抑制腺體分泌（1）用于全身麻醉前給藥（2）用于嚴重的盜汗及流涎癥第九十四頁，共111頁。3.眼科（1）虹膜睫狀體炎：滴眼，可松弛虹膜括約肌和睫狀肌，有助于炎癥消退；還可預防虹膜和晶狀體粘連，可與縮瞳藥交替使用（2）驗光檢查眼底：利用其調節(jié)麻痹作用，但因作用時間長，少用，兒童驗光時使用第九十五頁，共111頁。4.緩慢型心律失常可用于迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等5.抗休克對爆發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的感染性休克患者，可使用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣、舒張外周血管，改善微循環(huán)。對休克伴有高熱或心率過快者不能用。6.解救有機磷酸酯類中毒第九十六頁，共111頁。不良反應及中毒第九十七頁，共111頁。1.一般不良反應：口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大及皮膚潮紅等。2.中毒：劑量過大，誤服過量顛茄果，蔓陀羅果可中毒。解救：對癥治療口服中毒：洗胃、導瀉，促進毒物排出，使用毒扁豆堿對抗（需反復用藥）；如患者有明顯中樞興奮時，可用地西泮對抗（不能使用吩噻嗪類）人工呼吸、降溫（冰袋、酒精）第九十八頁，共111頁。禁忌癥青光眼、前列腺肥大者禁用第九十九頁，共111頁。東莨菪堿第一百頁，共111頁。1.易進入中樞，中樞抑制作用強，2.麻醉前給藥優(yōu)于阿托品3.抗暈動?。?/p>