第一章-藥物毒理學總論-課件

第一章-藥物毒理學總論-課件第一頁，共76頁。參考書：周立國主編《藥物毒理學》第二版，中國醫(yī)藥科技出版社5/5/20232第二頁，共76頁。第一章總論5/5/20233第三頁，共76頁。第一章總論本章學習要點

掌握藥物毒理學基本概念

熟悉藥物毒理學研究的內(nèi)容

了解藥物毒理學研究的目的、任務及藥物毒性作用機制5/5/20234第四頁，共76頁。正確理解藥物和毒物的辯證關(guān)系

毒理學實驗研究的奠基人Paracelsus（1493~1541年）曾說：所有物質(zhì)都是毒物，劑量將它們區(qū)分為毒物和藥物。

老百姓常說：“是藥三分毒”。5/5/20235第五頁，共76頁。藥物和毒物的作用或作用機理在本質(zhì)上的區(qū)別是相對的有些毒物在低于中毒的劑量時，可用作藥物很多藥物應用過量時也能中毒如山道年、阿托品、可待因等一般視為無毒的物質(zhì)如食鹽，當一次服用15~60g時有益于健康；而一次用至200~250g時可因電解質(zhì)嚴重紊亂而引起死亡。

在短時間內(nèi)輸液過多過快，可因血循環(huán)動力學障礙所致肺水腫和腦水腫引起死亡，即所謂“水中毒”。如毗霜、箭毒、蛇毒等；6第六頁，共76頁。安全合理用藥藥物是一把雙刃劍藥物毒理學治病致病藥理學在常用劑量下當劑量過高、用藥時間過長或者用藥者本身為過敏體質(zhì)時正確理解藥物和毒物的辯證關(guān)系7第七頁，共76頁。一、藥物毒理學

研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器官毒性作用機理研究的一門科學。

第一章總論第一節(jié)藥物毒理學基本概念

概念5/5/20238第八頁，共76頁。一、藥物毒理學

研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進行定性、定量評價以及對靶器官毒性作用機理研究的一門科學。

第一章總論第一節(jié)藥物毒理學基本概念

概念5/5/20239第九頁，共76頁。

概念Toxicology

發(fā)展史Toxic(English)Toxicus(Latin)Toxikon(Greek)---->---->------>1655年第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念5/5/202310第十頁，共76頁。

概念

發(fā)展史第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念

藥物毒理學與藥理學的區(qū)別藥物毒理學—研究藥物的毒性，探討藥物對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。藥理學—研究藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)揮其在預防、治療或診斷疾病中的效能。5/5/202311第十一頁，共76頁。

概念

發(fā)展史第一章總論一、藥物毒理學

第三節(jié)藥物毒理學基本概念

藥物毒理學與藥理學的區(qū)別藥物毒理學—Pharmaceutical(drug)Toxicology，“致病”藥

理

學—Pharmacology，“治病”5/5/202312第十二頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應關(guān)系、量反應、質(zhì)反應七、治療指數(shù)九、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十一、局部毒性作用、全身毒性作用八、半數(shù)致死量5/5/202313第十三頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒（toxic）三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應指物質(zhì)具有產(chǎn)生一種未預料到或（并）有害于健康作用的特性。5/5/202314第十四頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性(toxicity)四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應指物質(zhì)對機體產(chǎn)生的任何有毒（有害）作用。5/5/202315第十五頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官（targetsite/tissue/organoftoxicity）六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應藥物進入機體分布于全身，通常僅對其中某些部位造成損害，只有被藥物造成損害的部位，才是藥物毒理作用的靶部位，被損傷的組織器官稱為毒性靶組織或毒性靶器官。5/5/202316第十六頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素（toxicant，toxin）六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應

