生命早期使用抗菌藥物的長期影響及其可能的對策演示文稿

生命早期使用抗菌藥物的長期影響及其可能的對策演示文稿目前一頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)（優(yōu)選）生命早期使用抗菌藥物的長期影響及其可能的對策目前二頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗菌藥物是一把雙刃劍針對細(xì)菌殺菌,抑菌清除病菌針對宿主治療效果

耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生菌群紊亂二重感染毒副作用長遠(yuǎn)影響抗菌藥物目前三頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗菌藥物對機(jī)體的不利作用短期影響

--抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）--耐藥菌株篩選及傳播--毒副作用長期影響--破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式--潛在增加一些疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前四頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗生素破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式抗生素引起腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞：黏液減少導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞(IEC)接受微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC與共生菌的相互作用改變引起緊密聯(lián)接蛋白降低，腸壁通透性增加。MucosalImmunology2010;3(2):100-103目前五頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗菌藥物破壞腸道菌群平衡改變黏膜免疫應(yīng)答模式抗生素常用于治療細(xì)菌性感染，但抗生素對腸道菌群結(jié)構(gòu)以及對腸道免疫應(yīng)答的潛在影響，還了解的不多應(yīng)用抗生素能夠通過改變黏液分泌、細(xì)胞因子和抗微生物肽的產(chǎn)生，顯著地削弱IEC的屏障功能以上腸道固有免疫的紊亂可以引起Th17/Treg平衡的改變抗生素應(yīng)用引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)MucosalImmunology，2010;3(2):100-103

目前六頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)各種抗生素通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)降低宿主免疫功能UbedaC,PamerEG.TrendsinImmunology.2012;33(9):459-466ILFs-孤立淋巴濾泡(NLRP3-炎性小體)目前七頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗菌藥物對正常菌群與宿主共生的影響Shiftingthebalance:antibioticeffectsonhost–microbiotamutualism.NatureReviewsMicrobiology

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233-243目前八頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)生命早期使用抗菌藥物對機(jī)體的長遠(yuǎn)影響尤其突出生命早期（出生至生后1-2歲）是腸道菌群建立和形成的關(guān)鍵時(shí)期（時(shí)間窗）嬰兒菌群脆弱，受影響因素多，特別是抗菌藥物ReinhardtC,etal.JPGN2009;48:249-256光崗知足，1980目前九頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)腸道菌群的建立與出生后免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟同步HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology，2012;12:9-23目前十頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)腸道菌群的建立與出生后免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟同步HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology，2012;12:9-23目前十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)外陰陰道炎沙門氏菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎VRE腸炎難辨梭菌性腸炎(CDAD)Ⅰ型/Ⅱ型糖尿病孤獨(dú)癥哮喘濕疹自身免疫性腦炎口服抗生素上述疾病經(jīng)過動物模型研究驗(yàn)證與口服抗生素有關(guān)-Nature，2011;9:233-243自然雜志(IF=36.10,2010)生命早期使用抗菌藥物增加以后一些疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前十二頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)連續(xù)7天克林霉素對健康受試者腸道菌群的長期影響

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JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66國際微生態(tài)學(xué)會雜志(IF=6.153,2010)Nature集團(tuán)旗下試驗(yàn)設(shè)計(jì)：前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)受試對象：8位健康受試者試驗(yàn)方案：隨機(jī)分2組1-4例：連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)5-8例：正常飲食觀察指標(biāo)擬桿菌屬豐度恢復(fù)情況擬桿菌屬種株的結(jié)構(gòu)變化目前十三頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)連續(xù)7天克林霉素顯著降低健康受試者腸道擬桿菌屬豐度，產(chǎn)生的克林霉素耐藥菌株長達(dá)2年不消退

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JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66克隆總數(shù)耐藥性克隆占比(%)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月克隆總數(shù)耐藥性克隆占比(%)克林霉素組(n=4)對照組(n=4)8例健康受試者隨機(jī)分2組，1-4位連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時(shí)間點(diǎn)取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數(shù)以及克林霉素耐藥克隆數(shù)>64mg/L目前十四頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)連續(xù)7天克林霉素的選擇性壓力導(dǎo)致腸道耐藥菌株大量產(chǎn)生，長達(dá)2年無法消褪

