液體類制劑生產技術

任務四膠體型液體制劑液體類制劑生產技術第1頁一、高分子溶液高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中形成均勻分散液體制劑。液體類制劑生產技術第2頁（一）高分子溶液性質1、帶電性2、水化作用3、其它（高滲透壓、黏稠性流動液體）液體類制劑生產技術第3頁（二）高分子制備高分子溶液制備要經過一個溶脹過程。（1）有限溶脹：指水分子單方向滲透到高分子化合物分子間空隙中，與高分子中親水集團發(fā)生水化作用而使其體積膨脹。（2）無限溶脹：指因為高分子空隙間存在水分子，降低了高分子分子間作用力，溶脹過程繼續(xù)進行，最終高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液液體類制劑生產技術第4頁溶膠劑系指固體藥品以膠粒狀態(tài)分散于分散介質中形成非均勻分散液體制劑，又稱為疏水膠體溶液。膠粒大小普通為1~100nm二溶膠劑液體類制劑生產技術第5頁溶膠劑性質：可濾過性粒子含有布朗運動光學效應膠粒帶電穩(wěn)定性液體類制劑生產技術第6頁溶膠劑制備分散法凝聚法

（1）物理凝聚法（2）化學凝聚法液體類制劑生產技術第7頁任務五粗分散型液體制劑液體類制劑生產技術第8頁一、混懸劑1、概念混懸劑系指難溶性固體藥品以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成非均勻分散液體制劑。分散相微粒大小普通在0.5~10μm之間液體類制劑生產技術第9頁2、適宜制成混懸劑藥品（1）不溶性藥品需制成液體制劑應用（2）藥品劑量超出了溶解度而不能制成溶

液劑（3）兩種溶液混合因為藥品溶解度降低而

析出固體藥品或產生難溶性化合物（4）與溶液劑比較為了使藥品緩釋長期有效液體類制劑生產技術第10頁3、不宜制成混懸劑藥品：毒劇藥品或劑量太小藥品液體類制劑生產技術第11頁4、混懸劑質量要求藥品本身化學性質應穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應符合要求；混懸劑中藥品微粒大小依據用途不一樣而有不一樣要求；粒子沉降速度應遲緩，沉降后不應有結塊現(xiàn)象，輕搖后應快速均勻分散；應有一定粘度要求；不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異臭、異物、產生氣體或其它變質現(xiàn)象；標簽上應注明“用前搖勻”。液體類制劑生產技術第12頁1、混懸微粒沉降

混懸劑中微粒因為受重力作用，靜置后會產生沉降。（二）混懸劑穩(wěn)定性液體類制劑生產技術第13頁2、混懸粒子荷電與水化

混懸劑中粒子因為解離或吸附液體介質中離子而帶電，與膠體雙電層結構一樣，含有ξ-電位。粒子帶電→排斥→阻止聚集→強烈水化作用→水化膜加入電解質→雙電層變薄→ξ-電位降低→穩(wěn)定性下降ξ-電位降至一定值，粒子開始絮凝，但不結塊，振搖即可重新分散。液體類制劑生產技術第14頁3、混懸微粒潤濕固體藥品親水性強弱，能否被水潤濕，與混懸劑制備易難、質量高低及穩(wěn)定性大小關系很大。親水性藥品，制備時則易被水潤濕，易于分散，而且制成混懸劑較穩(wěn)定。疏水性藥品，不能為水潤濕，較難分散，可加入潤濕劑改進疏水性藥品潤濕性，從而使混懸劑易于制備并增加其穩(wěn)定性。如加入甘油研磨制得微粒，不但能使微粒充分潤濕，而且還易于均勻混懸于分散媒中。液體類制劑生產技術第15頁4、絮凝與反絮凝

表面自由能公式

ΔF=δS·L·ΔAF，S·L一定，

A

絮凝（flocculation）：混懸微粒形式形成疏松聚集體過程。絮凝狀態(tài)特點：疏松不結餅

反絮凝（deflocculation）：系向絮凝狀態(tài)混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)過程。

