ras抑制劑與ckd預(yù)后

ras抑制劑與ckd預(yù)后ras抑制劑與ckd預(yù)后第1頁(yè)相關(guān)概念CKD：Cronickidneydisease：DOQI：Dialysis

OutcomesQualityInitiative，透析生存質(zhì)量工作組KDOQI：KidneyDisease:OutcomesQualityInitiative腎臟病生存質(zhì)量工作組NKF：NationalKidneyFoundation，美國(guó)腎臟病基金會(huì)

KDIGO：（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes），改進(jìn)全球腎臟病預(yù)后ras抑制劑與ckd預(yù)后第2頁(yè)

從DOQI到KDOQI指南:

從終末期腎病到CKD全程管理NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis;39(2Suppl1):S1-266....為提升全部腎病患者預(yù)后,包含最早期腎臟損害,各個(gè)進(jìn)展階段，到腎衰患者...1999年NKF開(kāi)啟指南制訂新篇章，即將指南范圍擴(kuò)充到包含全程腎臟疾病．Dfor“dialysis”waschangedtoDfor“disease”ras抑制劑與ckd預(yù)后第3頁(yè)功效診療-CKD分期CKD定義：腎損害≥3個(gè)月，表現(xiàn)為以下之一：病理異常；尿成份異常；影像學(xué)檢驗(yàn)異常；GFR60ml/min/1.73m2。

CKD1期：GFR≥90，伴有其它慢性腎功效損傷證據(jù)。CKD2期：GFR60~89，伴有其它慢性腎損傷證據(jù)。無(wú)腎損害表現(xiàn)者可能是正常老齡或嬰兒或素食者以及各種原因造成腎臟灌注下降等，據(jù)此一項(xiàng)診療為CKD依據(jù)不足。CKD3期：GFR30~59。

CKD4期：GFR30~59。CKD5期：GFR<15或接收透析。ras抑制劑與ckd預(yù)后第4頁(yè)KDIGO倫敦研討會(huì)：

PrognosisMatters/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php——AndrewS.Levey,MD波士頓塔夫茨新英格蘭醫(yī)學(xué)中心腎臟科主任、教授NKF臨床實(shí)踐指南發(fā)展和執(zhí)行中心主席KDIGO倫敦研討會(huì)計(jì)劃委員會(huì)主席KDOQICKD高血壓和降壓藥品指南工作組主席KDOQICKD臨床實(shí)踐指南工作組主席ras抑制劑與ckd預(yù)后第5頁(yè)KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)主要改變之一：

判斷CKD預(yù)后終點(diǎn)在全因死亡基礎(chǔ)上增加心血管死亡/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php在全因死亡基礎(chǔ)上增加CV死亡，腎臟終點(diǎn)在終末期腎病（ESRD）基礎(chǔ)上增加進(jìn)展性腎病和急性腎損傷（AKI）ras抑制劑與ckd預(yù)后第6頁(yè)在分期基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)依據(jù)病因（如已知）進(jìn)行分類(lèi)在GFR分期基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期（ACR<30,30-300,>300mg/g）CKD3期分為2個(gè)亞期（GFR30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php白蛋白尿(mg/g)<3030-300>300GFR分期

(mL/min/1.73m2)1正?；蛟黾?gt;902輕度60-893a輕-中度45-593b中-重度30-444重度15-295腎衰<15KDIGO研討會(huì)關(guān)于CKD定義分期系統(tǒng)主要改變之二：

在GRF分期基礎(chǔ)上增加白蛋白尿分期ras抑制劑與ckd預(yù)后第7頁(yè)CKD概念模型演變

預(yù)示CKD干預(yù)策略轉(zhuǎn)變--進(jìn)展，但同時(shí)可逆轉(zhuǎn)ConceptualModelforCKD——KDOQIGuidelinesConceptualModelforCKD(revised)——LeveyAS.AmJKidneyDisras抑制劑與ckd預(yù)后第8頁(yè)KDIGO倫敦研討會(huì)：IsCKDtreatable?CKD治療干預(yù)/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpRaiseGFRNonesofarSlowingProgressionLowerBPgoal,ACEI,ARBPreventingandTreatingComplicationsESA,phosphatebinders,vitaminDanalogues,calcimimeticsReducingCVDRiskLowerBPgoal,ACEI,ARB,statins(subgroupanalyses)ReducingInfectionRiskImmunizationsImprovingPatientSafetyAccuratedrugdosing;avoidingNSAID,contrasttoxicity,phosphatebowelprepsras抑制劑與ckd預(yù)后第9頁(yè)改進(jìn)RASI應(yīng)用