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JernbergC,etal.TheISMEJournal.2007;1:56-66克林霉素組(n=4)對照組(n=4)8例健康受試者隨機(jī)分2組，1-4位連續(xù)7天口服克林霉素(150mg/日)，不同時(shí)間點(diǎn)取受試者糞便rep-PCR法測定擬桿菌屬克隆數(shù)以及克林霉素耐藥克隆數(shù)0天7天21天3月6月9月12月18月24月0天7天21天3月6月9月12月18月24月擬桿菌屬下菌株數(shù)擬桿菌屬下菌株數(shù)克林霉素耐藥株(MIC>8mg/L)目前十五頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)研究證實(shí)各種抗生素對產(chǎn)生耐藥菌株的選擇性壓力JernbergC,etal.Mirobiology.2010;156:3216-3223SullivanA,etal.LancetInfectDis2001;1:101-114不同抗生素對結(jié)腸腸道菌群結(jié)構(gòu)和耐藥菌株的影響(按培養(yǎng)和MIC值)↓↓：顯著抑制；↓：中度抑制；↑：數(shù)量增加；↑↓：不同試驗(yàn)結(jié)果不一致；NC：未檢出變化；+：檢出耐藥菌株目前十六頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)國際多中心回顧性研究

（ISAAC：國際兒童哮喘和過敏癥研究協(xié)作組）Wellington,etal.JAllergyClinImmunol，2009;124:982-989研究目的：6-7歲兒童過敏癥患病率與出生早期抗生素應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性研究方法：國際多中心橫切面問卷調(diào)研；29國家的71研究中心，N=193,412研究結(jié)果：0-1歲應(yīng)用抗生素與兒童期各種過敏癥發(fā)生率的增加高度相關(guān)1、哮喘：OR=1.70,95%CI1.60~1.802、過敏性鼻炎結(jié)膜炎：OR=1.56,95%CI1.46~1.663、濕疹：OR=1.58，95%CI1.33~1.51目前十七頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)0-1歲抗生素與兒童各種過敏癥發(fā)生率高度相關(guān)Wellington,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:982-989ISAAC完成的全球29個(gè)國家的77個(gè)研究中心對6-7歲兒童進(jìn)行橫切面問卷式流行病學(xué)調(diào)研，N=193,4120-1歲抗生素應(yīng)用與6-7歲兒童哮喘、過敏鼻炎、濕疹患病率相關(guān)性(全變量多因素回歸分析)95%CI1.60~1.8095%CI1.67~1.9895%CI1.83~2.0695%CI1.46~1.6695%CI1.33~1.51目前十八頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)目前十九頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)目前二十頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)目前二十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)前瞻性隊(duì)列研究：早期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)FawziahMarra.,etal.Pediatrics，2009;123:1003-1010研究目的：0-1歲抗生素應(yīng)用對兒童哮喘發(fā)生的作用研究方法：前瞻性隊(duì)列研究；1997-2003年出生兒童，記錄出生后12個(gè)月內(nèi)抗生素；N=251,817研究結(jié)果：1、嬰兒期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)(調(diào)整后HR=1.12,95%CI1.08~1.16，P<0.0001)

2、哮喘風(fēng)險(xiǎn)與抗生素次數(shù)高度相關(guān)(調(diào)整后>4次HR=1.30,95%CI1.20~1.41，P<0.0001)

3、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素風(fēng)險(xiǎn)最高(調(diào)整后HR=1.11,95%CI1.06~1.17，P<0.0001)目前二十二頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)嬰兒期抗生素顯著提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)，呈劑量依賴性FawziahMarra.,etal.Pediatrics，2009;123:1003-1010新生兒在0-12月內(nèi)抗生素暴露情況

0-1歲抗生素治療次數(shù)與兒童哮喘相關(guān)性校正后危險(xiǎn)系數(shù)(HR)95%CI1.07-1.15P<0.0001

95%CI1.09-1.22P<0.0001

95%CI1.20-1.41P<0.0001

95%CI1.08-1.16P<0.0001(n=142,859)(n=83,541)(n=18,495)(n=7,016)(N=251,817)目前二十三頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)前瞻性隊(duì)列研究：6月內(nèi)抗生素暴露與6歲哮喘和過敏癥的相關(guān)性研究研究目的：0-6月抗生素應(yīng)用與6歲后哮喘過敏癥的相關(guān)性試驗(yàn)方案：多中心前瞻性隊(duì)列研究(耶魯大學(xué))英國56所私人婦產(chǎn)科，15所公立醫(yī)院，N=1,4011997-2000年哮喘病史孕婦出生新生兒觀察指標(biāo)：6歲后哮喘過敏癥發(fā)生率與抗生素相關(guān)性結(jié)果：1、嬰兒期抗生素提高兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.76,95%CI1.01~3.09)

2、嬰兒期抗生素提高過敏癥的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.59,95%CI1.10~2.28）結(jié)論：哮喘家族史嬰兒出生早期暴露抗生素顯著增加6月后哮喘和過敏癥的風(fēng)險(xiǎn)