毒物通常指人工制造的毒性物質(zhì)，廣義上可涉及合成或生物類藥物。

毒素一般指天然存在的毒性物質(zhì)（如蛇毒、箭毒、砒霜等）。

毒素的分類植物性：毒草、毒芹動物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒礦物性：砷、鉛5/5/202317第十七頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應關(guān)系（dose-effectrelationship）、量反應(gradedresponse)、質(zhì)反應(quantalresponse)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應藥物的毒性效應與劑量在一定的范圍內(nèi)成比例，稱為劑量-效應關(guān)系。其中毒性效應強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應。有些毒性效應只能用全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應。5/5/202318第十八頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應關(guān)系、量反應、質(zhì)反應七、治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應通常將實驗動物的半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）的比值稱為治療指數(shù)，用以表示藥物的安全性。治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小的藥物安全。5/5/202319第十九頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應關(guān)系、量反應、質(zhì)反應七、治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）八、半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應指藥物能引起一群實驗動物50%死亡所需的劑量。5/5/202320第二十頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)九、速發(fā)型毒性作用（immediatetoxicity）、遲發(fā)型毒性作用(delayedtoxicity)十一、局部毒性作用、全身毒性作用毒性反應在治療過程中給藥不久出現(xiàn)的，稱為速發(fā)型毒性作用，有的毒性作用卻可在給藥后很久才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型毒性作用。5/5/202321第二十一頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用十、可逆性毒性效應(reversibletoxiceffects)、不可逆性毒性效應(irreversibletoxiceffects)有些藥物的毒性作用在停藥或減量后可逐漸減輕或消失，稱為可逆性毒性效應。而有的毒性作用一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)，稱為不可逆毒性效應。十一、局部毒性作用、全身毒性作用5/5/202322第二十二頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學

第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應、質(zhì)反應（劑量-效應關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十一、局部毒性作用（localtoxicity）、全身毒性作用(systemictoxicity)藥物僅在直接接觸的局部產(chǎn)生毒性效應，稱為藥物的局部毒性作用，而藥物被吸收進入循環(huán)分布于全身產(chǎn)生效應，則稱為全身毒性作用。5/5/202323第二十三頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.中毒3.閾值4.絕對致死量5.最小致死量6.最大耐受量7.最小有作用劑量（最小中毒量）附5/5/202324第二十四頁，共76頁。第一章總論1.劑量(dose)第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、中毒三、閾值四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附外劑量（給藥時的劑量）內(nèi)劑量（吸收入體內(nèi)的量）靶劑量或靶濃度（分布于靶器官的量）劑量泛指給予機體藥物的量或機體各部位接觸的量。5/5/202325第二十五頁，共76頁。第一章總論1.劑量(dose)第一節(jié)藥物毒理學基本概念二、中毒三、閾值四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附外劑量（給藥時的劑量）內(nèi)劑量（吸收入體內(nèi)的量）靶劑量或靶濃度（分布于靶器官的量）

外劑量以每單位體重給予藥物的重量來表示。如g/kg體重,mg/kg體重,ml/kg體重。

劑量泛指給予機體藥物的量或機體各部位接觸的量。5/5/202326第二十六頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.

中毒(poisoning)三、閾值四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附機體與藥物接觸后引起的疾病叫中毒。按表現(xiàn)出現(xiàn)時間長短，有急性中毒和慢性中毒之分；按作用部位，有局部作用和全身作用之分。5/5/202327第二十七頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.

中毒3.閾值（doorsillvalue）四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附藥物使機體（人或?qū)嶒瀯游铮﹦傞_始發(fā)生效應的劑量或濃度。當劑量或濃度稍低于閾值時效應不發(fā)生，而達到或稍高于閾值時效應將發(fā)生。

一種藥物對每種效應都可有一個閾值，因此，一種藥物有多個閾值。5/5/202328第二十八頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.中毒3.閾值

4.絕對致死量（LD100）五、最小致死量六、最大耐受量七、最小有作用劑量（最小中毒量）附指藥物能引起一群實驗動物全部死亡的劑量。5/5/202329第二十九頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.中毒3.閾值4.半數(shù)致死量5.最小致死量（MLD或LD01）七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附指藥物在最低劑量組的一群實驗動物中僅引起個別動物死亡的劑量。5/5/202330第三十頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.中毒3.閾值4.半數(shù)致死量5.絕對致死量6.最大耐受量（MTD）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應十、可逆性毒性效應、不可逆性毒性效應附指藥物在動物實驗中不引起實驗動物死亡的最大劑量。5/5/202331第三十一頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學基本概念2.中毒3.閾值4.半數(shù)致死量5.絕對致死量6.最小致死量7.最小有作用劑量（最小中毒量）附是能使機體在某項觀察指標發(fā)生異常變化所需的最小劑量，即能使機體開始出現(xiàn)毒性反應的最低劑量。5/5/202332第三十二頁，共76頁。第一章總論第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容5/5/202333第三十三頁，共76頁。第一章總論一、藥物對靶器官毒性作用（機理）的研究第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容肝臟腎臟心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)血液系統(tǒng)皮膚眼5/5/202334第三十四頁，共76頁。第一章總論一、藥物對靶器官毒性作用（機理）的研究第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容肝臟腎臟心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)血液系統(tǒng)皮膚眼第三章~第十二章5/5/202335第三十五頁，共76頁。第一章總論二、藥物一般毒性試驗的研究第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容

急性毒性試驗

長期毒性試驗局部毒性試驗5/5/202336第三十六頁，共76頁。第一章總論二、藥物一般毒性試驗的研究第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容