是改進(jìn)CKD患者預(yù)后關(guān)鍵步驟AndrewS.Levey,MD波士頓塔夫茨新英格蘭醫(yī)學(xué)中心腎臟科主任、教授NKF臨床實(shí)踐指南發(fā)展和執(zhí)行中心主席KDIGO倫敦研討會(huì)計(jì)劃委員會(huì)主席盡管KDOQI工作組并未在CKD定義和分期指南中對(duì)CKD治療進(jìn)行尤其闡述。然而，這本指南包含了臨床干預(yù)簡(jiǎn)明參考，可作為一本“roadmap”，聯(lián)結(jié)其它臨床實(shí)踐指南，并指出其它指南需要發(fā)展方向……KDIGO研討會(huì)：——改進(jìn)CKD患者預(yù)后，需要“improve”第一項(xiàng)就是ACEI/ARB應(yīng)用KDOQI指南KDOQI研討會(huì)NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis;39(2Suppl1):S1-266./meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpras抑制劑與ckd預(yù)后第10頁(yè)KDIGO/KDOQI

CKD定義分期啟示蛋白尿：定義和干預(yù)預(yù)后靶點(diǎn)CVD：腎科應(yīng)關(guān)注和干預(yù)主要預(yù)后ras抑制劑與ckd預(yù)后第11頁(yè)CKD患者尿白蛋白水平

與ESRD、CV死亡及非CV死亡均顯著相關(guān)10年ESRD危險(xiǎn)比HUNT2研究：ESRD（挪威）HallanSI,etal.JAmSocNephrol;20(5):1069-77.Hillegeetal.Circulation;106(14):1777–82.65589名成人受試者，隨訪10.3年非CV死亡CV死亡PREVEND研究：CV及非CV死亡40548名成人受試者，中位隨訪961天ras抑制劑與ckd預(yù)后第12頁(yè)危險(xiǎn)原因糖尿病高血壓內(nèi)皮功效障礙/炎癥微量白蛋白尿大量蛋白尿腎病性蛋白尿終末期腎病DzauV.JHypertensSuppl.;23(1):S9-17.DzauV,etal.Circulation;114:2850-70.LocatelliF,etal.CurrMedResOpin;25(12):2933-49.RASI降低任何水平白蛋白尿MARVALIRMA-2厄貝沙坦SMARTvalsartanINNOVATIONDROPSMART

candesartanIDNT厄貝沙坦RENAALNAVIGATORBENEDICTROADMAPras抑制劑與ckd預(yù)后第13頁(yè)Vibertietal.Circulation

;106:672–8纈沙坦顯著降低糖尿病患者微量白蛋白尿纈沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周時(shí)UAER較基線改變%44%8%n=146n=145p<0.001p<0.001纈沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg04080100基線48121824UAER(μg/min)基線血壓正常患者亞組-50-40-30-20-100全部完成研究患者ras抑制劑與ckd預(yù)后第14頁(yè)P(yáng)hilips,AJKD;VOL47HKVIN研究：

纈沙坦顯著降低IgA腎病患者尿蛋白水平109例IgA腎病患者，存在（1）尿蛋白>1g/d且血清肌酐<2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考慮尿蛋白水平?；颊唠S機(jī)接收纈沙坦80mg/d或撫慰劑治療104周兩組患者基線特征相同，研究過(guò)程中纈沙坦組平均血壓為92.7mmHg，撫慰劑組為100.9mmHg（組間P<0.001）P=0.03vs基線3.53.02.52.01.51.00.5012245276104撫慰劑組纈沙坦組尿蛋白水平(g/d)ras抑制劑與ckd預(yù)后第15頁(yè)何時(shí)應(yīng)開(kāi)啟對(duì)蛋白尿干預(yù)？荷蘭RonT.Gansevoort教授年（AJKD）GansevoortRT,etal.JAmSocNephrol;20(3):465-8.早期干預(yù)白蛋白尿，可更有效延緩eGFR下降ras抑制劑與ckd預(yù)后第16頁(yè)杜克大學(xué)VictorDzau及哈佛醫(yī)學(xué)院EugeneBraunwald在1991年首次提出了“Continuum(事件鏈)”概念及理論，提出“事件鏈”主要意義在于讓大家認(rèn)識(shí)到疾病發(fā)展是一個(gè)以危險(xiǎn)原因?yàn)槠鹗级恕⒅鸩桨l(fā)展過(guò)程，說(shuō)明了“早期干預(yù)”主要意義危險(xiǎn)原因糖尿病高血壓內(nèi)皮功效障礙微量白蛋白尿大量蛋白尿腎病性蛋白尿終末期腎病DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63.DzauV.JHypertensSuppl.;23(1):S9-17LocatelliF,etal.CurrMedResOpin;25(12):2933-49.預(yù)防逆轉(zhuǎn)延緩腎臟事件鏈主要意義：