RisnesKR.,etal.AmericanJournalofEpidemiology，2011；173(3):310-8目前二十四頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)嬰兒抗菌藥物使用引起哮喘？

ASystematicReviewandMeta-analysisChest.2006;129(3):610-8.目前二十五頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)Prenatalorearly-lifeexposuretoantibioticsandriskofchildhoodasthma:asystematicreviewMurkW.,etal.Pediatrics，2011;127:1125-1138抗生素提高風(fēng)險(xiǎn)抗生素降低風(fēng)險(xiǎn)>4次vs0次1~2次vs0次3~4次vs0次權(quán)重值調(diào)整前OR調(diào)整后OR森林圖OR值及95%CIX2異質(zhì)性I2異質(zhì)性目前二十六頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)前瞻性隊(duì)列研究：抗生素應(yīng)用與兒童IBDHviidA.,etal.Gut；2011;60:49-54研究目的：兒童IBD與早期抗生素應(yīng)用的關(guān)聯(lián)性研究方法：前瞻性隊(duì)列研究；調(diào)查丹麥全國1995-2003年出生兒童，隨訪至2005年，IBD患兒診斷117例(50例CD和67例UC)，分析抗生素對IBD發(fā)生的貢獻(xiàn)；N=577,627(3,173,117人年)研究結(jié)果：抗生素顯著提高兒童罹患IBD風(fēng)險(xiǎn)1、相對風(fēng)險(xiǎn)比(RR)=1.84,95%CI1.08~3.152、每次抗生素可使IBD風(fēng)險(xiǎn)增加12%3、抗生素對CD的歸因貢獻(xiàn)率為55%(95%CI24%~68%)4、3個(gè)月內(nèi)抗生素對CD的歸因貢獻(xiàn)率為22%(95%CI13%~45%)目前二十七頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗生素應(yīng)用次數(shù)與兒童IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)每次歸因貢獻(xiàn)相對風(fēng)險(xiǎn)比(RR)95%CI0.92-2.9395%CI1.03-4.1895%CI1.27-5.9795%CI1.34-6.4095%CI1.04-1.2195%CI1.06-1.3295%CI2.14-24.9995%CI1.18-7.3195%CI1.69-15.5395%CI1.49-18.87每次歸因貢獻(xiàn)相對風(fēng)險(xiǎn)比(RR)克隆氏病(CD)炎癥性腸病(IBD)HviidA.,etal.Gut；2011;60:49-54目前二十八頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)對抗抗菌藥物長遠(yuǎn)影響的干預(yù)對策合理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態(tài)學(xué)理論，提高對感染的認(rèn)識目前二十九頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗菌藥物與耐藥菌株篩選？？？更高級別耐藥細(xì)菌新型抗菌藥物耐藥細(xì)菌抗菌藥物耐藥菌的出現(xiàn)是人類不合理使用抗生素的直接后果，并且細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類新藥開發(fā)的速度，如不遏止，人類將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，也即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的人們面對細(xì)菌性感染束手無策的黑暗時(shí)代。目前三十頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)全世界在行動--2011年世界衛(wèi)生日主題目前三十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)中國在行動我國抗菌藥物使用量及使用率位于全球第一我國是世界上細(xì)菌耐藥率增長最快的國家

---據(jù)衛(wèi)生部有關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示：我國人均年消費(fèi)抗菌藥量在138克左右，這一數(shù)字是美國的10倍，全球第一

--我國兒童抗菌藥物食用量是歐美發(fā)達(dá)國家兒童的2.4倍

全球細(xì)菌耐藥明顯增加2011年衛(wèi)生部開展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動2012年衛(wèi)生部：關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動的通知衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》2012年8月1日起施行目前三十二頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)對抗抗菌藥物長遠(yuǎn)影響的干預(yù)對策合理使用抗菌藥物到控制使用用感染微生態(tài)學(xué)理論，指導(dǎo)對感染的診斷、治療和預(yù)防

----重新認(rèn)識感染的發(fā)生、發(fā)展----重視菌群在防御感染中的作用----重視菌群的免疫包括抗在感染免疫中的作用----調(diào)整對感染性疾病的治療策略----探索益生菌在感染性疾病中的作用----探索益生菌在消除抗菌藥物對人體影響的作用李蘭娟《感染微生態(tài)學(xué)》第2版，2012，人民衛(wèi)生出版社目前三十三頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)自然界中--微生物與人類--人類與微生物的戰(zhàn)斗人體針對微生物的武器—抗菌藥物，是微生物產(chǎn)生的，不是人類發(fā)明的，人類僅僅發(fā)現(xiàn)了它們。--SpellbergBetal.ClinInfectDis.2008;46:155-164目前三十四頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)人體中微生物菌群—數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍

