風(fēng)濕病的診治進(jìn)展

風(fēng)濕病的診治進(jìn)展第1頁/共77頁

概況發(fā)病機(jī)制臨床特點(diǎn)風(fēng)濕病診斷風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查風(fēng)濕病的治療第2頁/共77頁？第3頁/共77頁？第4頁/共77頁現(xiàn)狀:病人患者多誤診誤治多?？漆t(yī)生少研究進(jìn)展快第5頁/共77頁患病率(%)

患病人數(shù)(萬)RA0.34400SLE0.0765SS0.77820AS0.3360OA10(>45歲)3000主要風(fēng)濕病的患病率及患病人數(shù)第6頁/共77頁風(fēng)濕病的概念1、風(fēng)濕病是結(jié)締組織病變及免疫功能異常為主的一類疾病。2、風(fēng)濕病多屬自身免疫病。第7頁/共77頁骨科呼吸血液腎內(nèi)心內(nèi)風(fēng)濕病免疫學(xué)皮膚內(nèi)分泌風(fēng)濕病的相關(guān)學(xué)科第8頁/共77頁

風(fēng)濕病的分類(1)（ACR,1993）分類

疾?、?彌漫性風(fēng)濕病

SLE、RA、PSS、SS、PM、

DM、MCTD、JRA、系統(tǒng)性血管炎、彌漫性筋膜炎等

Ⅱ.伴脊柱炎的關(guān)節(jié)炎

AS、RS、PSA等Ⅲ.骨關(guān)節(jié)炎

原發(fā)性、繼發(fā)性Ⅳ.感染相關(guān)的風(fēng)濕病病毒性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎V.代謝及內(nèi)分泌痛風(fēng)、假痛風(fēng)、淀粉樣變、相關(guān)風(fēng)濕病

Whipple’s病第9頁/共77頁Ⅵ.腫瘤性

滑膜肉瘤、滑膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤Ⅶ.神經(jīng)血管性

雷諾病、紅斑肢痛癥、交感 神經(jīng)營養(yǎng)不良Ⅷ.骨及軟骨性疾病骨質(zhì)疏松、骨軟化、致密性 骨炎、缺血性骨壞死Ⅸ.關(guān)節(jié)外疾病滑囊炎、筋膜炎、附著點(diǎn)炎、 肌腱炎、纖維織炎Ⅹ.其它有關(guān)節(jié)表現(xiàn)復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、絨毛結(jié)節(jié)性的疾病

滑膜炎

風(fēng)濕病的分類(2)（ACR,1983）

分類疾病第10頁/共77頁

概況

發(fā)病機(jī)制臨床特點(diǎn)風(fēng)濕病診斷風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查風(fēng)濕病的治療第11頁/共77頁風(fēng)濕病的病因感染：病毒、細(xì)菌、衣原體等環(huán)境：潮濕、寒冷、紫外線等內(nèi)分泌：雌孕激素失調(diào)免疫紊亂：T、B細(xì)胞亞類異常遺傳：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、

TCR-Vb3、14、17

第12頁/共77頁

風(fēng)濕病易感基因(1)疾病HLA基因

頻率(%)

患者對(duì)照相對(duì)危險(xiǎn)度強(qiáng)直性脊柱炎賴特綜合征腸病性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡

B27B27B27DR4/DR1DR2DR390705070455088830202590401063.53第13頁/共77頁第14頁/共77頁第15頁/共77頁第16頁/共77頁第17頁/共77頁

概況發(fā)病機(jī)制

臨床特點(diǎn)風(fēng)濕病診斷風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查風(fēng)濕病的治療第18頁/共77頁風(fēng)濕病的共同特點(diǎn)1.反復(fù)發(fā)作2.全身癥狀：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛/炎、淋巴結(jié)腫大等3.多系統(tǒng)損害：免疫、心、肺、腎、消化、血液、骨關(guān)節(jié)等4.血清學(xué)檢查：多種自身抗體，如ANA等第19頁/共77頁風(fēng)濕病的特征性表現(xiàn)1、皮疹2、粘膜潰瘍3、皮下結(jié)節(jié)4、臘腸指5、皮膚硬化6、多漿膜炎7、關(guān)節(jié)炎/痛8、晨僵第20頁/共77頁第21頁/共77頁第22頁/共77頁第23頁/共77頁第24頁/共77頁第25頁/共77頁第26頁/共77頁第27頁/共77頁第28頁/共77頁第29頁/共77頁第30頁/共77頁第31頁/共77頁第32頁/共77頁左圖干燥綜合征患者口腔干燥、口唇干裂及多發(fā)性齲齒右圖干燥綜合征患者雙側(cè)腮腺腫大，右側(cè)尤為明顯