提倡對(duì)疾病進(jìn)行早期干預(yù)，最終改進(jìn)預(yù)后ras抑制劑與ckd預(yù)后第17頁(yè)ManciaG,etal.JHypertens;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis;49(2Suppl2):S12-154.干預(yù)蛋白尿，是否用到了靶劑量?

指南推薦：降蛋白尿至盡可能靠近正常水平，采取靶劑量RASI用于腎臟保護(hù)ESH/ESC高血壓指南預(yù)防腎功效不全進(jìn)展需要降低蛋白尿至盡可能靠近正常水平KDOQI指南ARB/ACEI靶劑量應(yīng)盡可能采取劑量范圍中較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg,靶劑量80-320mgras抑制劑與ckd預(yù)后第18頁(yè)*p<0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens;25:19216–25%–57%–66%*30周時(shí)BP<130/80mmHg患者UAER較基線中位改變(%)12%19%30周時(shí)UAER<20g/min患者百分比(%)24%**靶劑量纈沙坦更顯著降低蛋白尿（391例2型糖尿?。├i沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130撫慰劑導(dǎo)入期3周，治療期30周，前4周160mgras抑制劑與ckd預(yù)后第19頁(yè)纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)

7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)

7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)

6(5.0)腹瀉5(3.2)7(6.0)

6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)

6(5.0)外周水腫4(2.6)9(7.7)

5(4.2)惡心4(2.6)5(4.3)

5(4.2)高血鉀5(3.2)6(5.1)

3(2.3)靶劑量纈沙坦耐受性良好，不良反應(yīng)無(wú)劑量依賴(lài)性

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.纈沙坦640mg頭痛、頭暈稍有增多，高血鉀沒(méi)有劑量依賴(lài)性，無(wú)低血壓匯報(bào)ras抑制劑與ckd預(yù)后第20頁(yè)小結(jié)蛋白尿：定義和干預(yù)預(yù)后靶點(diǎn)蛋白尿與腎臟預(yù)后，CV預(yù)后都顯著相關(guān)干預(yù)白蛋白尿應(yīng)盡早進(jìn)行使用RASI干預(yù)蛋白尿應(yīng)使用靶劑量ras抑制劑與ckd預(yù)后第21頁(yè)蛋白尿：定義和干預(yù)預(yù)后靶點(diǎn)CVD：腎科應(yīng)關(guān)注和干預(yù)主要預(yù)后KDIGO/KDOQI

CKD定義分期啟示ras抑制劑與ckd預(yù)后第22頁(yè)CKD患者發(fā)生CV事件及死亡數(shù)量

遠(yuǎn)超出進(jìn)展到ESRD患者數(shù)量對(duì)39,550例CKD3-4期患者(Scr1.32±0.35)平均隨訪3.83年(最長(zhǎng)達(dá)7年)PeraltaCA,etal.JAmSocNephrol;17:2892-2899KeithDSetal.ArchInternMed;164:659-663白種人1210864200.671.2210.9410.315.254.08ESRD任何CV事件全因死亡年紀(jì)校正患者比率（每100病人年）西班牙裔患者%010203040501.119.51.324.319.945.7234K/DOQICKD分期終末期腎病死亡對(duì)27,998例CKD患者進(jìn)行為期最長(zhǎng)66個(gè)月隨訪

