類固醇糖尿病

類固醇糖尿病第1頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四糖尿病的分型Type1Type2OtherSpecificTypeDrugorchemical-induced

Glucocorticoids-inducedinSARSGestationalDiabetesMellitus(GDM)第2頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四類固醇糖尿病的臨床

類固醇糖尿病是指由于體內(nèi)糖皮質(zhì)激素過多(腎上腺皮質(zhì)過度分泌或外源給予)所導(dǎo)致的一種糖代謝障礙.

在糖尿病分型中屬于繼發(fā)范疇。

第3頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病的病理生理基礎(chǔ)

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的類固醇激素，屬21碳甾體。GC的命名是因?yàn)樗鼘?duì)糖代謝的重要影響.它在調(diào)節(jié)脂肪、蛋白質(zhì)和水鹽代謝，維持各組織器官的正常生理功能，減輕過度的應(yīng)激反應(yīng)上也發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，是維持生命所必需的激素。

第4頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四GC升高血糖的經(jīng)典機(jī)制(1)刺激肝糖原異生。提高肝糖原異生關(guān)鍵酶—葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解釋放氨基酸，脂肪分解釋放游離脂肪酸，增加肝糖原異生的底物等。(2)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。高濃度GC不僅能抑制胰島素與其受體結(jié)合，還能損害外周組織受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的作用。(3)增加肝糖原合成。GC的這一作用是通過提高肝糖原合成酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。(4)對(duì)胰高糖素、腎上腺素、生長(zhǎng)激素的升糖效應(yīng)有“允許”和“協(xié)同”作用。

第5頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四GC的升糖作用與胰島素的降糖作用相拮抗，在正常情況下，二者相互協(xié)調(diào)共同發(fā)揮著調(diào)節(jié)血糖的機(jī)能。當(dāng)GC過低時(shí)，機(jī)體會(huì)發(fā)生低血糖，過多時(shí)，可拮抗胰島素作用—即產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖耐量受損，糖尿病。第6頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病的臨床特點(diǎn)

柯興氏綜合征(ACTH依賴性或非依賴性)患者由于腎上腺皮質(zhì)過度分泌GC，約30-40%發(fā)生糖尿病。由于GC具有減輕感染性和非感染性炎性反應(yīng)，減少滲出，免疫抑制，抗休克，抗毒素等藥理作用，被廣泛應(yīng)用于治療免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)的疾病等。GC的藥理特性恰是一把“雙刃劍”，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也可能產(chǎn)生一系列副作用如并發(fā)糖尿病、各種感染、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等。

第7頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四有關(guān)應(yīng)用GC后糖尿病的發(fā)生率因病情、研究例數(shù)、劑量和療程而報(bào)道不同，約在10-40%左右

GC導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生過程中具備與2型糖尿病發(fā)病相似的一些特點(diǎn)，即胰島素抵抗—B細(xì)胞功能受損—IGT/糖尿病兩步曲.第8頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

與2型糖尿病不同點(diǎn)1.1

病情發(fā)展較快，且具有可逆性:一些模擬研究展示了非生理劑量的GC能很快對(duì)人體正常的胰島素分泌功能和糖代謝造成損害Hollingdal報(bào)道健康志愿者口服強(qiáng)的松龍30mg/日，6天后即可產(chǎn)生空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素脈沖分泌節(jié)律受損和第一時(shí)相胰島素高分泌利用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)10例健康志愿者口服地塞米松4mg/日，4天后的空腹及OGTT2小時(shí)胰島素水平與基礎(chǔ)值相比分別升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34%，同時(shí)血游離脂肪酸、瘦素水平也明顯增高.第9頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四研究報(bào)道臨床上GC誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的平均時(shí)間為6周，但也可以發(fā)生在治療的任何時(shí)候。我院收治的132例重癥急性呼吸綜合征(severeacuterespiratorysydrome,SARS)患者的臨床資料，結(jié)果顯示這些既往無(wú)糖尿病史的病例在GC治療期間約36.3%發(fā)生了糖尿病，發(fā)生糖尿病的平均天數(shù)為17.5天，最短為7.7天

第10頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四根據(jù)GC的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其致高血糖的作用多在停藥48小時(shí)后明顯削弱甚至消失.

