麻黃湯類方劑的研究和展望

麻黃湯類方劑的研究和展望第1頁/共46頁醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究方法與開發(fā)思路醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法相關(guān)法規(guī)申報(bào)資料研究項(xiàng)目及申報(bào)內(nèi)容醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開發(fā)思路第2頁/共46頁醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究方法與開發(fā)思路《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)法律法規(guī)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)法律法規(guī)相關(guān)條文第3頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)法律法規(guī)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》（試行）《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）關(guān)于印發(fā)《江蘇省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）的通知第4頁/共46頁醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑定義

醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。其中特別強(qiáng)調(diào)：

(1)本單位的臨床需要

(2)必須經(jīng)過批準(zhǔn)

(3)本單位使用的

(4)固定處方制劑所謂固定的處方是指：處方固定不變，配制工藝成熟，在臨床長(zhǎng)期使用于某一病癥的制劑。第5頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》的八項(xiàng)基本制度

《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》是我國(guó)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)以國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門第一個(gè)規(guī)范性文件發(fā)布的。它在品種的注冊(cè)中涵蓋了八項(xiàng)基本制度，即批準(zhǔn)文號(hào)制度；臨床研究審批制度；包裝材料、容器、說明書、標(biāo)簽審批制度；制劑名稱的管理制度；第6頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》的八項(xiàng)基本制度知識(shí)產(chǎn)權(quán)的管理制度；申報(bào)資料管理制度；制劑調(diào)劑管理制度；補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)制度。品種注冊(cè)中的8項(xiàng)制度各自既有獨(dú)立性，又是完整的統(tǒng)一體，還有著密切的相關(guān)性，體現(xiàn)了層層遞進(jìn)、環(huán)環(huán)鏈接、嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的特點(diǎn)。文件是執(zhí)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑監(jiān)管和推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑上層次、上水平、健康發(fā)展的指南。

第7頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)條文《中華人民共和國(guó)藥品管理法》二十三條：醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑應(yīng)當(dāng)是本單位臨床需要而市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種，并須經(jīng)所在地藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后方可配制《中華人民共和國(guó)藥品管理法》二十五條：醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑，須經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府衛(wèi)生行政部門審核同意，由省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，發(fā)給《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》，無《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的，不得配制制劑。第8頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定《藥品管理法實(shí)施條例》第二十三條規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑，必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定報(bào)送有關(guān)資料和樣品，經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)后，方可配制。第9頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定制劑注冊(cè)的申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是持有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》并取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)無《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或雖有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》但無相應(yīng)制劑劑型的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以申請(qǐng)，但必須是：（1）醫(yī)院類別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（2）申請(qǐng)中藥制劑（3）同時(shí)提出委托配制制劑的申請(qǐng)第10頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定申報(bào)條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證本單位臨床需要自用固定處方市場(chǎng)無供應(yīng)第11頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定可申請(qǐng)制劑品種的特殊條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)是醫(yī)院有效《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》但無有關(guān)中藥的劑型只能申請(qǐng)中藥制劑必須申請(qǐng)委托配制受托單位有效《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》并有相應(yīng)劑型或取得相應(yīng)劑型《藥品GMP證書》第12頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）相關(guān)條文及規(guī)定不能申報(bào)的品種市場(chǎng)上已有供應(yīng)的品種含有未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的活性成分的品種除變態(tài)反應(yīng)原外的生物制劑品中藥注射劑中藥、化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑麻、精、毒、放類藥品（可卡因滴眼劑，美沙酮口服液，正電子類放射性藥品等除外）其它不符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的制劑第13頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》申報(bào)資料研究項(xiàng)目及申報(bào)內(nèi)容制劑名稱及命名依據(jù)立題目的以及該品種的市場(chǎng)供應(yīng)情況證明性文件標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料第14頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》申報(bào)資料研究項(xiàng)目及申報(bào)內(nèi)容質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。樣品的自檢報(bào)告書。輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第15頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》申報(bào)資料研究項(xiàng)目及申報(bào)內(nèi)容主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料臨床研究方案臨床研究總結(jié)第16頁/共46頁《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》申報(bào)資料研究項(xiàng)目及申報(bào)內(nèi)容特殊情況中藥制劑申報(bào)中利用傳統(tǒng)工藝配制（制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年及5年以上使用歷史的中藥制劑可免報(bào)申報(bào)資料13-17項(xiàng)。但需提供歷年應(yīng)用的處方和有關(guān)檔案等證明性材料。也可用文獻(xiàn)證明。但下列情形需報(bào)14、15項(xiàng)（1）處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材；（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3處方中藥味用量超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。同品種已取得制劑批準(zhǔn)文號(hào)或同品種已收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

第17頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料1制劑名稱及命名依據(jù)包括通用名、化學(xué)名（主藥的化學(xué)名稱）、英文名、漢語拼音，化學(xué)藥品注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說明依據(jù)。制劑的名稱及命名依據(jù)參考藥品臨床前研究指導(dǎo)原則

第18頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目2立題目的及市場(chǎng)供應(yīng)情況立題目的以及該品種的市場(chǎng)供應(yīng)情況，藥品注冊(cè)上市情況可在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢。查詢結(jié)果應(yīng)打印附在資料中。第19頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料3

證明性文件

1.有效《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》正、副本《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》正、副本復(fù)印件及變更記錄、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》論證證書及復(fù)印件。

2.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑或使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及不對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。

3.該品種藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)查詢情況說明，如已有注冊(cè)但市場(chǎng)無供應(yīng)，發(fā)布聲明如市場(chǎng)有供應(yīng)，必須同意無條件撤銷制劑批準(zhǔn)文號(hào)。第20頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料3證明性文件

4.必須提供原料藥的合法來源證明文件

4.1使用國(guó)產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件（藥品注冊(cè)證，藥品注冊(cè)批件及有關(guān)補(bǔ)充批件）、出廠檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票等資料復(fù)印件。

4.2使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)等復(fù)印件。

第21頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料3證明性文件

4.3所用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，必須經(jīng)省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

4.4原料藥由經(jīng)銷公司經(jīng)銷的，應(yīng)附經(jīng)銷公司的《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》，《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》，銷售合同（生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)單位，經(jīng)營(yíng)與使用單位），生產(chǎn)企業(yè)的有關(guān)證明文件，銷售對(duì)象不能有特別限制。第22頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料3證明性文件

4.5直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。該藥包材料尚未批準(zhǔn)注冊(cè)的，應(yīng)提供注冊(cè)受理通知單。

4.6未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，還應(yīng)當(dāng)提供以下資料：委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同、制劑配制單位《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件。第23頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料4標(biāo)簽、說明書設(shè)計(jì)樣稿

1.符合原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局令第23號(hào)《藥品包裝標(biāo)簽管理規(guī)定》和《藥品包裝、標(biāo)簽管理規(guī)定》和《藥品說明書管理規(guī)定》要求，報(bào)黑白樣稿即可。

2.標(biāo)簽和說明書中必須標(biāo)注“本制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”。

第24頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料5

處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況

1．西藥制劑的處方應(yīng)包括輔料的組成和用量，處方篩選情況及結(jié)果。

2．中藥處方按君、臣、佐、使列方，并應(yīng)進(jìn)行方解。第25頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料6工藝研究

1．配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料

2．應(yīng)詳述有關(guān)配制工藝研究情況，最終確定的工藝及主要工藝控制要點(diǎn)。

第26頁/共46頁研究的一般要求申報(bào)資料7質(zhì)量研究

1．質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測(cè)定及方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等。

2．同時(shí)還應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，如屬已有標(biāo)準(zhǔn)的制劑，可對(duì)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行增訂和/或修訂。第27頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目8藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明

1．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》現(xiàn)行版的格式，并使用其術(shù)語和計(jì)量單位。

2．所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應(yīng)詳細(xì)說明。

3．藥品標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定、方法選擇、檢查及純度和限定范圍等的制定依據(jù)。定性要求：處方組成2~5味藥的做2個(gè)，處方組成6~9味藥的做3個(gè)，處方組成大于10味藥應(yīng)不少于1/3第28頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目9藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料

1.是指采用申報(bào)資料中所選用的直接接觸藥物的內(nèi)包裝材料或容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，并將作為批準(zhǔn)生產(chǎn)后所使用的藥品內(nèi)包裝材料。

2.試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)方法可參照《中華人民共和國(guó)藥典》附錄或《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，

3.穩(wěn)定性試驗(yàn)研究應(yīng)當(dāng)是全檢

4.有圖譜的應(yīng)附有關(guān)儀器分析的圖譜和TCL彩色照片。第29頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目10樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書

1．樣品的自檢報(bào)告書，是指由醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)制劑進(jìn)行檢驗(yàn)并出具的檢驗(yàn)報(bào)告書。

2．報(bào)送臨床研究前資料時(shí)應(yīng)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告。

3．未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑者，應(yīng)當(dāng)提供受委托配制單位出具的連續(xù)3批制劑樣品的自檢報(bào)告。第30頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目11輔料輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

第31頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目12包裝材料和容器直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)樣品的包裝材料應(yīng)與申報(bào)資料一致。

第32頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目13藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。可參照藥物昨夜前研究指導(dǎo)原則中各治療目標(biāo)的藥效學(xué)研究指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，或提供相應(yīng)的文獻(xiàn)。

第33頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目14急性毒性急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。第34頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目15長(zhǎng)期毒性長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。第35頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目16臨床研究方案臨床研究方案可參照新藥臨床研究指導(dǎo)原則制定，應(yīng)將研究方案報(bào)省局備案。第36頁/共46頁研究的一般要求資料項(xiàng)目17臨床研究總結(jié)醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑的臨床研究，應(yīng)在獲得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》后，按上述要求，在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床觀察不得少于60例。臨床研究完成后，應(yīng)將臨床研究總結(jié)報(bào)告報(bào)省食品藥品監(jiān)督管理局，一式二份。第37頁/共46頁研究的一般要求研究記錄

《關(guān)于印發(fā)藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定的通知（國(guó)藥管安[2000]1號(hào)）》1．基本要求：真實(shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。

2．實(shí)驗(yàn)記錄的內(nèi)容：實(shí)驗(yàn)名稱、實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案、實(shí)驗(yàn)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)材料、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)過程、觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析等。

3．實(shí)驗(yàn)記錄中應(yīng)記錄所有實(shí)驗(yàn)人員的簽名第38頁/共46頁研究的一般要求研究記錄

4．實(shí)驗(yàn)記錄必有使用本單位專用的帶頁碼的實(shí)驗(yàn)記錄本，應(yīng)保持完整，不得缺頁或挖補(bǔ)，否則應(yīng)說明原因。

5．不得用鉛筆記錄，用字要規(guī)范，字跡要工整。

6．實(shí)驗(yàn)記錄不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)。修改只可劃斜線，不可完全涂黑，修改前記錄應(yīng)能辨認(rèn)，應(yīng)由修改人簽字，注明原因及修改時(shí)間。

7．實(shí)驗(yàn)記錄妥善保存?zhèn)洳?。?9頁/共46頁研究的一般要求樣品的制備與質(zhì)量研究藥學(xué)研究資料項(xiàng)目7-15涉及到處方、工藝、穩(wěn)定性研究等工作，可先進(jìn)行處方、工藝研究，處方、工藝確定后，再小樣試制進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察工作，完成后進(jìn)行了連續(xù)3批樣品的制備（供注冊(cè)申請(qǐng)用）；也可在處方、工藝研究后，即進(jìn)行連續(xù)3批樣品的制備（供注冊(cè)申請(qǐng)用），并進(jìn)行質(zhì)量研究工作和穩(wěn)定性考核。第40頁/共46頁研究的一般要求三批樣品制備應(yīng)按確定的處方、工藝，在本制劑室，委托配制在受托制劑室或