腫瘤標志物檢驗

第十七章

腫瘤標志物檢驗檢驗教研室郝坡腫瘤標志物檢驗第1頁本章內(nèi)容概述腫瘤標志物測定胚胎性抗原標志物糖類抗原標志物酶類抗原標志物激素類抗原標志物基因類標志物腫瘤標志物檢驗第2頁第一節(jié)概述腫瘤標志物發(fā)展概況腫瘤標志物定義腫瘤標志物分類腫瘤標志物應(yīng)用腫瘤標志物檢驗第3頁概述癌癥對人類健康和生命威脅很大。它和心血管疾患一起，已成為醫(yī)學上兩大難關(guān)。全世界52億人口中，每年約有700萬人新患癌癥，每年約有500多萬人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。近年來，我國癌癥發(fā)病率呈上升趨勢，惡性腫瘤居城市人口死因首位。伴隨醫(yī)學進步和發(fā)展，診療方法不停進步能夠使大約80-90%癌癥得到確診，而且，1／3癌癥患者能在早期發(fā)覺。世界衛(wèi)生組織作出最新權(quán)威性結(jié)論：癌癥患者假如能早期發(fā)覺，治愈率可達80％以上。所以，早期腫瘤診療已成為全世界醫(yī)務(wù)人員長久以來極盡全力研究熱門課題。腫瘤標志物檢驗第4頁城鎮(zhèn)居民前十位疾病死亡專率及死亡原因組成順位城市農(nóng)村死亡原因(ICD-10)死亡專率

(1/10萬)組成

(%)死亡原因(ICD-10)死亡專率

(1/10萬)組成

(%)1惡性腫瘤166.9727.12惡性腫瘤156.7325.392心臟病121.0019.65腦血管病134.1621.733腦血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心臟病87.1014.115損傷及中毒31.265.08損傷及中毒53.028.596內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神經(jīng)系病6.341.03神經(jīng)系病4.350.7010精神障礙3.690.60精神障礙4.270.69

十種死因累計

92.36十種死因累計

93.46

年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報衛(wèi)生部統(tǒng)計信息中心

腫瘤標志物檢驗第5頁腫瘤標志物發(fā)展概況1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein單克隆抗體1978Herberman提出腫瘤標志物概念1979英國第7屆腫瘤發(fā)生TM被確認并應(yīng)用臨床生物學和醫(yī)學會議1980Koprowski CA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3…...腫瘤標志物檢驗第6頁診療腫瘤有二大類方法醫(yī)學影像學方法檢驗診療學、核醫(yī)學方法。這里討論腫瘤標志物測定，就屬于這一類。腫瘤標志物檢驗第7頁腫瘤標志物定義

腫瘤標志物（TumorMarker，TM）：是由腫瘤細胞產(chǎn)生，存在于細胞、組織或體液中，能用化學或免疫方法定量、能證實癌腫存在（或在某一臟器存在）、能監(jiān)測腫瘤治療和預(yù)后物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)水平顯著高于正常人。

腫瘤標志物檢驗第8頁腫瘤標志物分類細胞腫瘤標志物：位于細胞中物質(zhì)或抗原，如激素受體、白血病表型、分子基因等。體液腫瘤標志物：病理情況下，濃度增加時可在血液、尿液或其它體液中測得物質(zhì)，如AFP、CA19-9、CEA、CA15-3等。腫瘤標志物檢驗第9頁

腫瘤表型標志物：

酶、胚胎性抗原、異位性蛋白、激素等,出現(xiàn)于癌細胞轉(zhuǎn)化和臨床進展階段。

腫瘤基因標志物：

基因突變、基因表示異常等，出現(xiàn)于癌前起動階段。腫瘤標志物檢驗第10頁腫瘤標志物分類（化學特征）癌胚抗原類標志物糖類抗原標識物酶類標志物激素類標志物癌基因其它腫瘤標志物檢驗第11頁理想腫瘤標志物標準