急性毒性試驗

長期毒性試驗局部毒性試驗第二十章全身用藥的毒理研究第二十二章局部用藥的毒理研究5/5/202337第三十七頁，共76頁。第一章總論三、藥物特殊毒性試驗的研究第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容藥物致癌作用（試驗）藥物的生殖和發(fā)育毒性（試驗）藥物遺傳毒性（致突變試驗）藥物成癮和依賴性試驗生物、基因類藥物安全性評價藥用納米材料的安全性第十三章~第十五章第二十三章第十六章~第十八章5/5/202338第三十八頁，共76頁。本教材其他章節(jié)第二章藥物的毒物代謝動力性（不講）第十九章藥物非臨床評價與GLP實驗室第二十一章一般藥理學研究第二十四章藥物臨床應用的毒性問題5/5/202339第三十九頁，共76頁。第一章總論新藥臨床前毒理學研究也稱非臨床安全性評價。第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性，其原因在于：1.由于進化而產(chǎn)生遺傳背景不同的種屬差異；5/5/202340第四十頁，共76頁。以臨床試驗的人體反應為平衡標準真陰性

動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果相一致假陽性

動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果不一致假陰性動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果不一致種屬相似性種屬差異性動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果相一致真陽性

5/5/202341第四十一頁，共76頁。假陽性

在動物中出現(xiàn)的毒性反應在人并不存在種屬差異性以臨床試驗的人體反應為平衡標準5/5/202342第四十二頁，共76頁。假陰性在動物中未出現(xiàn)的毒性反應，卻在人體中產(chǎn)生種屬差異性以臨床試驗的人體反應為平衡標準5/5/202343第四十三頁，共76頁。真陰性

動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果相一致假陽性

動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果不一致假陰性動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果不一致種屬相似性種屬差異性動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果相一致真陽性

不能將從動物得到的研究結(jié)果完全搬到另一種動物或人身上，或直接指導臨床使用結(jié)論以臨床試驗的人體反應為平衡標準5/5/202344第四十四頁，共76頁。第一章總論新藥臨床前毒理學研究也稱非臨床安全性評價。第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性的原因：1.由于進化而產(chǎn)生遺傳背景不同的種屬差異；2.毒理實驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應在現(xiàn)行的評價方法中很難發(fā)現(xiàn)；

從概率論的角度，要確定發(fā)生率為5%的反應（P=0.05）,至少需要58只動物；發(fā)生率為1%或0.1%的反應,則至少分別需要299或2995只動物。5/5/202345第四十五頁，共76頁。第一章總論新藥臨床前毒理學研究也稱非臨床安全性評價。第二節(jié)藥物毒理學研究的內(nèi)容現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價還存在局限性的原因：1.由于進化而產(chǎn)生遺傳背景不同的種屬差異；2.毒理實驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應在現(xiàn)行的評價方法中很難發(fā)現(xiàn)；3.常規(guī)毒理實驗用動物多為實驗室培育的健康動物品種，年齡及其他生理狀態(tài)較一致，而臨床用藥對象通常為病人，處于不同的病理生理狀態(tài)，可對藥物的敏感性不同，因而對藥物的反應也可能相差很大；4.現(xiàn)有的毒理學評價指標及研究方法尚不能滿足新藥安全性評價的需要。5/5/202346第四十六頁，共76頁。醫(yī)療需要→合成化合物或提取有效成分疾病動物模型藥效篩選/毒理學評價(安全?)

臨床Ⅰ期→Ⅱ期→Ⅲ期→Ⅳ期

非臨床階段新藥研發(fā)過程

臨床階段-------------------------------------------------------5/5/202347第四十七頁，共76頁。藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段的任務I期臨床研究II期臨床研究III期臨床研究不良反應監(jiān)測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察提高療效，降低不良反應療效（有效性）不良反應（安全性）5/5/202348第四十八頁，共76頁。藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段的任務I期臨床研究II期臨床研究III期臨床研究不良反應監(jiān)測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察療效（有效性）不良反應（安全性）IＶ期臨床研究自主進行的應用研究階段提高療效，降低不良反應5/5/202349第四十九頁，共76頁。病人動物在DNA中積累并引起線粒體障礙×遲發(fā)性肝毒性非阿尿苷（FlAu）5/5/202350第五十頁，共76頁。那么，是不是已經(jīng)發(fā)生嚴重不良反應的藥品都應該停止生產(chǎn)？不是！這取決于這種藥品獲益與風險的綜合衡量。

因此，非阿尿苷被停止試驗。這一案例說明有些新藥雖然在臨床試驗前已經(jīng)進行了大量動物實驗，但在臨床試驗中仍可能出現(xiàn)不良反應。5/5/202351第五十一頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學研究的目的

