難治性急性髓細(xì)胞性白血病的治療

難治性急性髓細(xì)胞性白血病的治療第1頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四近幾十年來，化療在白血病中取得了巨大進(jìn)展，約70％的急性髓系白血病能達(dá)到完全緩解(CR)，但仍有20％～30％的初治病例不能達(dá)到CR，并有相當(dāng)一部分達(dá)CR的患者最終復(fù)發(fā)，這部分病例屬于難治性白血病，其治療是目前白血病研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)第2頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)

2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)難治性白血病學(xué)術(shù)研討會(huì)制定的難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲CR的初治者;第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者(早期復(fù)發(fā));第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā),但經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失敗者(晚期復(fù)發(fā));2次或多次復(fù)發(fā)者。符合上述條件之一即可診斷為難治性AML第3頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四難治性AML的治療1234挽救性化療分子靶向治療免疫治療造血干細(xì)胞移植第4頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、挽救性化療以阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療挽救性化療拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、嘌呤核苷酸類似物、脫氧胞苷擬似物等新的藥物治療第5頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.1以阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療中等劑量(0.5~1g/m2，q12h)或大劑量(3g/m2,q12h)的Ara-C與其他藥物聯(lián)合常與Ara-C聯(lián)合應(yīng)用的藥物主要有去甲氧柔紅霉素（IDA)、米托蒽醌（MTZ)、依托泊苷（VP16)等第6頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四研究中位年齡病例數(shù)化療方案CR+CRp（％）中位生存期（月）Karanes48162HIDAC328Kern50254HIDAC＋MTZ505.1Amadori2432MEC(MTZ+VP16+HIDAC)669

Thomas5162EMA(大劑量MTZ+中等劑量Ara-c+VP16)638.1第7頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.2新的化療藥物近年來,國(guó)內(nèi)外一些研究中心采用含有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、嘌呤核苷酸類似物、脫氧胞苷擬似物等設(shè)計(jì)新藥的化療方案,利用其不同作用機(jī)制的協(xié)同作用使化療效果增強(qiáng),在治療復(fù)發(fā)和難治性白血病上取得了一定的療效第8頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.2.1嘌呤核苷酸類似物氟達(dá)拉濱（FLU）是一種單磷酸鹽嘌呤類似物,FLU與Ara-C和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)合用具有協(xié)同作用,在復(fù)發(fā)和難治性急性白血病患者的CR率達(dá)50%～80%