特異性100%靈敏度100%器官特異性與腫瘤大小或分期相關(guān)能進行療效觀察與預(yù)后相關(guān)可靠預(yù)測價值然而當前所應(yīng)用腫瘤標志物均未到達上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價值，關(guān)鍵是要正確評價腫瘤標志物檢測臨床意義。腫瘤標志物檢驗第12頁腫瘤標志物臨床應(yīng)用

正常人群中篩查有癥狀者輔助診療癌癥臨床階段分期疾病進程預(yù)后指標評定治療方案判斷癌癥是否復(fù)發(fā)治療應(yīng)答監(jiān)測腫瘤標志物檢驗第13頁普查普通不宜對無癥狀人群進行普查以CEA普查結(jié)腸癌為例：腫瘤標志物檢驗第14頁腫瘤標志物用于普查五項標準應(yīng)十分清楚該腫瘤發(fā)病率應(yīng)能檢測早期腫瘤該腫瘤早期治療比晚期治療更經(jīng)濟有效測定方法靈敏度、特異性和重復(fù)性良好普查所需費用能被接收腫瘤標志物檢驗第15頁定位

TM基本上不能對腫瘤定位

極少數(shù)TM如PSA，甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。腫瘤標志物檢驗第16頁確診通常不能進行確診因為TM無足夠靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性骨瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細胞癌）等有助確診。腫瘤標志物檢驗第17頁分期

大多數(shù)TM與疾病分期相關(guān)，且濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián)但并不能依據(jù)個體測得值來判斷腫瘤大小，也不能以TM濃度準確指示各期腫瘤，因為各期腫瘤TM濃度范圍極廣，且相互重合。腫瘤標志物檢驗第18頁預(yù)后術(shù)前TM濃度增加，術(shù)后降低，表示這些TM對此腫瘤有預(yù)后價值。在病程監(jiān)測中，TM濃度增加或降低與疾病預(yù)后親密相關(guān)。腫瘤標志物檢驗第19頁TM評價治療有效性方案

（Beastall,1991)無效：TM濃度與治療前相比下降<50%改進：TM濃度與治療前相比下降>50%有效：TM濃度與治療前相比下降>90%顯效：TM濃度下降至臨界值以下腫瘤標志物檢驗第20頁影響血液和體液中腫瘤標志物濃度原因

1．腫瘤大小和腫瘤細胞數(shù)目：腫瘤越大細胞越多，腫瘤標志物濃度越高。2．腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物速度：腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物速度越快，血液循環(huán)中腫瘤標志物濃度越高。3．腫瘤組織血液供給好壞：若血液供給差，血液循環(huán)中腫瘤標志物濃度低。

腫瘤標志物檢驗第21頁

4．腫瘤細胞是否有壞死和壞死程度：腫瘤細胞壞死后，釋放出大量腫瘤標志物，使腫瘤局部和血液中腫瘤標志物濃度升高。5．腫瘤細胞分化程度和腫瘤分期：腫瘤細胞分化程度越差，惡性程度越高，越晚期，產(chǎn)生腫瘤標志物越多。

腫瘤標志物檢驗第22頁

6．腫瘤細胞是否表示和合成腫瘤標志物：有些腫瘤細胞不表示、不攜帶腫瘤標志物，則在血液和體液中就檢測不到。

7．腫瘤標志物在體內(nèi)降解和排泄速度：若肝、腎功效差，排泄速度慢，則腫瘤標志物在體內(nèi)可異常升高。腫瘤標志物檢驗第23頁

㈠分析前

1.標本采集對檢測結(jié)果影響:⑴前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、導(dǎo)尿和直腸鏡檢驗后，血液PSA和PAP值可升高(宜在此操作過后一周取樣）；⑵肝、腎功效異常和膽道排泄不暢、膽汁淤滯等均可造成如CEA、ALP、GGT等濃度增高。