絮凝劑（flocculatingagents）：形成絮凝過程中加入電解質。-電勢：20~25mV

反絮凝劑（deflocculatingagents）：絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)過程中加入電解質。絮凝劑和反絮凝劑所用電解質相同，慣用有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。液體類制劑生產技術第16頁5、結晶增大與轉型混懸劑中存在溶質不停溶解與結晶動態(tài)過程?；鞈覄┲泄腆w藥品微粒大小不可能完全一致，小微粒因為表面積大，在溶液中溶解速度快而不停溶解，而大微粒則不停結晶而增大，結果是小微粒數(shù)目不停降低，大微粒不停增多，使混懸微粒沉降速度加緊，從而影響混懸劑穩(wěn)定性。此時必須加入抑制劑，以阻止結晶溶解與增大，以保持混懸劑穩(wěn)定性。含有同質多晶性質藥品，若制備時使用了亞穩(wěn)定型結晶藥品，在制備和貯存過程中亞穩(wěn)定型可轉化為穩(wěn)定型，可能改變藥品微粒沉降速度或結塊。液體類制劑生產技術第17頁6、分散相濃度和溫度在相同分散介質中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機會增加，混懸劑穩(wěn)定性降低。溫度改變不但能改變藥品溶解度和化學穩(wěn)定性，還能改變微粒沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑穩(wěn)定性。冷凍會破壞混懸劑網狀結構，使穩(wěn)定性降低。液體類制劑生產技術第18頁（三）混懸劑中穩(wěn)定劑慣用穩(wěn)定劑有助懸劑、濕潤劑、絮凝劑與反絮凝劑。1、助懸劑（1）低分子助懸劑：甘油、糖漿（2）高分子助懸劑：天然高分子助懸劑：阿拉伯膠、海藻酸

鈉、瓊脂、β-環(huán)糊精

合成或半合成高分子助懸劑：甲基纖維

素、羥甲基纖維素鈉液體類制劑生產技術第19頁2、潤濕劑：聚山梨酯類3、絮凝劑與反絮凝劑：枸櫞酸鹽、就是酸鹽、

磷酸鹽及一些氯化物。液體類制劑生產技術第20頁混懸劑處方組成：主藥+溶劑+穩(wěn)定劑（助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑）+（防腐劑+矯味劑+著色劑）混懸劑制備：1、分散法2、凝聚法：物理凝聚法、化學凝聚法液體類制劑生產技術第21頁分散法：將固體藥品粉碎成微粒，再依據主藥性質混懸于分散介質中，加入適宜穩(wěn)定劑。親水性藥品先干研至一定細度，再加液研磨（通常一份固體藥品，加0.4~0.6份液體為宜）；疏水性藥品則先用潤濕劑或高分子溶液研磨，使藥品顆粒潤濕，最終加分散介質稀釋至總量。凝聚法：將離子或分子狀態(tài)藥品借助物理或化學方法凝聚成微粒，再混懸于分散介質中形成混懸劑。液體類制劑生產技術第22頁（四）評定混懸劑質量方法（一）微粒大小測定（二）沉降容積比測定（三）絮凝度測定（四）重新分散試驗（五）流變學測定液體類制劑生產技術第23頁沉降容積比(sedimentationratio)：是指沉降物容積與沉降前混懸劑容積之比。測定方法：將混懸劑置于量筒內，混勻，測定混懸劑總容積V0，靜置一定時間后，觀察沉降面不再改變時沉降物容積V，其沉降容積比F=V/V0=H/H0