臨床上常?？梢钥吹紾C減量或停用以及柯興氏綜合征患者祛除病因后糖尿病逐漸緩解，未緩解者往往提示病情不可逆轉(zhuǎn)

第11頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素

GC劑量和療程與糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。但無(wú)論是在正常人還是在病例研究中均發(fā)現(xiàn)GC劑量似乎是更重要的影響因素：地塞米松6mg/日3天和2mg/日3天，每組10例，采用微小模型分析方法發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)值相比，胰島素敏感性在高劑量組和低劑量組分別下降了69%和46%，葡萄糖清除率和胰島素敏感性胰島素曲線下面積(反映胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和抑制肝糖生成的一個(gè)指數(shù))下降僅發(fā)生在高劑量組，而在低劑量組無(wú)明顯變化。

第12頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四GC的大樣本病例對(duì)照研究中(n=11855)，氫化考的松每日增加40mg，80mg，120mg，120mg；糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)分別增加1.77倍，3.02倍，5.82倍，10.34倍

第13頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四器官移植后糖尿病(Posttransplantdiabetes,PTDM)是GC抗排異治療中發(fā)生的主要副作用之一，Hjelmesaeth分析了173例腎移植10周后患者的臨床資料，IGT發(fā)生率為31%，PTDM發(fā)生率為18%。多因素分析顯示強(qiáng)的松龍日劑量與PTDM和IGT發(fā)生獨(dú)立正相關(guān)。在風(fēng)濕病的治療中也看到了GC劑量與類固醇糖尿病發(fā)生強(qiáng)烈相關(guān)的趨勢(shì)。

第14頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四年齡、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素對(duì)類固醇糖尿病的發(fā)生同樣有顯著影響，故老齡、陽(yáng)性糖尿病家族史及肥胖人群應(yīng)視為高危人群。在上述人群中GC的應(yīng)用也是類固醇糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，選擇GC治療時(shí)要充分考慮風(fēng)險(xiǎn)/益處之比，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，合理應(yīng)用。對(duì)于高危人群要慎用或不用，一旦應(yīng)用要加強(qiáng)對(duì)血糖的監(jiān)測(cè)。第15頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四超大劑量長(zhǎng)療程類固醇激素治療SARS對(duì)類固醇糖尿病發(fā)生的影響

肖建中高捷馬麗焦勁松李光偉第16頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

我院132例非糖尿病SARS患者糖皮質(zhì)激素治療中糖尿病發(fā)生率為36%

甲基強(qiáng)的松龍日最大劑量組(>160mg/日)

糖尿病發(fā)生率為最小劑量組(80mg/日)的5倍

(64.7%vs13%,P<0.05)

療程3周組為3周組的3.6倍

(61.9%vs17.4%,P<0.05)

每日平均劑量<90mg同時(shí)療程<15天的患者糖尿病發(fā)生率僅為10.5%第17頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

Glucocorticoid-induceddiabetesinrelationtodosageanddurationofmethylprednisoloneinpatientswithSARS

Non-DiabetesDiabetes(n=43)(n=26)M/F22/219/17AGE38.62.738.62.0MaximunDose（mg·d-1)1361727569Duration(d)15.82.024.32.3EverageDose（mg·d-1)911013916Totaldase（mg)14982603544707

第18頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四FrequencyofDiabetesinrelationtodurationoftherapy,total,maximumandaveragedosage(n=69)

第19頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇性糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素

（因變量：糖尿病=1，非糖尿病=0，n=69）自變量

系數(shù)

標(biāo)準(zhǔn)誤

P

常數(shù)