第33頁/共77頁第34頁/共77頁第35頁/共77頁第36頁/共77頁第37頁/共77頁第38頁/共77頁

概況發(fā)病機(jī)制臨床特點(diǎn)

風(fēng)濕病診斷風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查風(fēng)濕病的治療第39頁/共77頁風(fēng)濕病的診斷依據(jù)1、臨床特征：（1）發(fā)熱（2）皮疹（3）關(guān)節(jié)痛/炎（4）漿膜炎2、輔助檢查：（1）自身抗體（2）遺傳標(biāo)記:DR4

（3）影像學(xué)*病史為主、檢驗(yàn)為輔、正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn)第40頁/共77頁關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷1.關(guān)節(jié)和非關(guān)節(jié)2.關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎3.感染性和非感染性4.急性和慢性5.多關(guān)節(jié)炎和少關(guān)節(jié)炎6.關(guān)節(jié)炎和全身性疾病7.必要的檢查

(1)體征、穿刺、影像學(xué)(2)實(shí)驗(yàn)室8.結(jié)論和演變第41頁/共77頁常見關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)鑒別項(xiàng)目RAOAASReAJRAPsAEntA發(fā)病年齡(歲)性別(男:女)起病方式關(guān)節(jié)受累小關(guān)節(jié)對(duì)稱性晨僵時(shí)間骶髂關(guān)節(jié)炎

X線對(duì)稱性眼受累心臟受累皮膚/指甲病變感染與發(fā)病RFHLA-B27青中年1:3慢100%對(duì)稱長——可有30%可見有關(guān)+—中老年1:1~1.5慢不定不定短————————<403:1慢≌25%非對(duì)稱有100%對(duì)稱30%10%—有關(guān)—+++<409:1急≌90%非對(duì)稱—<70%不對(duì)稱30%10%常見有關(guān)—++<161:1~1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少見不常見可能±+青中年1:1不定≌95%非對(duì)稱可有<20%不對(duì)稱偶爾少見100%無關(guān)—+青中年1:1慢≈70%非對(duì)稱—<20%對(duì)稱偶爾少見不常見有關(guān)—+第42頁/共77頁1987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)1、晨僵:

至少1小時(shí)(≥6周)。2、多關(guān)節(jié)炎:

14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中≥3個(gè)同時(shí)腫脹或積液(≥6周).3、手關(guān)節(jié)炎:

腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(≥6周)。4、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周)。5、皮下結(jié)節(jié)。6、X線:

手和腕關(guān)節(jié)的X線改變。7、類風(fēng)濕因子:類風(fēng)濕因子陽性(該滴度在正常人的陽性率<5%)。*具備4條或4條以上診斷的敏感性94%，特異性89%第43頁/共77頁

強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

（修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)，1984）1、下背痛>3個(gè)月2、腰椎活動(dòng)受限3、胸?cái)U(kuò)展度受限4、骶髂關(guān)節(jié)炎（雙側(cè)2-4級(jí)；單側(cè)3-4級(jí)）

*具第4項(xiàng)及1-3中之一項(xiàng)可診斷

第44頁/共77頁SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

(ACR,1997)1、頰部紅斑2、盤狀紅斑3、光過敏4、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎：胸膜炎或心包炎7、腎損害：尿蛋白0.5/24小時(shí)或3+或細(xì)胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學(xué)異常：溶貧或白細(xì)胞<4000/mm3

或淋巴細(xì)胞<1500或血小板<103/mm310、免疫學(xué)異常：dsDNA抗體+，或抗心磷脂抗體+，或Sm抗體+11、抗核抗體陽性*以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽性者可診斷。敏感性97％、特異性89％第45頁/共77頁I.口干：3項(xiàng)中超過1項(xiàng)

1.口干>3月；2.成年后反復(fù)或持續(xù)腮腺腫大；3.咽干食需水幫助II.眼干：

3項(xiàng)中超過1項(xiàng)

1.眼干持續(xù)3月以上;2.時(shí)常眼睛發(fā)澀;3.每天至少用三次人工眼淚III.眼干體征：以下檢查超過1項(xiàng)陽性

1.Schirmer試驗(yàn)陽性;2.孟加拉紅角膜染色陽性IV.唇腺活檢：>1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤灶V.唾液腺檢查：以下檢查超過1項(xiàng)陽性