，F(xiàn)值在1～0之間，F(xiàn)值愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定。（二）沉降容積比測定液體類制劑生產技術第24頁沉降曲線：沉降容積比H/H0是時間函數(shù)，以H/H0為縱坐標，沉降時間t為橫坐標作圖繪制曲線。曲線斜率愈大，其沉降速度愈快；曲線斜率靠近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩(wěn)定。該方法可用于篩選混懸劑處方或評價混懸劑中穩(wěn)定劑效果?！吨袊幍洹窓z驗法：供試品50ml、振搖1分鐘、靜置3小時，測定F值?？诜鞈覄ò苫鞈覄〧值應不低于0.9。tH/H010沉降曲線液體類制劑生產技術第25頁二乳劑（一）、概述1、含義乳劑*（emulsions）系指互不相溶兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成、通常供口服非均相液體制劑。兩相中通常一相是水或水溶液，稱為水相，用W表示；另一相是油或與水不相溶其它有機液體，稱為油相，用O表示。液體類制劑生產技術第26頁當水相以液滴狀態(tài)分散于油相時，稱為油包水型(W/O)乳劑；

當油相以液滴狀態(tài)分散于水相時，稱為水包油型(O/W)乳劑。普通分散相液滴在0.1~10μm之間，形成不透明乳白色液體液體類制劑生產技術第27頁2、乳劑特點（1）藥品制成乳劑后分散度大，吸收快，顯效快速，

有利于提升生物利用度（2）水與油能夠各種百分比混合，分劑量準確（3）脂溶性藥品可溶于油相中，可降低藥品水解，

增加穩(wěn)定性（4）水包油型乳劑可掩蓋油類藥品不良臭味，并

可加入矯味劑，使其易于服用（5）可改進藥品對皮膚、黏膜滲透性，并能降低

對組織刺激性（6）靜脈注射乳劑注射后分布快、藥效高，有靶向

性液體類制劑生產技術第28頁基本型O/WW/O乳劑種類復合型W/O/WO/W/O內相外相內相外相水包油油包水水包油包水油包水包油3、乳劑分類與判別決定乳劑類型原因主要是乳化劑性質和乳化劑HLB值液體類制劑生產技術第29頁

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性顏料外相染色內相染色油溶性顏料內相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑區(qū)分類型判別液體類制劑生產技術第30頁（三）乳化劑1、乳化劑基本要求乳化能力強。乳化能力是指能顯著降低油水兩相之間界面張力，并能在液滴周圍形成牢靠乳化膜。乳化劑本身應穩(wěn)定，對不一樣PH、電解質、溫度改變等應含有一定耐受性。對人體無害起源廣、價廉液體類制劑生產技術第31頁2、乳化劑種類（1）天然乳化劑阿拉伯膠：O/W型乳劑西黃蓍膠：O/W型乳劑，普通不單獨使用明膠：O/W型乳劑杏樹膠：可作為阿拉伯膠代用具，O/W 型乳劑磷脂：O/W型乳劑液體類制劑生產技術第32頁（2）表面活性劑：這類乳化劑含有較強親水親油性，輕易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，乳化能力強，性質較穩(wěn)定。HLB值為3~8者為W/O型乳化劑（司盤）HLB值為8~16者為O/W型乳化劑（吐溫）液體類制劑生產技術第33頁（3）固體微粒乳化劑：這類乳化劑為不溶性固體微粉，可聚集于油水界面上形成固體微粒膜而起乳化作用。一類如氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等易被水濕潤，故是O/W型乳化劑另一類如氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等易被有濕潤，故是W/O型乳化劑液體類制劑生產技術第34頁（4）輔助乳化劑是指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性乳化劑。輔助乳化劑乳化能力普通很弱或無乳化能力，但能提升乳劑粘度，并能增加乳化膜強度，預防乳滴合并。液體類制劑生產技術第35頁二種類型：⑴增加水相粘度：

如HPC、CMC－Ｎa、阿拉伯膠等⑵增加油相粘度：

如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等

目標：預防液滴合并，提升穩(wěn)定性輔助乳化劑液體類制劑生產技術第36頁乳化劑選擇（1）依據乳劑類型選擇（2）依據乳劑給藥路徑選擇①口服乳劑②外用乳劑③注射用乳劑

