對苯二酚乳膏配制處方的改進及穩(wěn)定性考察

對苯二酚乳膏配制處方的改進及穩(wěn)定性考察摘要對苯二酚是傳統(tǒng)的脫色藥物，能有效的治療色素性皮膚病。對苯二酚雖有療效，但穩(wěn)定性差，通過改進基質(zhì)配方和工藝制備對苯二酚乳膏，并對其性狀、穩(wěn)定性因素進行了相關(guān)考察，取得了顯著效果關(guān)鍵詞對苯二酚乳膏基質(zhì)穩(wěn)定性對苯二酚乳膏為皮膚科沿用了多年的皮膚色素沉著性疾病的脫色劑，臨床主要用于色素性皮膚病，如黃褐斑、雀斑、黑變病等。對苯二酚為光感性物質(zhì)，性質(zhì)不穩(wěn)定，在堿性或金屬離子存在的條件下易氧化變質(zhì)。依照《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》［1］處方制得的對苯二酚乳膏存在抗氧化能力不強、膏劑容易破相、貯藏過程中顏色容易加深變成棕紅色、制成品質(zhì)量不高等缺點。本文通過比較兩種不同基質(zhì)及附加劑制成的對苯二酚乳膏穩(wěn)定性差異，尋找出一種更適合于配制對苯二酚乳膏的基質(zhì)及附加劑。儀器與試劑UV-860紫外-可見分光光度計（法國康強公司），BP211D分析天平（德國Sartorius公司），恒溫烘箱，冰箱甲醇（分析純，成都市科龍化工試劑廠），對苯二酚（常州市常宇化工有限公司），乙二胺四醋酸二鈉（分析純，汕頭金砂化工廠有限公司），液狀石蠟（吉林市化工城油脂化工有限公司），白凡士林（南昌白云藥業(yè)），叔丁基對甲酚（廊坊市興亞達化工有限公司），吐溫80（廣州市裕祥化工有限公司）.聚氧乙烯硬脂酸酯（江蘇海安石油化工廠），十二烷基硫酸鈉、十六醇、亞硫酸氫鈉、甘油、單硬脂酸甘油酯（均由湖南爾康制藥有限公司提供）；基質(zhì)輔料均為藥用規(guī)格；水為純化水。處方與制法2.1處方《規(guī)范》處方（處方I）：對苯二酚20g，十二烷基硫酸鈉9g，十六醇81g，液狀石蠟60g，亞硫酸氫鈉3g，白凡士林150g，叔丁基對甲酚1g，甘油50g，純化水626ml，共制成1000g。改進后的處方（處方H）：對苯二酚20g，單硬脂酸甘油酯50g，十六醇70g，白凡士林120g，液體石蠟80g，亞硫酸氫鈉15g,乙二胺四醋酸二鈉10g,吐溫8030g，聚氧乙烯硬脂酸酯20g，甘油90g，叔丁基對甲酚1g，十二烷基硫酸鈉5g，蒸餾水490ml，制成1000g。2.2配制方法處方I：取十六醇、液狀石蠟和白凡士林置一容器內(nèi)，加熱熔化，待溫度冷卻至約70°C時，依次加入叔丁基對甲酚、對苯二酚溶解，即得油相；取甘油與適量純化水混合置另一容器內(nèi)，加熱至約70C時，加入亞硫酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉溶解，即得水相；將油相在攪拌下緩緩加入水相中，使乳化，至乳膏初步形成后，繼續(xù)攪拌至凝，即得。處方H：取亞硫酸氫鈉、乙二胺四醋酸二鈉、聚氧乙烯硬脂酸酯、吐溫80、十二烷基硫酸鈉、甘油和蒸餾水置一容器內(nèi)，加熱約至70C，然后加入對苯二酚，攪拌溶解并保溫，為水相；另取單硬脂酸甘油酯、十六醇、白凡士林和液體石蠟置另一容器內(nèi)，加熱溶融至溫度冷卻至約70C，為油相。將油相緩緩加入水相，邊加邊攪拌，使乳化，至乳膏初步形成后，繼續(xù)用力攪拌至凝，即得。質(zhì)量控制3.1性狀本品為白色或類白色的乳膏3.2鑒別取本品約0.2g，置白磁皿中，加水2滴，混勻，加三氯化鐵試液1滴，即顯不穩(wěn)定的紫堇色。3.3檢查符合中國藥典2005年版二部附錄IF乳膏劑項下：粒度、裝量規(guī)定。[2]3.4微生物限度檢查細菌數(shù)＜100個/g，霉菌、酵母菌數(shù)＜100個/g，無大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等致病菌。