ras抑制劑與ckd預(yù)后第23頁(yè)中國(guó)CKD患者合并CVD百分比高中國(guó)多中心隊(duì)列試驗(yàn)：5省市7中心1239例慢性腎臟病患者調(diào)查結(jié)果侯凡凡等.中華醫(yī)學(xué)雜志;85(7):458-463．左室肥厚、冠心病及心衰發(fā)病率隨GFR下降而顯著增加41.250.768.05.911.617.813.825.629.11.010.55.633.333.331.3ras抑制劑與ckd預(yù)后第24頁(yè)ACC/AHA心衰指南：ACEI/ARBTheCornerstoneTherapyforHeartFailureA期高危無(wú)心衰癥狀B期有結(jié)構(gòu)性心臟病，無(wú)心衰癥狀C期有結(jié)構(gòu)性心臟病，既往或當(dāng)前有心衰癥狀D期頑固性心衰癥狀，需要特殊干預(yù)

臨終關(guān)心

VAD治療正性肌力藥，奈西利肽短期應(yīng)用正性肌力藥或奈西利肽

短期應(yīng)用正性肌力藥或奈西利肽醛固酮拮抗劑如適當(dāng)，CRT、ICD治療限鈉、利尿全部患者均使用ACEI/ARB和BB，患者是否適合手術(shù)治療？.ACEI/ARBs，如有MI或LVEF降低，則用BB

治療高血壓、糖尿病、冠心病、血脂異常，采取ACEI或ARB降低危險(xiǎn)原因，患者和家庭宣傳教育HuntSA,etal.Circulation.;119(14):e391-479.ras抑制劑與ckd預(yù)后第25頁(yè)ACCF/AHA心衰診療指南：各心衰階段推薦治療HuntSA,etal.Circulation.;119(14):e391-479.ras抑制劑與ckd預(yù)后第26頁(yè)0657075808590950369121518212427纈沙坦撫慰劑100*p=0.009月無(wú)事件概率(%)13.2%

危險(xiǎn)降低*Cohnetal.NEnglJMed;345:1667-1675.Maggionietal.JACC;40:1414-1421纈沙坦在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上顯著降低心衰患者聯(lián)合死亡率與發(fā)病率5010例心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用纈沙坦或撫慰劑治療，平均隨訪23個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療包含ACEI、β阻滯劑、利尿劑和地高辛）0.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月無(wú)事件概率（%）纈沙坦

(n=185)撫慰劑(n=181)44%366例未服用過(guò)ACEI心力衰竭患者HR=0.56;95%Cl0.39-0.81p<0.001基于Val–HeFT研究結(jié)果，纈沙坦被FDA同意為心衰治療藥品ras抑制劑與ckd預(yù)后第27頁(yè)Circulation發(fā)表Val-HeFT研究二次分析：

纈沙坦顯著降低心衰合并CKD患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率AnandIS,etal.Circulation;120(16):1577-84.注：首發(fā)事件（聯(lián)合死亡率和發(fā)病率）定義為死亡、猝死復(fù)蘇，因心衰住院，院外應(yīng)用靜脈正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑4小時(shí)以上；CKD定義：eGFR<60ml/min/1.73m2；Cox模型變量包含：蛋白尿，CKD，男性，≥65歲，種族，缺血性心臟病，血紅蛋白，房顫，糖尿病，收縮壓，脈搏，LVEF，生化參數(shù)等Val-HeFT研究事后分析：5010例心衰患者在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接收纈沙坦或撫慰劑治療，平均隨訪23個(gè)月。對(duì)2916例基線合并CKD患者采取多元Cox百分比風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析1009080706050HR=0.86，95%CI0.74-0.99，p=0.01纈沙坦（33.8%）撫慰(38.1%)月累計(jì)生存率（%）14%P=0.01061218243036合并CKD非CKDNNT（治療1年預(yù)防1例發(fā)病事件）10080604020035100纈沙坦對(duì)于合并CKD心衰患者甚至比非CKD患者獲益更多治療1年預(yù)防1例發(fā)病事件，纈沙坦需治療100例心衰但非CKD患者，但僅需治療35例心衰合并CKD患者ras抑制劑與ckd預(yù)后第28頁(yè)Val-HeFT研究二次分析意義：