國(guó)內(nèi)孟凡義等用FLAG方案治療86例復(fù)發(fā)、難治性急性白血病,CR率達(dá)47.6%,部分緩解(PR)率達(dá)8.1%,該研究還發(fā)現(xiàn)FLU聯(lián)合Ara-C0.5～1.5g/d與2～3g/d、加用或不用G-CSF治療復(fù)發(fā)、難治性急性白血病獲得的CR率相似,加大Ara-C劑量只能增加不良反應(yīng)和治療相關(guān)病死率。第9頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.2.2拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)涮婵?TPT)是細(xì)胞核拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,通過與DNA/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ聚合物形成穩(wěn)定的共價(jià)復(fù)合物,使該復(fù)合物不能再分離,阻斷新的子代DNA合成及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的循環(huán)利用,導(dǎo)致細(xì)胞死亡Giles等應(yīng)用FLU聯(lián)合TPT和Ara-C治療17例復(fù)發(fā)和難治性AML患者的CR率為35%第10頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.2.3脫氧胞苷擬似物吉西他濱(dFdC)是一個(gè)新型的脫氧胞苷擬似物和核苷還原酶抑制劑,屬嘧啶類抗代謝腫瘤藥物,在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)核苷激酶轉(zhuǎn)化成具有活性的二氟二磷酸脫氧核苷(dFdCDP)。dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性,致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷(dCTP)的產(chǎn)生受到抑制而發(fā)生細(xì)胞凋亡。Apostolidou等采用MG(MTZ+dFdC)方案治療12例難治性AML,3例(25%)CR第11頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2、分子靶向治療法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑1FLT3抑制劑2針對(duì)MDR1的靶向治療3Bcl-2抑制劑4第12頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.1法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)30%人類腫瘤皆與ras基因突變、ras蛋白表達(dá)水平增高有關(guān)。ras蛋白在法尼基修飾后才能定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),從而發(fā)揮促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性增殖。FTI以法尼基轉(zhuǎn)移酶為作用靶點(diǎn)抑制修飾酶作用,從而抑制ras突變性腫瘤以及一些ras上游某種蛋白過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),對(duì)正常的細(xì)胞無(wú)明顯毒性第13頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Tipifarnib是口服的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。Harousseau等用Tipifarnib治療252例難治、復(fù)發(fā)AML患者（600mg每天2次,連續(xù)用21d,28d為1個(gè)療程）,結(jié)果4%的患者獲得CR/CRp,獲得CR/CRp的患者,中位生存期達(dá)369dTipifarnib單藥治療難治、復(fù)發(fā)AML,可使部分患者獲得持續(xù)CR/CRp,并且可以延長(zhǎng)生存期。第14頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.2FLT3抑制劑Flt3是一種酪氨酸激酶受體，表達(dá)于骨髓早期造血干/祖細(xì)胞，在髓系及淋巴系的造血干/祖細(xì)胞上高表達(dá)，對(duì)造血干/祖細(xì)胞的增殖與分化起重要作用FLT3基因高表達(dá)常見于多種急性白血病，F(xiàn)LT3基因突變可見于30％AML病人，是60歲以下的AML預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素體外實(shí)驗(yàn)表明，抑制FLT3的酪氨酸激酶活性對(duì)白血病細(xì)胞株具有細(xì)胞毒作用第15頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CEP-701（lestaurtinib）是一種新的口服FLT3抑制劑，可選擇性地抑制FLT3的自磷酸化B.DouglasSmith等使用CEP-701單藥治療難治、復(fù)發(fā)白血病17例（60mgBid，28天為一療程），2療程后5例患者（29.4％）骨髓中原始細(xì)胞比例顯著降低（<5%）第16頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