----絕大多數(shù)情況下，細(xì)菌是不致病的目前三十五頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)抗菌藥物和益生菌ProbioticsAntibiotics人類最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌是有益菌（1864年，法國路易·巴斯德，乳酸桿菌）-“微生物學(xué)之父”人類使用有益菌（1917年，大腸桿菌Nissle）的歷史比抗菌藥物（1929年，英國弗萊明）早10年然而近100年來，我們太重視抗菌藥物（antibiotics）了，忽略了益生菌（probiotics）控制感染性疾病細(xì)菌目前三十六頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)首次提出糾正抗生素致菌群失調(diào)的治療策略

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UbedaC.PamerEG.TrendsinImmunology(IF=10.403)2012;33(9):459-466腸道菌群攜帶的宏基因組是后天獲得的，驅(qū)動了兒童免疫系統(tǒng)的成熟發(fā)育；抗生素廣泛應(yīng)用嚴(yán)重打亂了長期進(jìn)化形成的腸道菌群與人體穩(wěn)態(tài)的“交談模式”出生早期抗生素增加個(gè)體下列疾病的易感性哮喘等過敏癥消化道炎癥性疾病益生菌制劑與抗生素聯(lián)用，可糾正抗生素對腸道菌群的破壞免疫學(xué)進(jìn)展(IF=10.403,2012)Cell旗下免疫學(xué)分冊目前三十七頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)外源性益生菌成為治療腸道菌群失調(diào)的重要手段之一

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WalkerAW,LawleyTD.PharmacologicalResearch.2012;xxx:xxx-xxx致病菌(如,難辨梭菌)腸桿菌益生菌(好菌)微生態(tài)選用窄譜抗生素補(bǔ)充益生菌(好菌)補(bǔ)充益生元攝入糞便菌群目前三十八頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)

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益生菌改善抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)KoningCJM,etal.AmJGastroenterol2008;103:178-189n=9/253n=1/61抗生素對健康人大便次數(shù)和頻率的影響38例健康受試者隨機(jī)分兩組，對照組(n=19)口服阿莫西林500mg,bid;1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg,bid;1-7天)和益生菌制劑(5*109cfu/粒,bid;1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產(chǎn)物SCFA含量①：連續(xù)2天大便次數(shù)≥3次/天③：①和②同時(shí)發(fā)生

β-葡糖苷酶*P<0.05②：連續(xù)2天Bristol大便性狀評分≥5分④：①或②任一發(fā)生

n=6/336目前三十九頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)

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---削弱抗生素對腸黏膜營養(yǎng)代謝和吸收的干擾KoningCJM,etal.AmJGastroenterol2008;103:178-189n=6/336n=9/253n=1/61抗生素對健康人腸道代謝營養(yǎng)功能的影響mg/60min/g糞便β-葡糖苷酶短鏈脂肪酸(酪酸)mmol/g糞便38例健康受試者隨機(jī)分兩組，對照組(n=19)口服阿莫西林500mg,bid;1-7天；益生菌組(n=19)口服阿莫西林(500mg,bid;1-7天)和益生菌制劑(5*109cfu/粒,bid;1-14天)，測定第0、7、14、63天腸道代謝酶活性和代謝產(chǎn)物SCFA含量益生菌組(n=19)對照組(n=19)目前四十頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)

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中國實(shí)用兒科雜志有利于對照有利于益生菌合計(jì)(95%CI)RCTs研究益生菌組對照組事件合計(jì)事件合計(jì)權(quán)重相對危險(xiǎn)比RR相對危險(xiǎn)比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2010年薈萃分析：益生菌降低AAD風(fēng)險(xiǎn)(64%)7RCTs(n=1114)RR=0.36(0.27-0.48)NNT=6.37(5.06-8.03)目前四十一頁\總數(shù)四十五頁\編于十七點(diǎn)外源性益生菌促進(jìn)新生鼠腸粘膜分化成熟和腸道菌群建立

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PreidisG.A.,etal.TheFASBEJournal.2012;26:1960-1969實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)CD-1新生鼠初生第5天胃飼人腸源性益生菌(羅伊氏乳桿菌，108cfu/50μlPBS/日)胃飼1天，持續(xù)喂養(yǎng)至28天收集小鼠糞便觀察指標(biāo)：益生菌的腸道定植、絨毛膜上皮細(xì)胞移動性、隱窩深度、糞便菌群多樣性主要研究發(fā)現(xiàn)：外源性益生菌不在腸道永久性定植，一過性發(fā)揮作用益生菌促進(jìn)腸上皮遷移、增殖分化益生