為RAS抑制劑用于治療心衰合并CKD患者提供證據(jù)HeywoodJT,etal.AmJCardiol;105:1140-1146.AnandIS,etal.Circulation;120(16):1577-84.Val-HeFT研究二次分析背景：慢性腎臟?。–KD）是心衰不良預(yù)后明確危險(xiǎn)原因。RAS阻斷劑可改進(jìn)心衰患者預(yù)后，但在心衰合并腎功效不全患者中應(yīng)用還相對(duì)不足，原因在于安全性方面考慮以及缺乏其在這類(lèi)患者中有效性證據(jù)。Val-HeFT研究二次分析顯示纈沙坦顯著降低心衰合并CKD患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率，證實(shí)纈沙坦可使心衰合并CKD顯著獲益ras抑制劑與ckd預(yù)后第29頁(yè)ESC急性心梗指南：

ACEI/ARB作為心梗急性期及長(zhǎng)久常規(guī)治療心梗急性期及長(zhǎng)久治療ras抑制劑與ckd預(yù)后第30頁(yè)迄今最大規(guī)模心肌梗死生存研究歐洲5163澳大利亞/新西蘭

443巴西和

阿根廷848南非

58俄羅斯

3135加拿大

1092美國(guó)396424個(gè)國(guó)家,931個(gè)中心,14,703位患者14564位患者(99.05%)檢測(cè)生命體征(第一年失訪率0.4%,第二年失訪率0.7%)ras抑制劑與ckd預(yù)后第31頁(yè)纈沙坦降低心肌梗死后高?；颊咚劳雎?5%Pfefferetal.NEnglJMed;349:1893–906.AnavekarNS,etal.NEnglJMed;351:1285-95.死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥品利于撫慰劑0.512三項(xiàng)研究聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%生存利益25%14,703例急性心?；颊?，隨機(jī)接收纈沙坦或卡托普利或纈沙坦+卡托普利治療，平均隨訪24.7個(gè)月VALIANT研究結(jié)果顯示，纈沙坦降低心梗后高?；颊咚劳雎?5%。因?yàn)樵撗芯咳巳汉喜KD百分比較高，所以該研究對(duì)于心梗合并CKD治療一樣含有指導(dǎo)意義基于VALIANT結(jié)果，F(xiàn)DA同意纈沙坦用于心梗后高?；颊咧委熯m應(yīng)癥VALIANT研究入選急性心?；颊咧泻喜⒛I功效不全百分比高ras抑制劑與ckd預(yù)后第32頁(yè)小結(jié)CVD：腎科應(yīng)關(guān)注主要預(yù)后CKD患者是CVD高危人群，大個(gè)別CKD患者死于CVDARB纈沙坦改進(jìn)CKD伴CV疾病患者預(yù)后ras抑制劑與ckd預(yù)后第33頁(yè)主動(dòng)合理應(yīng)用RAS抑制劑，

降低蛋白尿和改進(jìn)CV預(yù)后ZhangLX,etal.AmJKidneyDis;51:373-384.黃燕萍,等.中華腎臟病雜志;24(12):872-877.陳葳,等.中華腎臟病雜志;23(3):147-151.郭蘭中,等.中華腎臟病雜志;23(3):152-156.侯凡凡等.中華醫(yī)學(xué)雜志;85(7):458-463．70.8%53.1%61.4%77.0%白蛋白尿/CKD百分比（%）N=13925N=2596N=2128N=795中國(guó)最高有近80%CKD患者

合并白蛋白尿

77.1%58.5%16.5%5.6%31.5%27.7%5省市7中心1239例慢性腎臟病患者調(diào)查結(jié)果中國(guó)CKD患者合并CVD百分比高ras抑制劑與ckd預(yù)后第34頁(yè)KDOQI推薦將RAS抑制劑作為糖尿病腎病及非糖尿病腎病常規(guī)用藥KDOQI慢性腎病中高血壓和抗高血壓藥品臨床實(shí)踐指南非糖尿病腎病且尿總蛋白/肌酐比值≥200mg/g患者，不論有沒(méi)有高血壓，均應(yīng)接收ACIE或ARB治療ACEI是首選ARB能夠作為ACEI不耐受時(shí)替換選擇使用中-高劑量考慮ACEI和ARB聯(lián)合治療糖尿病腎病患者不論有沒(méi)有高血壓，均應(yīng)接收ACEI或ARB治療二者能夠相互替換使用中-高劑量K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionandAntihypertensiveAgents