黃曲霉素致癌原理與預(yù)防

黃曲霉素致癌原理與預(yù)防第1頁/共14頁背景1961年有研究發(fā)現(xiàn)用污染黃曲霉毒素的飼料喂養(yǎng)的大鼠3O周后發(fā)生了原發(fā)性肝癌，從此之后黃曲霉毒素引起了全球的重視。在中國尤其是肝癌高發(fā)區(qū)，對其進行了大量的研究，雖然黃曲霉毒素致癌的確切機制有待于進一步探討，但黃曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危險因素已得到了廣泛承認(rèn)。在2004年的1～

6月份，肯尼亞東部地區(qū)曾報道發(fā)生黃曲霉毒素中毒事件，那是由于干旱造成玉米欠收．使玉米極易感染霉菌，同時因糧食短缺，當(dāng)?shù)鼐用癜延衩變Υ嬖诔睗竦募抑?，使糧食容易被霉菌感染，事件過程中，

317人因肝臟衰竭而就診，125人死亡，通過分析玉米等樣本，發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素B1的濃度高達4400ppb，黃曲霉毒素中毒引起的急性肝病，說明高濃度的黃曲霉毒素可引起嚴(yán)重的肝損傷。另有研究提示，長期低水平接觸黃曲霉毒素，特別是AFB1，患肝癌的危險性增加、使機體免疫功能降低及營養(yǎng)不良。本次幻燈主要材料來自北京地壇醫(yī)院的陳京龍醫(yī)生于百度文庫中免費提供的科普性文章《黃曲霉毒素與肝癌》，對此特別鳴謝。第2頁/共14頁簡介黃曲霉毒素是主要由黃曲霉（aspergillusflavus)）寄生曲霉（a.parasiticus)）產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，常見于霉變的農(nóng)作物中，常通過畜牧業(yè)或養(yǎng)殖業(yè)途徑進入人體。其有12種結(jié)構(gòu)類似物，均有強毒性和強致癌性。第3頁/共14頁致癌原理黃曲霉素自身氧化與DNA共價結(jié)合抑制DNA甲基化改變基因表達和細胞分化導(dǎo)致致癌基因激活第4頁/共14頁以黃曲霉素AFB1導(dǎo)致的肝癌為例形成共價加合物誘導(dǎo)ras癌基因突變導(dǎo)致致癌基因突變其他協(xié)同致癌因素第5頁/共14頁形成共價加合物當(dāng)AFB1進入機體，細胞色素P450氧化酶系可將其代謝活化為AFB1一8，9一環(huán)氧化物，其可以攻擊DNA，形成AFB1一N7一鳥嘌呤加合物。AFB1一N7一鳥嘌呤加合物有很強的生物學(xué)效應(yīng)，它帶正電荷的咪唑環(huán)能促進自身脫嘌呤，產(chǎn)生無嘌呤嘧啶位點，或打開咪唑環(huán)形成在化學(xué)、生物學(xué)上更為穩(wěn)定的AFB1甲酰胺加合物，在暴露于AFB1之后幾周內(nèi)AFB1甲酰胺加合物可以達到最高濃度，且在體內(nèi)持續(xù)時間較長。AFB1一N7一鳥嘌呤加合物、無嘌呤嘧啶位點、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在體內(nèi)發(fā)揮毒性作用的主要形式。第6頁/共14頁以黃曲霉素AFB1導(dǎo)致的肝癌為例形成共價加合物誘導(dǎo)ras癌基因突變導(dǎo)致致癌基因突變其他協(xié)同致癌因素第7頁/共14頁誘導(dǎo)ras癌基因突變ras基因家族與人類腫瘤相關(guān)的特征性基因有三種，即H-ras、K-ras和N-ras，編碼P21蛋白，在細胞內(nèi)信號的傳遞和細胞增值過程中起著關(guān)鍵和核心作用,AFB1誘發(fā)肝組織ras癌基因突變，ras癌基因突變引起P21蛋白表達增加。P21蛋白通過與GDP和GTP結(jié)合并水解GTP完成其對正常細胞生長信號的傳遞和調(diào)節(jié)功能，ras基因的突變可擾亂正常狀態(tài)下活化與非活化P21蛋白的這種平衡機制，使正常非活化的P21轉(zhuǎn)變成活化形式，實際上，ras基因的12、13、61位密碼子的活化突變常不影響P21蛋白與GDP和GTP的結(jié)合，但卻降低了P21蛋白自身GTP酶活性，使其水解GTP的速效大為降低，從而使ras蛋白維持于活化狀態(tài)，不斷激活靶分子，引起信號傳導(dǎo)的持續(xù)效應(yīng)，導(dǎo)致細胞大量增殖，而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化.第8頁/共14頁以黃曲霉素AFB1導(dǎo)致的肝癌為例形成共價加合物誘導(dǎo)ras癌基因突變導(dǎo)致致癌基因突變其他協(xié)同致癌因素第9頁/共14頁導(dǎo)致致癌基因突變P53是一個重要的抗癌基因使癌細胞自殺，防止癌變；還具有幫助細胞基因修復(fù)缺陷的功能。這種功能對于受化療藥物作用而受傷的癌細胞，則起修復(fù)作用，而不是使癌細胞自殺。造成被修復(fù)的癌細胞在治療后成為新的腫瘤。P53抑癌基因在黃曲霉毒素致肝癌過程中起著極其重要的作用，P53基因的突變熱點，即在249密碼子堿基的顛換．導(dǎo)致精氨酸-絲氨酸的變化。黃曲霉毒素可導(dǎo)致P53基因發(fā)生突變，突變型P53基因可失去抑癌活性，并獲得癌基因的性質(zhì)，同時抑制細胞凋亡，導(dǎo)致形成腫瘤。第10頁/共14頁以黃曲霉素AFB1導(dǎo)致的肝癌為例形成共價加合物誘導(dǎo)ras癌基因突變導(dǎo)致致癌基因突變其他協(xié)同致癌因素第11頁/共14頁其他致癌協(xié)同物大量研究結(jié)果表明乙型肝炎病毒和黃曲霉毒素B1有協(xié)同致肝癌作用，黃曲霉毒素B1及其代謝產(chǎn)物攻擊DNA時，乙肝病毒造成的機體抵御能力降低，最終引起肝癌發(fā)生。黃曲霉毒素B1攻擊時，細胞色素P450酶表達水平下降，也可增加黃曲霉毒素B1及其代謝產(chǎn)物的致癌效應(yīng)，黃曲霉毒素B1也可促使HBVDNA整合至宿主肝細胞DNA中，致肝癌發(fā)生。也有研究表明AFB1與微囊藻毒素可以協(xié)同致癌。第12頁/共14頁黃曲霉素的預(yù)防預(yù)防黃曲毒素的滋生和污染有多種途徑，拿出口杏仁來說，在加工挑選之前，首先必須要保證水分含量在安全水８％以下，水分含量越低越好，才能保證不被黃曲霉毒素的污染。因為出口農(nóng)產(chǎn)品在運輸過程中，一是時間長，僅海運途中有時