-0.375

性別

0.1550.1120.169

年齡（歲）

0.001840.004510.685

最大激素用量

0.03470.01050.002

（mg/日）*

*因非正態(tài)分布取其平方根

第20頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四FrequencyofDiabetesinrelationtoveragedosageanddurationoftherapy(n=69)

≤15d>15d≤90mg/d(62)>90mg/d(152)46.66010.5330102030405060##

(10)(27.8)

第21頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

Conclusion

DealingwithARDSinSARSpatientsbyover-dosemethylprednisolonewillledtoaveryhighfrequencyofdiabetes.Decreasedailymaximaldosageisthebestwaytothereductionofcorticosteroid-induceddiabetes.Ifcircumstancepermitting,adoptamethylprednisolone-relatedprotocolwithanaveragedose<90mg·d-1andadurationoftherapy<15daysmaybeagoodsuggestiontopreventingcorticosteroid-induceddiabetes.

第22頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四類固醇糖尿病的血糖特點(diǎn)甲基強(qiáng)的松龍作用最強(qiáng)是在用藥后4-8小時(shí)在每日上午一次給藥的模式下患者的血糖是以餐后增高為主尤其是下午-睡前血糖難以控制空腹血糖多為正?；蜉p微增高嚴(yán)重者空腹和餐后血糖均明顯增高。因此早期診斷類固醇糖尿病要注意查餐后血糖。臨床上除針對(duì)性治療外，將全日GC劑量分為上、下午兩次使用也是避免下午血糖過高的一個(gè)好方法。

第23頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四類固醇糖尿病較大劑量GC治療10-14天，其內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌完全被抑制，患者體內(nèi)從夜間4點(diǎn)—上午10點(diǎn)既無(wú)內(nèi)源性也無(wú)外源性皮質(zhì)激素的作用，在此期間由于無(wú)皮質(zhì)激素的糖異生作用發(fā)生低血糖并非少見其原因是所用的口服降糖藥或胰島素的作用持續(xù)到超越激素所產(chǎn)生的胰島素抵抗的時(shí)限。大劑量、長(zhǎng)療程GC導(dǎo)致的糖尿病應(yīng)注意清晨和上午易發(fā)生低血糖，下午多為高血糖這一特點(diǎn)。第24頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

GC導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)如不及時(shí)處理，將不利于患者原發(fā)病的控制，并易并發(fā)感染，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生高滲性昏迷、酮癥酸中毒。因此積極控制血糖是十分重要的。類固醇糖尿病的治療原則同2型糖尿病一樣，包括飲食和運(yùn)動(dòng)治療，選擇合理降糖藥物等。但有其自身的特點(diǎn)。

非藥物干預(yù)治療

對(duì)于輕度高血糖患者，一些作者建議在考慮藥物治療之前至少觀察2周，其間給予合理飲食和適量運(yùn)動(dòng)，往往伴隨著胰島功能的逐漸恢復(fù)，高血糖可以自行緩解。其它措施包括隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)，GC要及時(shí)減量和停用。對(duì)柯興氏綜合征的根治等。

第25頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四口服降糖藥物干預(yù)治療

單純飲食、運(yùn)動(dòng)治療效果不好，白天血糖(daytime)>180mg/dL時(shí)，應(yīng)考慮口服降糖藥物治療如磺脲類、諾和龍、拜糖平、二甲雙胍以及噻唑烷二酮類等。如何選擇要根據(jù)患者血糖的特點(diǎn)、年齡、體重、肝腎功能等狀況決定。患者的原發(fā)病也是一個(gè)要考慮的因素，例如二甲雙胍要避免用于有增加乳酸生成傾向的疾病如肝腎疾病、呼吸疾病(特別是ARDS)、兒科疾病等。不同機(jī)理的藥物也可以聯(lián)合應(yīng)用如磺脲類+拜糖平/二甲雙胍/噻唑烷二酮類等，以提高療效