腫瘤標志物檢測影響原因腫瘤標志物檢驗第24頁

⑶一些藥品會影響腫瘤標志物濃度，如抗雄激素治療前列腺癌時可抑制PSA產(chǎn)生，造成PSA假陰性結(jié)果。⑷唾液和汗液污染標本可使鱗狀上皮細胞癌相關(guān)抗原（SCC）、CA19-9濃度升高，CEA也會輕度升高。腫瘤標志物檢驗第25頁2.標本保留對檢測結(jié)果影響:

⑴血液標本采集后應(yīng)及時離心，若從采血到血清分離間隔時間﹥60min，NSE濃度會從血小板中釋放而增高；保留於4℃冰箱中，24小時內(nèi)測定；如在2～3個月內(nèi)測定，則應(yīng)-20℃保留，防止重復(fù)凍融。

⑵酶類和激素類腫瘤標志物不穩(wěn)定，易降解，應(yīng)及時測定或低溫保留。

腫瘤標志物檢驗第26頁

⑶因為紅細胞和血小板中也存在神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），所以，樣本溶血可使血液中NSE濃度增高（RBC中有大量NSE，1%溶血可使血清NSE升高5ug/L)。

黃疸血樣本，會引發(fā)PSA檢測值升高。腫瘤標志物檢驗第27頁

㈡分析中

1.測定方法和試劑對檢測結(jié)果影響：

從方法學來看，腫瘤標志物測定方法很多，有放射免疫測定法，酶聯(lián)免疫測定法，化學發(fā)光免疫測定法等，每種測定方法有自己精密度和重復(fù)性，但手工操作方法重復(fù)性較差，誤差比較大，操作時要尤其認真；用自動化儀器進行測定，重復(fù)性好，誤差小。

腫瘤標志物檢驗第28頁

有研究報道，使用12種不一樣CEA試劑盒檢測某一混合血清中CEA濃度，結(jié)果其差異超出100%。造成分析間誤差主要原因是沒有測定標準化，包含缺乏統(tǒng)一抗原、抗原成份、校正品和參考方法等。所以，在工作中要盡可能使用同一個方法，同一個儀器和同一廠家試劑盒進行測定。腫瘤標志物檢驗第29頁2.交叉污染對檢測結(jié)果影響：

當測定非常高濃度標本時，交叉污染成為一個造成假陽性潛在問題。所以應(yīng)不時地復(fù)查有沒有標本被交叉污染。

3.嗜異性抗體對檢測結(jié)果影響：

大多數(shù)腫瘤標志物測定中常使用一對鼠單克隆抗體來與腫瘤抗原反應(yīng)，假如病人血清中存在嗜異性抗體（尤其是人抗鼠抗體），它可能在兩種鼠單克隆抗體間起“橋梁”作用，造成在無抗原情況下，出現(xiàn)腫瘤標志物濃度增高假象。腫瘤標志物檢驗第30頁㈢分析后：

1．參考值范圍：不一樣標本如血液、尿液、胸、腹水等，必須有不一樣參考值。不一樣地域、不一樣人群、不一樣方法、不一樣試劑和設(shè)備應(yīng)建立自己參考值范圍。

腫瘤標志物檢驗第31頁治療0123456月

2．病人基礎(chǔ)測定值改變，對于結(jié)果分析極有價值。故應(yīng)監(jiān)測病人治療前、治療中和治療后各個階段腫瘤標志物含量改變，最好畫一張腫瘤標志物含量改變曲線圖，方便綜合分析。

腫瘤標志物檢驗第32頁

3．普通病人結(jié)果在排除檢測方法引發(fā)誤差后，上升或下降25％都有臨床價值。對于測定結(jié)果尤其異常標本必須復(fù)查，以防測定誤差。4．因為腫瘤標志物測定其臨床意義特殊性，必須加強與臨床交流和溝通當改變腫瘤標志物檢測方法和試劑時，必須通知臨床，不然會影響結(jié)果判斷。