3.5含量測定3.5.1對照品溶液制備取對苯二酚對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并定量稀釋至每ml含對苯二酚5ug、8ug、10ug、12ug、15ug、18ug、20ug，在293nm處測吸收度，結(jié)果得回歸方程為：C=37.469A一0.1658，r=1.00003.5.2供試品溶液制備取本品適量（約含對苯二酚20mg）精密稱定，置100ml燒杯中，加甲醇50ml.攪拌使溶，用濾紙濾過（濾紙預(yù)先用甲醇洗滌），并洗滌濾紙內(nèi)容物，濾液流人500ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，并搖勻，精密吸取此液25ml置100ml量瓶中，稀釋至刻度，并搖勻。測吸收度，通過回歸方程得供試品溶液濃度C供，通過換算得對苯二酚乳膏實際濃度C實換算公式為樣品I到第4個月變成紅色，雖然膏體粒度檢查合格，但表面較粗，色澤不均勻。樣品H前4個月檢查幾乎無變化，第5個月開始稍顯淡紅色，但膏體表面仍保持細膩油滑狀，粒度檢查合格，到第6個月膏體顏色稍加深，但仍符合《中國藥典》附錄“乳膏劑”項下要求。5.討論5.1從穩(wěn)定考察性試驗中可得出結(jié)論：改進后處方配制的樣品比原處方配制的樣品穩(wěn)定性要好。對苯二酚極易氯化，特別在堿性條件下可很快氧化成醍式結(jié)構(gòu)，然后發(fā)生聚合而使顏色變深，因此基質(zhì)pH值對對苯二酚的穩(wěn)定性是主要影響因素，故本品選用吐溫80、聚氧乙烯硬脂酸酯等非離子乳化劑，十二烷基硫酸鈉僅調(diào)節(jié)HLB值，用量較少，不會造成制劑pH值偏高。5.2對苯二酚易溶于水（1：20），將對苯二酚直接加入水相，比將對苯二酚加入油相再進行乳化的方法好，其藥物分散均勻度和乳膏細膩度，均較改進前的產(chǎn)品有了明顯提高。5.3對苯二酚乳膏為O/W型乳膏劑，自應(yīng)用以來其不穩(wěn)定性一直困擾著人們。對苯二酚的酚羥基在空氣中極易被氧化成棕褐色的對苯醍，堿性條件或金屬離子存在時，可加速氧化反應(yīng)。因此，對苯二酚乳膏在制備時加入一定量的水溶性抗氧劑，如亞硫酸氫鈉或維生素C，還加入一定量油溶性抗氧劑，如叔丁基對甲酚，可使藥物的穩(wěn)定性進一步增強。在改進后的處方中亞硫酸氫鈉與乙二胺四醋酸二鈉絡(luò)合劑合用，具有協(xié)同穩(wěn)定作用。濃度適當提高后，抗氧化作用增強，讓對苯二酚在水包油基質(zhì)中保持相對的穩(wěn)定性。5.4O/W型乳膏中的外相成分為水溶液，對于對苯二酚是一種極不穩(wěn)定的溶媒，HPLC實驗證實，在無抗氧劑存在下，對苯二酚溶入水溶液后，即刻就有苯醍產(chǎn)生，如果制備對苯二酚乳膏時，不先投入抗氧劑亞硫酸氫鈉，而是先投入對苯二酚，則幾秒鐘內(nèi)就發(fā)現(xiàn)乳膏漸漸透露出淡淡的紅棕色，對苯二酚開始氧化變色。[3]5.5對苯二酚具有刺激性、腐蝕性，利用甘油做水相可緩和酚類對皮膚的刺激，同時增加了化學(xué)穩(wěn)定性】4]。改進后的處方在油水相體積比作了適當調(diào)整，單硬酯酸甘油酯為基質(zhì)中的充填劑，又有一定的輔助乳化作用，對乳膏物質(zhì)分子間的包合有較大影響。5.6對苯二酚的自身氧化作用隨其濃度及水、光線、空氣、金屬離子等的接觸機會增多而增加，出現(xiàn)變色、主藥含量下降，因此對苯二酚乳膏的包裝容器必須嚴密且具有避光性能，在分裝、貯存及使用過程中，也應(yīng)注意遮光、密閉。[5]總之，藥劑工作者在不斷尋找更好的方法，以求制成更穩(wěn)定、更安全有效的對苯二酚乳膏。參考文獻中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.中國醫(yī)院制劑規(guī)范.西藥制劑.第2版[S].中國醫(yī)藥科技出版社，1995.142.中華人民共和國藥典委員會.中國藥典(20010年版)二部[S].北京