第26頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四特別要提出GC致胰島素抵抗的特性和噻唑烷二酮類針對(duì)胰島素抵抗的作用機(jī)理正相反在健康志愿者中的研究表明，曲格列酮能逆反地塞米松誘發(fā)的胰島素抵抗，恢復(fù)正常糖代謝。Willi報(bào)道7例長(zhǎng)期應(yīng)用GC的糖尿病患者，其中5例接受胰島素治療，1例為口服降糖藥+胰島素，1例為口服降糖藥，聯(lián)合服用曲格列酮5-8周后，血糖明顯下降，降糖藥物劑量穩(wěn)定或減少，葡萄糖曲線下面積減少，而胰島素曲線下面積提高。提示曲格列酮在減輕胰島素抵抗的同時(shí)，改善了胰島B細(xì)胞的分泌功能

第27頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四胰島素干預(yù)治療

下列情況中任何一種應(yīng)考慮胰島素治療：口服降糖藥物治療空腹血糖>200mg/dL

肝腎功能損害發(fā)燒、感染等應(yīng)激狀態(tài)胰島素劑型包括：短效(RI)、預(yù)混30R或50R、中效(NPH)。治療模式根據(jù)臨床特點(diǎn)靈活選擇。起始劑量通常為每日20-30u，以后根據(jù)血糖水平調(diào)整

第28頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四類固醇糖尿病治療治療模式(一)：患者空腹血糖正?；蜉p微增高以餐后血糖增高為主(1)

早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R)，每日一次治療。(2)

早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R)，晚餐前RI。(3)

三餐前

RI。(4)

早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI。第29頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四類固醇糖尿病治療治療模式(二)

如患者空腹和餐后血糖均增高(1)

早、晚餐前NPH+RI或預(yù)混30R(或50R)。(2)

早餐前、睡前NPH+RI或預(yù)混30R(或50R)。(3)

三餐前

RI+睡前NPH每日四次治療。第30頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病治療

病例1：男性，40歲，既往無(wú)糖尿病史?；糞ARS，用甲基強(qiáng)的松龍治療11天后(總劑量2.4克)發(fā)生糖尿病

空腹

早餐后

午餐后

晚餐后

睡前

135mg/dL180mg/dL356mg/dL212mg/dL157mg/dL

早餐前RI10u，午餐前RI20u，晚餐前RI18u，睡前NPH6u

清晨-上午血糖控制良好，但下午-睡前血糖仍偏高停用睡前NPH，將之調(diào)整到早餐前，白天血糖亦平穩(wěn)隨著SARS病情好轉(zhuǎn)，甲基強(qiáng)的松龍漸減量

1.5個(gè)月后，改為強(qiáng)的松15mg/日

2個(gè)月后完全停用激素,血糖逐漸恢復(fù)正常，胰島素也漸停用。第31頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病治療

小結(jié)：類固醇糖尿病患者血糖以下午-睡前增高為主，RI劑量在午、晚餐前超過早餐前已成為此類患者胰島素治療的特點(diǎn)當(dāng)清晨-上午血糖已正常，下午-睡前血糖仍偏高時(shí)，可將三餐前

RI+睡前NPH四次治療改為早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI第32頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病治療

病例2：男性，68歲，既往無(wú)糖尿病史。多發(fā)性骨髓瘤激素循環(huán)治療(即每14天的第1，2，3天早上口服地塞米松40mg)，血糖特點(diǎn)為：地塞米松治療的第1，2，3天增高尤以下午-睡前明顯，第4天后逐漸減輕，第6天后完全正常。第1-2天：

NPH55u+RI5u/早餐前，NPH25u+RI15u/晚餐前第3天：

NPH40u+RI5u/早餐前，NPH20u+RI10u/晚餐前第4天：NPH30u/早餐前治療第5天：停用胰島素小結(jié)：患者的高血糖狀態(tài)隨著GC的減量或中止迅速改善，胰島素應(yīng)及時(shí)減量或停用，否則易發(fā)生低血糖。第33頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病治療