1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素掃描＋VI.自身抗體：抗SSA或SSB抗體陽性干燥綜合癥國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)(2002年)*1.pSS：無原發(fā)病，有下述兩項(xiàng)：

a.I-VI中4項(xiàng)以上(IV和VI必備)；b.III-VI中3項(xiàng)陽性

2.sSS：CTD＋I(xiàn)，II中任1項(xiàng)＋I(xiàn)II-V中任2項(xiàng)

3.除外：放療史，丙肝等。第46頁/共77頁混合性結(jié)締組織病(MCTD)1、癥狀（1）雷諾氏現(xiàn)象（2）手指和手腫脹2、抗nRNP抗體陽性3、混合表現(xiàn)

（1）SLE樣表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎、心包炎、胸膜炎、面部紅斑、白細(xì)胞及血小板減少

（2）硬皮病樣表現(xiàn)：指端硬化、肺纖維化、肺功能下降、食道功能障礙

（3）多肌炎樣表現(xiàn)：肌無力、肌酶增高、肌電圖示骨源性損害*符合癥狀之一+nRNP抗體陽性+混合表現(xiàn)之一者可診斷。第47頁/共77頁皮肌炎/多肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(1975)1.對(duì)稱性肌無力，伴吞咽及呼吸肌肌力減退2.肌活檢陽性3.肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4.肌電圖示肌源性損害5.典型皮疹具備1-4項(xiàng)者可診斷多肌炎具備1-4中3項(xiàng)以上及典型皮疹可診斷皮肌炎第48頁/共77頁

未分化型結(jié)締組織病(UCTD)診斷條件：

1、具備一項(xiàng)以上的彌漫性風(fēng)濕病的癥狀或體征，如雷諾氏現(xiàn)象、指趾硬化、關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍等。

2、或具備一項(xiàng)以上高滴度的特異性自身抗體

*不符合任何一種風(fēng)濕病的診斷第49頁/共77頁

概況發(fā)病機(jī)制臨床特點(diǎn)風(fēng)濕病診斷

風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查風(fēng)濕病的治療第50頁/共77頁風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查1、自身抗體：ANA、dsDNA、Sm、RNP、

SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋白抗體、抗核周因子、抗SA抗體、抗

m-DNA抗體。2、細(xì)胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、

HLA-B27。3、急性時(shí)相反應(yīng)物：ESR、CRP、AAG。第51頁/共77頁風(fēng)濕病的其它檢查1、急性時(shí)相指標(biāo)：

ESRASO

無診斷意義

CRP2、遺留標(biāo)志：

HLA-B27HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影像學(xué)：

X光、CT、MRI第52頁/共77頁抗核抗體的分類1.抗DNA抗體抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體抗單鏈DNA(ssDNA)抗體抗左旋DNA(z-DNA)抗體2.抗組蛋白抗體總組蛋白抗體（AHA）

H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非組蛋白抗體

抗可溶性核抗原(ENA)抗體：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗體、DNP抗體等。

抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)4.抗核仁抗體:抗5rRNA、核小體、U3nRNP、Nor-90抗體。5.抗其它細(xì)胞成分:線粒體、中心體、肌動(dòng)蛋白等。第53頁/共77頁第54頁/共77頁風(fēng)濕病的自身抗體(1)

—類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）隱性類風(fēng)濕因子RA33/36抗體SA抗體角蛋白抗體抗核周因子抗體抗CCP抗體RANA抗體P68抗體

敏感性(%)特異性(%)5025-45373348-9260-7060-907070-9099.678-9787-9570-909887-9092名稱第55頁/共77頁風(fēng)濕病的自身抗體(2)—系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗體敏感性(%)特異性(%)抗核抗體(ANA)dsDNA抗體Sm抗體

膜DNA抗體核小體抗體組蛋白抗體U1-RNP抗體SS-A(Ro)抗體SS-B(La)抗體磷脂抗體PCNA抗體80979992955087-9470407595998025857030-805025-351520-405第56頁/共77頁風(fēng)濕病的自身抗體(3)干燥綜合征（SS）硬皮?。≒SS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗體SSA抗體抗核抗體（ANA）類風(fēng)濕因子（RF）a-胞襯蛋白抗體（AaFA）RNP抗體Scl70抗體抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）抗核抗體（ANA）PM-1抗體Jo-1抗體抗核抗體（ANA）第57頁/共77頁風(fēng)濕病的自身抗體(4)血管炎抗磷脂抗體綜合征混合性結(jié)締組織?。∕CTD）抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）抗磷脂抗體（Acl）狼瘡抗凝物質(zhì)U1RNP抗體（70kd）抗核抗體（ANA）第58頁/共77頁