腫瘤標志物檢驗第33頁

5．必須知道腫瘤標志物半壽期（手術(shù)后降到二分之一所需時間），這有助解釋一些腫瘤標志物，如AFP和hCG濃度改變，對于臨床療效判斷有主要意義。腫瘤標志物檢驗第34頁主要腫瘤標志物經(jīng)手術(shù)后半壽期

腫瘤標志物

半壽期

參考范圍CEA3～4天＜10ng/mLCA19-98.5天<37UmlAFP4～5天<10.9ng/mLPSA2.3～3.2天<4ng/mLHCG12～20小時<2.9mIU/mLCA15-38～15天<28U/mlCA1254.8天<35U/mlSCC20分<1.5μg/LCYFRA21-14天<3.3ng/mL

腫瘤標志物檢驗第35頁胚胎抗原類標志物甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1

胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成一個血清糖蛋白，電泳時位于白蛋白和α1球蛋白之間，胎兒出生后很快即逐步消失。成人血清中含量甚微。腫瘤標志物檢驗第36頁AFP異質(zhì)體刀豆素（ConA）AFP異質(zhì)體小扁豆凝集素（LCA）LCA結(jié)合型AFP≥25％，原發(fā)性肝癌<25％，良性肝病腫瘤標志物檢驗第37頁臨床意義在我國60～70％肝癌病人存在AFP高于正常值正常人血清AFP值為10～30μg/L。凡11AFP>500μg/L連續(xù)1個月或AFP>200μg/L連續(xù)2好個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學影像學好證據(jù)參加診療低濃度（50～200μg/L）連續(xù)時間超出2個月好患者，應(yīng)視為肝癌高危人群當谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診療肝h1癌，可取性可達100％腫瘤標志物檢驗第38頁在進行肝癌診療時，應(yīng)排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引發(fā)AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引發(fā)AFP升高，普通都不會高于400μg/L。3.6～5.2％膽管上皮癌、84％以上肝母細胞癌和70％左右生殖性畸胎瘤及較少百分比胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度異常升高。腫瘤標志物檢驗第39頁良性病變中AFP升高升高普通是散在和暫時肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；腫瘤標志物檢驗第40頁缺點對原發(fā)性肝癌敏感性只有70％左右對轉(zhuǎn)移性肝癌診療效果就更差對AFP指標陰性，臨床可疑患者應(yīng)結(jié)合其它檢驗資料或多項指標聯(lián)合檢測，如同時檢測γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補，降低漏診。腫瘤標志物檢驗第41頁療效觀察和預(yù)后評定若AFP及膽紅素同時顯著升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，連續(xù)不降說明療效不佳腫瘤標志物檢驗第42頁癌胚抗原CEA（carcinoembryonicantigen）2是一個可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其它惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表示，并分泌于體液中。

腫瘤標志物檢驗第43頁臨床意義惡性腫瘤輔助診療：CEA在中晚期腫瘤中陽性率胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高

腫瘤標志物檢驗第44頁CEA優(yōu)勢

CEA是一個結(jié)腸癌標識物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用當前被認為是對結(jié)腸癌最正確標識物搭配。在整個直腸癌治療其間，CEA是一個有效監(jiān)視指標，是發(fā)覺復(fù)發(fā)理想指標，其敏感性高于X線和直腸鏡。腫瘤標志物檢驗第45頁CEA不足只在腫瘤中晚期才有較顯著升高，也不只局限于某一類腫瘤，所以CEA對多數(shù)腫瘤早期發(fā)覺與判別診療并無幫助CEA含有較高假陽性和假陰性，并不適適用于腫瘤普查腫瘤標志物檢驗第46頁預(yù)后評定術(shù)前CEA水平正常患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已經(jīng)有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度改變隨病情進展而升高腫瘤標志物檢驗第47頁伴CEA升高良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉

腫瘤標志物檢驗第48頁二、糖類抗原標志物

糖類抗原標志物是由腫瘤細胞分泌或者是腫瘤細胞表面抗原。針對這些抗原單克隆抗體已成為臨床上較為有用腫瘤標志物，比天然分泌標志物（如酶和激素）更敏感。

腫瘤標志物檢驗第49頁（一）糖類抗原12-5（CA125）是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌腫瘤標志物分子量為20萬糖蛋白可被單克隆抗體OC125所識別在卵巢腫瘤上皮和Mullerian副腎管來源病理和正常組織中表示，其生物學功效不明。