(3)依據乳化劑性能選擇（4）混合乳化劑選擇液體類制劑生產技術第37頁分層絮凝轉相合并、破壞（四）乳劑穩(wěn)定性液體類制劑生產技術第38頁（一）分層

creaming長時間靜置后出現(xiàn)乳滴上浮或下沉現(xiàn)象分散相和分散介質之間密度差。減小密度差，減小乳滴粒徑，增加外相黏度為可逆過程。液體類制劑生產技術第39頁分層放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉現(xiàn)象。也叫乳析

分層主要原因：密度差（由重力產生）

輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)

（界面膜、乳滴大小沒有變）－可逆過程

輕易引發(fā)絮凝和破壞分層特點液體類制劑生產技術第40頁（二）絮凝

flocculationξ-電位降低,可逆，乳劑穩(wěn)定性已降低，破裂前奏。液體類制劑生產技術第41頁絮凝乳滴聚集形成疏松聚集體，經振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⑶白?。絮凝主要原因：電解質和離子型乳化劑（乳滴間相互作用力）輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點液體類制劑生產技術第42頁（三）轉相

phaseinversionO/W與W/O轉換原因：W/O型φ到達50%~60%時O/W型乳劑φ值到達90%液體類制劑生產技術第43頁轉相O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W乳化劑性質：

O/W型乳劑中加入氯化鈣

W/O型相容積比改變：

W/O型乳劑——ф50%－60%時易轉相

O/W型乳劑——ф90%時易轉相轉相原因：液體類制劑生產技術第44頁（四）合并與破壞coalescenceandbreaking合并：系指乳劑中乳滴乳化膜破壞造成乳滴變大過程。破壞：合并深入發(fā)展使乳劑分為油、水兩相當為破壞。雖加以振搖，不能恢復，不可逆。液體類制劑生產技術第45頁合并和破壞

合并——乳滴周圍乳化膜破壞，液滴合并成大液滴乳劑破裂——乳滴合并深入發(fā)展使乳劑分為油水兩相現(xiàn)象合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）

不可逆過程！液體類制劑生產技術第46頁影響合并和破壞原因溫度過高過低加入相反類型乳化劑添加電解質離心力作用微生物增殖油酸敗液體類制劑生產技術第47頁（五）乳劑制備（1）干膠法

水相加到含乳化劑油相中。乳化劑油混合水初乳乳劑水液體類制劑生產技術第48頁（2）濕膠法

油相加到含乳化劑水相中。乳化劑水混合油初乳乳劑水液體類制劑生產技術第49頁（3）新生皂法（直接乳化法）

將油、水、乳化劑加在一起，先生成皂類

乳化劑，再直接乳化成乳劑。（4）機械法

將油相、水相、乳化劑加在一起，采取乳

化設備直接乳化制備乳劑方法。（5）兩相交替加入法

向乳化劑中少許屢次地交替加入水或油，

邊加邊攪拌或研磨，即可制得乳劑。液體類制劑生產技術第50頁乳劑處方分析乳劑：水相+油相+乳化劑+（防腐劑+

矯味劑+ 著色劑）液體類制劑生產技術第51頁1、分析魚肝油乳制備處方中各成份作用。魚肝油368ml

吐溫8012.5g

西黃蓍膠9g

甘油19g苯甲酸1.5g

糖精0.3g杏仁油香精2.8g香蕉油香精0.9g

純化水共制1000ml液體類制劑生產技術第52頁解題過程與步驟：

處方中魚肝油為主藥，吐溫80為O/W乳化劑，西黃蓍膠為輔助乳化劑，甘油為穩(wěn)定劑，苯甲酸為防腐劑，糖精為甜味劑，杏仁油香精、香蕉油香精為芳香矯味劑。液體類制劑生產技術第53頁2、硝酸甘油

20g

單硬脂酸甘油酯105g

月桂醇硫酸鈉15g

對羥基苯甲酸乙酯

1.5g

硬脂酸