概況發(fā)病機(jī)制臨床特點(diǎn)風(fēng)濕病診斷風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查

風(fēng)濕病的治療第59頁/共77頁風(fēng)濕病治療原則1、病人教育2、早期治療3、聯(lián)合用藥4、方案個(gè)體化5、功能活動(dòng)第60頁/共77頁風(fēng)濕病治療分類

非甾體抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX2抑制劑、選擇性抑制劑

慢作用抗風(fēng)濕藥：柳氮磺胺吡啶、羥氯喹等

免疫抑制劑：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、愛若華

糖皮質(zhì)激素（激素）

免疫及生物學(xué)治療

1、靶分子治療(HLA、TCR疫苗及基因治療)2、免疫凈化（免疫清除、免疫重建）

3、免疫調(diào)節(jié)藥

抗痛風(fēng)藥

軟骨保護(hù)劑

植物藥第61頁/共77頁一、非甾體抗炎藥（NSAIDS）

—

傳統(tǒng)的NSAIDS

扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、萘普生、布洛芬、奧濕克—

傾向性COX2抑制劑萘丁美酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸—

選擇性COX2抑制劑萬絡(luò)、西樂葆、依托考昔、COX189

風(fēng)濕病的治療(1)第62頁/共77頁

風(fēng)濕病的治療(2)二、慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDS）或稱改變病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDS）柳氮磺吡啶、羥氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制劑

甲氨喋呤、愛若華、環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤第63頁/共77頁

風(fēng)濕病的治療(4)五、免疫及生物制劑

細(xì)胞因子及其受體抑制劑：Enbrel

多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）

T細(xì)胞疫苗基因治療（IL4、IL11etc）經(jīng)口耐受（CII）六、免疫清除與重建

免疫吸咐、血漿置換、干細(xì)胞移植第64頁/共77頁免疫治療的趨勢(shì)“…abrogateTcellactivation,andinhibittheoutgrowthofTcellclones”“…阻止T細(xì)胞激活,抑制T細(xì)胞增殖”

—C.M.Weyand,Rheumatoloy,2000

第65頁/共77頁多肽/疫苗類制劑1.HLA-DR4/DR1多肽

對(duì)關(guān)節(jié)腫痛及晨僵效果良好,患者耐受較好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)。

Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗

IR501(Vb3,14,17mix)-可緩解關(guān)節(jié)腫痛及晨僵,無明顯不良反應(yīng)(肌注,90-300mg,1次/4周)。

Moreland,A&R,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1結(jié)合肽,Copolymers)

動(dòng)物試驗(yàn)階段,初步結(jié)果較好。第66頁/共77頁免疫凈化誤區(qū)(<1980s):

*免疫清除濫用(適應(yīng)癥及方法)。

*忽視與藥物聯(lián)合：免疫清除只能使病情得到緩解,

但不能控制RA的發(fā)展。

1、免疫清除

(1)血漿置換:

部分血漿清除。

(2)雙重過濾：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。

*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬細(xì)胞,單核細(xì)胞，或單個(gè)核細(xì)胞。

*(4)選擇性細(xì)胞清除:選擇性去除單個(gè)核細(xì)胞等。

2、免疫重建—干細(xì)胞移植第67頁/共77頁干細(xì)胞移植治療RA效果評(píng)價(jià)CenterNo.T-cell(-)GraftRemissionLeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha124111241YNNNNYYNPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCauto8Rsp(7~21m)1Rsp＞1Y,3Rsp＞3-12MCr＞2Y,Cr＞15M,10m5m3Rsp(＞1Y)＞3mRefVerburgSnowdenJoskeMcCollLowenthallDurezBurtPavletic*近期效果肯定，有一定風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格入選條件第68頁/共77頁第69頁/共77頁結(jié)論

經(jīng)早期及正規(guī)治療，絕大多數(shù)風(fēng)濕病患者可完全緩解。第70頁/共77頁概念：屬臨床免疫的范疇，以自身免疫病為主的一類全身性疾病。臨床：表現(xiàn)多種多樣，常有血清學(xué)免疫異常，各有其臨床特點(diǎn)。治療：治療方法應(yīng)規(guī)范，激素及免疫抑制劑應(yīng)用的策略的轉(zhuǎn)變預(yù)后：經(jīng)早期及正確治療絕大多數(shù)患者預(yù)后良好。展望：基礎(chǔ)及臨床研究正經(jīng)歷迅速發(fā)展