腫瘤標志物檢驗第50頁糖類抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125臨界值為35U/mlCA125半衰期僅4.8天，在血中很快代謝，所測即時結(jié)果能反應(yīng)腫瘤近期改變狀態(tài)腫瘤標志物檢驗第51頁

CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時升高。CA125在子宮內(nèi)膜異位癥、1%健康婦女、3%患良性卵巢疾病婦女及其它非腫瘤患者也可見到升高。腫瘤標志物檢驗第52頁CA125臨床應(yīng)用卵巢癌輔助診療觀察病情及預(yù)測預(yù)后--血清CA125升高（或降低）2倍患者中大于80%病例為病情進展（或消退）--CA125>35U/ml病人中有95%在第二次手術(shù)時仍有腫瘤存在早期復(fù)發(fā)監(jiān)測:75%患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時間CA125水平就已升高

腫瘤標志物檢驗第53頁（二）糖類抗原19-9（CA199）CA19-9是胰腺、胃和腸癌標識物。正常人群血清CA19-9陽性臨界值為37U/ml腫瘤標志物檢驗第54頁

癌組織中濃度要高于正常組織或炎性組織；是胰腺癌診療很好指標，還可用于胃腸癌檢測和篩選。伴有黃疸良性疾病患者也可出現(xiàn)CA19-9升高，但普通不>120/ml，經(jīng)臨床處理后可恢復(fù)到正常值范圍。腫瘤標志物檢驗第55頁CA19-9臨床應(yīng)用診療--能夠作為胰腺和膽管癌很好標志物用于臨床，胰腺癌陽性率可達70%~92%，膽管癌為66.7%--對胃癌、肝癌和結(jié)直腸癌陽性率分別可達25%~60%、56%~60%，18%~58%腫瘤標志物檢驗第56頁療效監(jiān)測

治療中及術(shù)后含量下降乃至正常表示治療方案正確。復(fù)發(fā)跟蹤

升高可作為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移亞臨床診療或主要輔助診療指標。腫瘤標志物檢驗第57頁CA19-9水平在胰腺癌診療中反應(yīng)參數(shù)比較反應(yīng)參數(shù)CA19-9CA19-9CA19-9>37U/ml>72U/ml>170U/ml敏感性81%76%66%特異性79%90%95%PV+80%89%93%PV-80%89%93%腫瘤標志物檢驗第58頁三、酶類標志物

依據(jù)起源可分為兩類：

組織特異性酶：因組織損傷或改變使儲存在細胞中酶釋放（如前列腺特異性抗原）非組織特異性酶：主要是腫瘤細胞代謝強，尤其是無氧酶酵解增強，大量釋放入血液中（如已糖激酶）腫瘤標志物檢驗第59頁（一）前列腺特異性抗原（PSA）

PSA是前列腺特異性標識物 屬于器官特異性抗原，不具備腫瘤特異性PSA屬于酶類腫瘤標識物，含有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶活性PSA在正常男性含量小于4g/L腫瘤標志物檢驗第60頁游離PSA在正常男性含量小于1g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺損傷都會造成血清PSA升高血清PSA在男性其它正常組織中和患其它癌腫時血清PSA都不會升高。腫瘤標志物檢驗第61頁前列腺癌診療644358總準確率899191PV-(%)402833PV+(%)592744特異性(%)799286敏感性(%)血清PSA超聲直腸指檢診療方法腫瘤標志物檢驗第62頁在區(qū)分良性與惡性前列腺疾病時測定游離PSA（f-PSA）與總PSA（tPSA)比率或復(fù)合PSA(cPSA)與tPSA比率更有臨床價值。

