第13章-固有免疫與抗感染免疫

第13章-固有免疫與抗感染免疫第一頁(yè)，共59頁(yè)。固有免疫

天然免疫，是機(jī)體在種系發(fā)育進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的一系列防御機(jī)能，存在于所有的多細(xì)胞生物，是有生俱來(lái)、受遺傳控制、有種屬特征的天然抵抗力。包括：各種屏障作用、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、NK細(xì)胞和體液殺菌成分如補(bǔ)體、溶菌酶、抗微生物肽等。

抗感染第一道防線！

2第二頁(yè)，共59頁(yè)。適應(yīng)性性免疫

獲得性免疫，到脊椎動(dòng)物才出現(xiàn)，是在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中通過(guò)體細(xì)胞IgSF基因重排而產(chǎn)生的抗原識(shí)別細(xì)胞。

包括T、B淋巴細(xì)胞和抗體。第三頁(yè)，共59頁(yè)。第一節(jié)參與固有免疫的組分（一）屏障結(jié)構(gòu)●皮膚黏膜屏障物理屏障作用化學(xué)屏障作用生物學(xué)屏障作用●內(nèi)部屏障血-腦屏障血-胎屏障皮膚黏膜的屏障功能4第四頁(yè)，共59頁(yè)。血-腦屏障血-胎屏障5第五頁(yè)，共59頁(yè)。（二）固有免疫效應(yīng)分子●補(bǔ)體系統(tǒng)●溶菌酶●細(xì)胞因子●抗菌肽

防御素：4種①靜電相互作用，膜通透性增高②自溶酶產(chǎn)生、干擾DNA/蛋白質(zhì)合成③具有致炎和趨化作用●其他：氧自由基、NO、CRP等

6第六頁(yè)，共59頁(yè)。（三）固有免疫效應(yīng)細(xì)胞●吞噬細(xì)胞(PMN、Mo/Mφ)●NK細(xì)胞●DC●固有免疫樣淋巴細(xì)胞(

T、NKT、B-1)

●肥大細(xì)胞、嗜堿/酸性粒細(xì)胞●上皮細(xì)胞及其附屬成分7第七頁(yè)，共59頁(yè)。一線防御（快速反應(yīng)部隊(duì)）——固有免疫8第八頁(yè)，共59頁(yè)。病原體被一線防御(固有免疫)肢解成小塊，送至防衛(wèi)據(jù)點(diǎn)(淋巴結(jié))，然后引發(fā)第二撥防御(適應(yīng)性免疫)9第九頁(yè)，共59頁(yè)。能辨識(shí)病原體的殺手部隊(duì)TK細(xì)胞(CTL)出動(dòng)，加入戰(zhàn)斗，勇猛殺敵10第十頁(yè)，共59頁(yè)。兵工廠的B細(xì)胞制造攻擊病原體的導(dǎo)彈

——抗體，可精準(zhǔn)地?fù)糁胁≡w11第十一頁(yè)，共59頁(yè)。被抗體擊中的病原體，會(huì)被補(bǔ)體系統(tǒng)捕獲處死；未死的則被巨噬細(xì)胞掃蕩清除12第十二頁(yè)，共59頁(yè)。病原體清除，各路部隊(duì)凱旋而歸；只留下少數(shù)記憶細(xì)胞，保持警戒以防其再度來(lái)犯13第十三頁(yè)，共59頁(yè)。14第十四頁(yè)，共59頁(yè)。固有免疫——機(jī)槍掃射適應(yīng)性免疫——精準(zhǔn)狙擊15第十五頁(yè)，共59頁(yè)。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制——模式識(shí)別作用16第十六頁(yè)，共59頁(yè)。17●病原相關(guān)分子模式

(pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP)1．固有免疫的識(shí)別對(duì)象——分子模式為一或幾大組病原體所共有、對(duì)其生存絕對(duì)必要、宿主機(jī)體沒(méi)有的保守成分細(xì)菌：DNA未甲基化CpG模體、肽聚糖G-細(xì)菌：LPSG+細(xì)菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多種病原體：以Man、ManNAc、Fuc、

GlcNAc等為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)第十七頁(yè)，共59頁(yè)?！駬p傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。