第三節(jié)藥物毒理學研究的目的、任務1．了解藥物的毒性反應2．確定毒性作用的劑量范圍3．了解藥物的毒性作用是否具有可逆性4．研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施5．通過對實驗動物的重復給藥，為闡明藥物的毒性

作用及療效機制提供線索6．為生命科學提供資料7．開發(fā)新藥5/5/202352第五十二頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學研究的目的

第三節(jié)藥物毒理學研究的目的、任務二、藥物毒理學研究的任務

藥物毒理學擔負著所有藥物（現(xiàn)有的和新生產(chǎn)的）對健康影響的安全評價，探討藥物對靶器官的毒性作用機理、對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。

沒有這門科學，人們就無法去認識對人類具有潛在危險的藥物。隨著藥物毒理學這門科學的完善，才能避免以往出現(xiàn)的藥害事件。5/5/202353第五十三頁，共76頁。藥害事件1—沙利度胺與海豹肢畸形藥物沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反應停；時間1953作為抗生素合成的，1957年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用5/5/202354第五十四頁，共76頁。非處方藥。企圖自殺者服至14g仍可清醒過來。反應停在西德的銷售量年份銷售量（公斤）1957331958728195938001960144801961至8月止110605/5/202355第五十五頁，共76頁。藥害事件1—沙利度胺與海豹肢畸形藥物沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反應停；時間1953作為抗生素合成的，1957年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用國家危害嬰兒海豹肢畸形12000余例；德國等西歐國家；5/5/202356第五十六頁，共76頁。海豹肢畸形5/5/202357第五十七頁，共76頁。5/5/202358第五十八頁，共76頁。藥害事件1—沙利度胺與海豹肢畸形藥物沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反應停；時間1953作為抗生素合成的，1957年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用國家危害嬰兒海豹肢畸形12000余例；德國等西歐國家；原因軟骨發(fā)育不全，長骨生長受阻。5/5/202359第五十九頁，共76頁。兩位英雄—麥克布里德凱爾西1998年這一頗具爭議的藥物在美國上市5/5/202360第六十頁，共76頁。

關(guān)于這次短肢畸形流行的地區(qū)分布于具體病例數(shù)缺乏確切資料。據(jù)估計，西德10000病例，日本1000例，美國4000例，加拿大200例，斯堪的納維亞國家280例，比利時60例，挪威28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬蘭、巴西、丹麥、阿根廷、敘利亞、意大利、瑞典、非洲和中國臺灣省等均有病例發(fā)生。5/5/202361第六十一頁，共76頁。止瀉藥；藥害事件2—喹碘方與SMON藥物作用國家危害喹碘方近1萬例；表現(xiàn)為下半身感覺和運動障礙，重癥者上肢無力，視力減退，甚至失明。日本；時間1950~1970年間；1970年9月日本厚生省停止其出售；病理脊髓中長的上行傳導束(薄束、楔束)、錐體束和末梢神經(jīng)脫髓鞘改變，視神經(jīng)變性。5/5/202362第六十二頁，共76頁。乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；藥害事件3—乙烯雌酚與少女陰道癌藥物時間國家危害1966-1972年；作用保胎；美國；少女陰道癌(8-25歲,91例)(遲發(fā)性毒作用);“乙烯雌酚”女兒較其他人患陰道癌的危險性高132倍。5/5/202363第六十三頁，共76頁?；前肤齽?；藥害事件4—磺胺酏劑與腎臟損害藥物國家危害治療感染性疾??；作用美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精；腎功能衰竭358人，死亡107人。1937年；時間原因二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害；5/5/202364第六十四頁，共76頁。西立伐他汀鈉片，拜斯停；藥害事件5—拜斯停與橫紋肌溶解癥藥物時間廠家危害1997年上市；我國1999年進口；FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。單用或與吉非羅齊合用治療高脂/膽固醇血癥；作用德國拜爾公司；橫紋肌溶解癥，腎損害（全球52例）。5/5/202365第六十五頁，共76頁。藥害事件6—鹽酸苯丙醇胺與腦卒中鹽酸苯丙醇胺（PPA）;含于多種感冒藥（當時的康泰克、康得、感冒靈膠囊）及減肥藥中；藥物時間藥廠危害作用治療鼻塞；FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑；服用含PPA藥品的病人比不服用的病人患出血性腦卒中的機會高出50%。中美史克；5/5/202366第六十六頁，共76頁?？股?尤其是氨基苷類抗生素,如慶大霉素,卡那霉素,新霉素,紅霉素,萬古霉素等；嚴重的藥害事件使人們認識到新藥臨床前藥物毒理學研究的重要意義。藥害事件7—氨基糖苷類抗生素與耳