f-PSA／tPSA大于25%：多為良性病人。

f-PSA／tPSA小于10%：多為前列腺癌。

cPSA在前列腺癌病人血清中含量顯著高于良性腫瘤病人腫瘤標志物檢驗第63頁（二）神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）同功酶類腫瘤標志物，正常僅存于神經(jīng)組織和紅細胞中正常人血清值為<13g/L小細胞肺癌、神經(jīng)母細胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及腦損傷時升高待測標本絕對禁止溶血，溶血可出現(xiàn)NSE血清水平升高腫瘤標志物檢驗第64頁NSE臨床意義NSE在小細胞肺癌中陽性率顯著高于對照組，NSE可作為小細胞肺癌高特異、高靈敏腫瘤標志物腫瘤標志物檢驗第65頁跟蹤監(jiān)測癌腫病情進展和療效判斷

--肺癌

NSE高于11.8μg/L預(yù)示肺癌患者生存期較短；化療24小時后NSE下降是治療效果良好標志。腫瘤標志物檢驗第66頁其它癌癥癌癥復(fù)發(fā)早期標志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、腦、脊髓轉(zhuǎn)移NSE升高癌癥患者5年存活率僅為5%~12%腫瘤標志物檢驗第67頁NSE臨床應(yīng)用60.966.8PV-(%)10084.2PV+(%)10093.7特異性(%)43.043.0敏感性(%)判別小細胞肺癌與良性腫物判別小細胞與非小細胞肺癌NSE反應(yīng)參數(shù)腫瘤標志物檢驗第68頁四、激素類腫瘤標志物

激素類腫瘤標志物依據(jù)分泌激素部位不一樣而分為正位性激素和異位性激素兩類。不一樣類型惡性腫瘤可分泌不一樣種類異生性激素或分泌出同一個激素，而同一個腫瘤細胞可分泌一個或各種不一樣異生性激素。腫瘤標志物檢驗第69頁人絨毛膜促性腺激素（HCG）

糖蛋白類激素，由蛋白關(guān)鍵與位于羧基端以唾液酸為終止側(cè)鏈組成兩個亞基組成:

&:與-LH,TSH和FSH相同:與-LH有交叉由合胞體滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生被證實是一個原始物質(zhì)(可作為一個有用腫瘤標志物)腫瘤標志物檢驗第70頁HCG臨床應(yīng)用：HCG上升：幾乎全部絨毛膜上皮細胞癌、70%非精原細胞性睪丸癌，胃腸道、肺、乳腺腫瘤時亦可見。HCG水平與腫瘤大小、疾病預(yù)后相關(guān)腦脊液中HCG上升提醒腫瘤有腦轉(zhuǎn)移可用于監(jiān)測治療腫瘤標志物檢驗第71頁五、基因類標志物測定癌基因原癌基因抑癌基因腫瘤標志物檢驗第72頁癌基因、抑癌基因與生長因子關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物終末分化增殖腫瘤標志物檢驗第73頁癌基因所編碼產(chǎn)物與細胞腫瘤性轉(zhuǎn)化相關(guān)。它以顯性方式對細胞生長起陽性作用，并促進細胞增殖、轉(zhuǎn)化。一、癌基因(oncogene)

指在體外能引發(fā)細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)能誘發(fā)腫瘤基因。癌基因名稱普通用三個斜體小寫字母表示:myc、ras、src等。腫瘤標志物檢驗第74頁病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因組中一段核苷酸片段（癌基因），它不編碼病毒結(jié)組成份，對病毒復(fù)制也沒有作用，但能夠使細胞連續(xù)增殖、轉(zhuǎn)化。如src（一）病毒癌基因腫瘤標志物檢驗第75頁