包括感染、應(yīng)激、炎癥、壞死、凋亡所致細(xì)胞損傷及其成分，突變及衰老細(xì)胞等18第十八頁(yè)，共59頁(yè)。192．固有免疫的識(shí)別方式——模式識(shí)別模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor,PRR）：可識(shí)別一種或多種PAMP和/或DAMP的分子。第十九頁(yè)，共59頁(yè)。20RecognitionmoleculesoftheinnateimmunesystemProteinFamiliesSitesofExpressionExamplesLigands

C-typelectins Humoral PlasmaCollectins(MBL,SP-A,SP-MicrobialCarbohydratesD,CL-43,comglutinin) Cellular M，DC MC-typelectin,MMR,TerminalGalNAc,DEC-205,DC-SIGNMannose NKNKR-P1,Ly-49,NKG2,TerminalGalNAc,CD94,CD69GlcNAcLeucine-richM，Mo，PMNCD14 LPS protein Mo，othersToll,TLRPGN,LTA,LPS,DNAScavengerM

MscavengerreceptorsMicrobialPolysaccharidesreceptors Msubset Marco BaterialcellwellPentraxinsPlasma CRP,SAP MicrobialpolysaccharidesLipidPlasma LBP,BPIP LPS,otherliposaccharidestransferases Integrins M,DC,NK,PMNCD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3b CCP M,Mo,B,PMNCR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRPPMNPGRP-L、I、I、SpeptidoglycanOthers PlasmaC1q,C3Ig,polysaccharidescytoplasmNLR,RLRBacterialproducts,virusRNA20第二十頁(yè)，共59頁(yè)。21模式識(shí)別作用固有免疫分子對(duì)PAMP和DAMP的識(shí)別作用?！馛型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)●富亮氨酸蛋白,類脂轉(zhuǎn)移酶,整合素：LPS、其它糖脂●清除受體,五聚體蛋白：細(xì)菌胞壁成分●肽聚糖識(shí)別蛋白：肽聚糖

第二十一頁(yè)，共59頁(yè)。22組合識(shí)別第二十二頁(yè)，共59頁(yè)。23TLR4識(shí)

別

LPS

及

其

信

號(hào)

轉(zhuǎn)

導(dǎo)

途

徑第二十三頁(yè)，共59頁(yè)。24數(shù)碼識(shí)別

第二十四頁(yè)，共59頁(yè)。25★模式識(shí)別作用的本質(zhì)

區(qū)別對(duì)宿主機(jī)體有害或無(wú)害的物質(zhì)第二十五頁(yè)，共59頁(yè)。26第二十六頁(yè)，共59頁(yè)?！窨焖俜磻?yīng)●非特異性與泛特異性●無(wú)細(xì)胞增值、分化及克隆擴(kuò)增●維持時(shí)間短且無(wú)免疫記憶（二）固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)27第二十七頁(yè)，共59頁(yè)。28第二十八頁(yè)，共59頁(yè)。第三節(jié)固有免疫的生物學(xué)意義除抗感染、免疫自穩(wěn)作用外●啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答●影響免疫應(yīng)答類型●影響免疫應(yīng)答強(qiáng)度●影響免疫記憶●影響陰性選擇和自身耐受29第二十九頁(yè)，共59頁(yè)。(一)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)如何識(shí)別“自己”和“非己”

——一個(gè)免疫應(yīng)答是如何啟動(dòng)的?★克隆選擇學(xué)說(shuō)30第三十頁(yè)，共59頁(yè)。31Burnet(1953)的克隆選擇學(xué)說(shuō)胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答第三十一頁(yè)，共59頁(yè)。？克隆選擇學(xué)說(shuō)受到挑戰(zhàn)●抗原刺激的后果取決于APC的性質(zhì)、抗原的劑量及佐劑的類型，并非由抗原性質(zhì)屬“自己”或“非己”所決定●TCR和BCR識(shí)別的肽/構(gòu)象決定簇?zé)o“自己”“非己”之分★抗原受體不能區(qū)別“自己”“非己”32第三十二頁(yè)，共59頁(yè)。★APC的模式識(shí)別受體可絕對(duì)區(qū)分“自己”“非己”并籍2個(gè)環(huán)節(jié)賦予適應(yīng)性免疫應(yīng)答“自己”

“非己”識(shí)別能力:抗原提呈作用：細(xì)胞表面PPR,體液PPR提供共刺激信號(hào)：B7表達(dá)受模式識(shí)別控制33第三十三頁(yè)，共59頁(yè)。模式識(shí)別受體與抗原受體的比較PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessary rearrangementnecessary DistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidentical RecognitionConservedmolecularpattern DetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcells

ActiontimeImmediateactivationofeffectors Delayedactivationofeffectors Response Costimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8) effectorcytikines(IL-4,IFN-）34第三十四頁(yè)，共59頁(yè)。35APC表面的模式識(shí)別受體3535第三十五頁(yè)，共59頁(yè)。T細(xì)胞活化需要雙信號(hào)36第三十六頁(yè)，共59頁(yè)。T細(xì)胞識(shí)別抗原后的命運(yùn)37第三十七頁(yè)，共59頁(yè)。38●APC只有在將某一物質(zhì)識(shí)別為有害物后才表達(dá)B7分子

LPS、細(xì)菌DNA、病毒RNA、分支桿菌細(xì)胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模體、IC38第三十八頁(yè)，共59頁(yè)?！褡陨砜乖蜔o(wú)害環(huán)境抗原無(wú)PAMP，不能誘導(dǎo)共刺激活性提示：免疫系統(tǒng)識(shí)別“自己”“非己”的本質(zhì)實(shí)際上是PRR的模式識(shí)別作用39第三十九頁(yè)，共59頁(yè)。固有免疫啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答40第四十頁(yè)，共59頁(yè)。

免疫應(yīng)答識(shí)別和排除“抗原性異物”這一根本問(wèn)題即區(qū)別“自己”“非己”的本質(zhì)，實(shí)際上是固有免疫識(shí)別分子的模式識(shí)別作用。由此可見(jiàn)，固有免疫模式識(shí)別作用的免疫生物學(xué)意義何其深遠(yuǎn)！41第四十一頁(yè)，共59頁(yè)。（二）固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型1.不同的病原體需要不同的免疫應(yīng)答來(lái)清除2.不同的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞通過(guò)其表面的PRR接受刺激，表達(dá)一套不同的細(xì)胞因子與Th2的分化42第四十二頁(yè)，共59頁(yè)。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型Ⅰ型應(yīng)答：由Th1分泌的細(xì)胞因子（IFN-、TNF-

、TNF-等）誘導(dǎo)，M、細(xì)胞毒抗體所介導(dǎo)，涉及吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺傷Ⅱ型應(yīng)答：由Th2分泌的細(xì)胞因子（IL-4、5、10等）促成，非細(xì)胞毒抗體、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)43第四十三頁(yè)，共59頁(yè)。44固有免疫效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12 Th1 MacrophagesIL-10 Th2 NKcells IFN- Th1,IgG2(mouse) Mastcells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgE NKTcells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE44第四十四頁(yè)，共59頁(yè)。45固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型第四十五頁(yè)，共59頁(yè)。4646第四十六頁(yè)，共59頁(yè)。固有免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型I型應(yīng)答II型應(yīng)答TH1——TH0——TH2

IL-12、IFN-IL-4、5、10

mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4TC1——CD8+T——TC247第四十七頁(yè)，共59頁(yè)。48（三）固有免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度●CD19/CD21/CD81輔受體增高B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信號(hào)降低T細(xì)胞活化的閾值48第四十八頁(yè)，共59頁(yè)。49（四）固有免疫影響B(tài)細(xì)胞記憶、陰性選擇和自身耐受B細(xì)胞記憶克隆的維持有賴于抗原的持續(xù)刺激，而FDC借助其CR2將以IC形式存在的抗原長(zhǎng)時(shí)間滯留在細(xì)胞表面，從而維持記憶性B細(xì)胞的形成。補(bǔ)體在B細(xì)胞陰性選擇和自身耐受形成中發(fā)揮重要作用，其確切機(jī)制有待闡明。第四十九頁(yè)，共59頁(yè)。50長(zhǎng)期滯留抗原的FDC-B細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)和維持Bm第五十頁(yè)，共59頁(yè)。51?第五十一頁(yè)，共59頁(yè)。52第四節(jié)適應(yīng)性免疫的抗感染作用（一）體液免疫的抗感染作用●抗體的單獨(dú)作用：中和毒素、中和病毒、sIgA抑制微生物粘附●抗體與補(bǔ)體的聯(lián)合作用：溶解微生物、溶解病毒感染細(xì)胞、抑制微生物代謝●抗體、補(bǔ)體和細(xì)胞的聯(lián)合作用：調(diào)理吞噬作用、ADCC第五十二頁(yè)，共59頁(yè)。53（二）細(xì)胞免疫的抗感染作用●抗CD4+（TD）細(xì)胞釋放細(xì)胞因子