病例3：男性，49歲，20年糖尿病，優(yōu)降糖治療，因終末期腎病透析后頻發(fā)低血糖停用。在腎移植后每天早上口服強(qiáng)的松20mg，1個(gè)月后血糖開始增高，優(yōu)降糖10mg/早效果不好。血糖特點(diǎn)為：

AMNoonPM135mg/dL198mg/dL363mg/dL

早餐前NPH10u+R5u治療(相當(dāng)于預(yù)混30R15u)后，

AM和Noon血糖正常，PM血糖仍高將強(qiáng)的松劑量調(diào)整為每日上、下午各10mg，PM血糖亦正常第34頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

類固醇糖尿病治療

小結(jié)：病情穩(wěn)定的糖尿病患者在用GC后血糖會(huì)升高甚至惡化，口服降糖藥效果不好時(shí)，應(yīng)考慮胰島素治療。治療方法靈活多變，在胰島素劑量穩(wěn)定不變的情況下，調(diào)整激素服用方法同樣能很好控制血糖。第35頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血糖監(jiān)測(cè)和控制目標(biāo)在GC治療中常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖是十分必要的，有作者建議：(1)

既往無(wú)糖尿病史者，每2日測(cè)空腹血糖；(2)

空腹血糖>110mg/dL者，每日測(cè)空腹血糖；(3)

空腹血糖>150mg/dL者，隔日測(cè)空腹及(午)餐后2小時(shí)血糖；(4)

接受降糖藥物治療者，如血糖穩(wěn)定隔日測(cè)空腹及(午)餐后2小時(shí)血糖；(5)

接受降糖藥物治療者，如血糖不穩(wěn)定每日測(cè)空腹、餐后及睡前血糖。第36頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血糖監(jiān)測(cè)和控制目標(biāo)血糖控制目標(biāo)是：空腹血糖<110mg/dL；餐后2小時(shí)血糖<180mg/dL；睡前血糖<140mg/dL，老人、對(duì)低血糖反應(yīng)遲鈍的患者以及GC短療程患者可以適當(dāng)放寬

第37頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四TheEnd

ThankYou第38頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四應(yīng)該對(duì)病人說:

你不必太悲觀，糖尿病不能打倒你!2002.3-12女36歲1.56M82.5Kg

DM3年,月經(jīng)稀發(fā)6年,服用中藥調(diào)經(jīng)

FPG16.2mMTC290mg/dl,TG230mg/ml,Testo124治療:主食6兩/日

二甲雙呱0.253/日美比達(dá)2.5mg3/日

2周后FPG9.3mM4周后舒降之20mg/日74.0Kg月經(jīng)規(guī)則

8周后71.0Kg月經(jīng)規(guī)則

二甲雙呱0.53/日

4個(gè)月后67Kg

月經(jīng)規(guī)則

FPG5.0mMTC80mg/dl,TG80mg/ml,Testo24自行停藥2004-8-1072Kg

月經(jīng)規(guī)則

FPG6.4mMPG2H7.5mM

第39頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四應(yīng)該對(duì)醫(yī)生說:

你不要太粗心，小心落入糖尿病治療的陷阱!2003.2-27男30歲1.70M83Kg(100kg)

初診DM,BP140/100

FPG11.1mMICA(+)

OGTT:血糖FPG197mg/dl,PG1H365mg/dl,PG2H324mg/dlFINS18.9mu/l,INS1H35.5mu/l,INS2h37mu/l

治療:二甲雙呱0.53/日

2003-03-13

二甲雙呱0.53/日諾和龍1mg3/日2003-10-14

FPG14.2mMHbA1c10%2003-10-29FPG7.8mMPG2H13.6mM88Kg

二甲雙呱0.5TID諾和龍1mg3/日拜糖平50mgtid艾汀15mg/日2004-08-23美比達(dá)5mgtid二甲雙呱0.5TID

拜糖平50mgtid艾汀15mg/日

FPG8.9mmol/l自行停藥2004-8-10美比達(dá)2.5mg3/日

72Kg

月經(jīng)規(guī)則

FPG6.4mMPG2H7.5mM