調(diào)整和開啟轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常病毒基因產(chǎn)生病毒關(guān)鍵蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*病毒基因組結(jié)構(gòu)腫瘤標志物檢驗第76頁如前，在該病毒基因結(jié)構(gòu)中，它除含有病毒復(fù)制所需基因（如gag、pol及env）外，還含有一個特殊轉(zhuǎn)化基因即src能造成所培養(yǎng)細胞轉(zhuǎn)化并呈惡性表型，也能在動物中引發(fā)惡性腫瘤，這種基因被稱為病毒癌基因（v-onc）。第一個被判定蛋白質(zhì)-是酪氨酸蛋白激酶基因，它來自RousSarcomaVirus，稱為src腫瘤標志物檢驗第77頁目錄整合到基因組中病毒cDNA毗鄰原癌基因,并表示一融合mRNA內(nèi)含細胞原癌基因,后者又被包裝到病毒粒子中.腫瘤標志物檢驗第78頁（二）細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)從腫瘤組織細胞中分離出致癌基因片段，即它是來自細胞中致癌基因。（它由正常細胞基因組中原癌基因

(proto-oncogenes,pro-onc)轉(zhuǎn)化而來。腫瘤標志物檢驗第79頁二、原癌基因1、概念：在正常細胞組織中存在與癌基因相同相同（高度同源）核苷酸片段。它是基因正常版本，是癌基因前體，這類基因表示產(chǎn)物與正常細胞生長，增殖、分化及調(diào)控等相關(guān)。正常情況下，這些原癌基因處于靜止或低表示狀態(tài)，對細胞無害，對維持細胞正常功效含有主要作用，當其被活化時，細胞發(fā)生癌變。腫瘤標志物檢驗第80頁2、細胞原癌基因特點.廣泛存在于生物界中，從酵母到人細胞普遍存在；.基因序列高度保守；.作用經(jīng)過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來表達；.一些物理、化學及感染性因等能使原癌基因激活。它們既能夠被導(dǎo)入逆錄病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突變或異常表示而活化成細胞癌基因（c-onc）?；罨┗蚰苷T導(dǎo)細胞異常增殖和腫瘤發(fā)生。腫瘤標志物檢驗第81頁3、細胞原癌基因分類及其產(chǎn)物①生長因子，如sis，②生長因子受體，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，④與細胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白，如RB、P53、bcl-1⑤轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun等。腫瘤標志物檢驗第82頁細胞外生長因子

sis---P28跨膜生長因子受體c-src、c-abl、c-mos、c-raf細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos與細胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白，如RB、P53、bcl-1原癌基因產(chǎn)物腫瘤標志物檢驗第83頁目錄（原癌基因）腫瘤標志物檢驗第84頁

三、抑癌基因

Anti-oncogenes腫瘤標志物檢驗第85頁抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制細胞過分生長、增殖從而遏制腫瘤形成基因。在70年代廣泛研究癌基因之前，經(jīng)過體細胞雜交、流行病統(tǒng)計學及細胞遺傳學分析已指出，存在能抑制細胞轉(zhuǎn)化基因表型。（一）、抑癌基因基本概念腫瘤標志物檢驗第86頁

關(guān)于腫瘤細胞增生能被某種基因產(chǎn)物抑制概念，首先來自體細胞雜效試驗。Harris于1969年發(fā)覺，正常細胞與腫瘤細胞融合所產(chǎn)生雜交細胞不再含有致瘤性，提醒從正常細胞來某種基因起抑制腫瘤發(fā)生作用。而當融合細胞喪失了含有這種特殊基因痤染色體時，則能夠重現(xiàn)其致瘤性，從而證實該染色體攜帶抑癌基因。

腫瘤標志物檢驗第87頁細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去一些基因腫瘤細胞腫瘤標志物檢驗第88頁（二）、常見抑癌基因腫瘤標志物檢驗第89頁癌基因、抑癌基因與腫瘤發(fā)生腫瘤標志物檢驗第90頁（一）取得開啟子與增強子（二）基因易位、重排（三）原癌基因擴增（四）點突變（五）甲基化程度降低出現(xiàn)新表示產(chǎn)物出現(xiàn)過量正常表示產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短表示產(chǎn)物一、癌基因活化機制癌基因被激活結(jié)果腫瘤標志物檢驗第91頁二、