Levis等人將34例難治、復(fù)發(fā)白血病患者隨機(jī)分為2組，分別用CEP-701聯(lián)合化療（MEC或大劑量Ara-c）或單用化療治療，結(jié)果CEP-701聯(lián)合化療組47％的病人達(dá)到CR或CRp，高于單用化療組（23.5％），兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第17頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.3針對(duì)多藥耐藥基因(MDR)的靶向治療MDR1表達(dá)產(chǎn)物P-糖蛋白(PGP)通過主動(dòng)外排抗腫瘤藥物及提高細(xì)胞凋亡閾值而介導(dǎo)白血病細(xì)胞耐藥MDR1過表達(dá)與AML誘導(dǎo)治療失敗密切相關(guān)，是急性白血病病人一個(gè)重要的不利預(yù)后因第18頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四P-gp的抑制劑tariquidar（XR9576），laniquidar（R101933），cyclopropyldibenzosuberanezosuquidar（LY335979）diarylimidazole（ONT-093），通過分子結(jié)構(gòu)修飾，可以特異性抑制P-gp的功能，在有效濃度內(nèi)不影響其它細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，從而對(duì)正常細(xì)胞的功能影響達(dá)到最低第19頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四基因水平逆轉(zhuǎn)MDR1核酶裂解mdr1基因反義寡核苷酸（AS-ODNs）抑制mdr1基因表達(dá)反義RNA抑制mdr基因表達(dá)尚處于實(shí)驗(yàn)階段,明顯降低了耐藥AML細(xì)胞中的MDR1mRNA水平及PGP的表達(dá)量,使該耐藥細(xì)胞重新獲得對(duì)化療藥物的敏感性，有很好的臨床應(yīng)用前景第20頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.4Bcl-2抑制劑Bcl-2基因?qū)儆贐cl-2基因家族，其表達(dá)的Bcl-2蛋白在細(xì)胞凋亡過程中通過抑制線粒體中細(xì)胞色素C的釋放，可明顯地抑制細(xì)胞凋亡G3139是一種反義磷硫酰寡聚脫氧核苷酸,能特異性結(jié)合到人Bcl-2mRNA的頭6個(gè)密碼子上,導(dǎo)致mRNA被mRNA酶H所降解,從而抑制Bcl-2表達(dá),使腫瘤細(xì)胞凋亡。Marcucci等采用G3139+FLU+Ara-C+G-CSF治療難治性白血病20例,有效率45%,6例CR,75%的患者Bcl-2mRNA表達(dá)減少第21頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3、免疫治療造血細(xì)胞癌變后其細(xì)胞表面表達(dá)特征性抗原分子,依此作為“靶點(diǎn)”,應(yīng)用特異性單克隆抗體與其結(jié)合,通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)或補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(CDC)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生“生物導(dǎo)彈”樣效應(yīng)抗CD20單抗(Rituximab、Zevalin、Baxxer)、抗CD33單抗、抗CD52單抗已應(yīng)用于臨床第22頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗CD33單抗CD33表達(dá)于早期髓系造血祖細(xì)胞、粒單核祖細(xì)胞及更成熟的髓系細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,在粒系幼稚細(xì)胞如早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞表達(dá)尤高，在正常多能造血干細(xì)胞表面無(wú)表達(dá)Jilani等用流式細(xì)胞技術(shù)研究的結(jié)果表明90％AML細(xì)胞表面有CD33抗原表達(dá)第23頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四美羅他格是人源化CD33單抗與抗腫瘤抗生素乙酰棘孢霉素的偶聯(lián)物美羅他格與CD33抗原結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，被細(xì)胞內(nèi)吞，在細(xì)胞內(nèi)乙酰棘孢霉素被釋放，與DNA結(jié)合，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，引起細(xì)胞死亡美羅他格在體內(nèi)清除所有表達(dá)CD33的正常髓系細(xì)胞及白血病細(xì)胞,而保留正常干細(xì)胞重建造血第24頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Taksin等單用Mylotarg誘導(dǎo)治療（3mg/m2，第1、4、7天)57例復(fù)發(fā)AML患者,有效率達(dá)33%(CR26%),中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期達(dá)8.4個(gè)月Tsimberidou等應(yīng)用美羅他格(4.5mg/m2,第1天)加氟達(dá)拉濱(15mg/m2,每12h1次,第2～6天)加阿糖胞苷(0.5g/m2,每12h1次,第2～6天)加環(huán)孢素(應(yīng)用美羅他格前予負(fù)荷量6mg/kg,應(yīng)用美羅他格后予16mg/kg,第1,2天)聯(lián)合方案治療難治或復(fù)發(fā)CD33+AML,有效率34％（CR28%）,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為5.3個(gè)月第25頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四美羅他格的副作用骨髓抑制（98～99％）輸液反應(yīng)（30％，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、低血壓或高血壓、惡心等）轉(zhuǎn)氨酶升高（18％）高膽紅素血癥（29％）肝靜脈阻塞綜合征（5～10％）第26頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4、干細(xì)胞移植1自體干細(xì)胞移植2清髓性異體造血干細(xì)胞移植3非清髓性異體造血干細(xì)胞移植第27頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四自體造血干細(xì)胞移植對(duì)于達(dá)到第二次完全緩解的病人，自體干細(xì)胞移植移植可作為緩解后的鞏固治療Chantry等以自體骨髓/外周血干細(xì)胞移植治療152例已獲得第二次完全緩解的患者，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生于移植后2年內(nèi)，5年總生存率為32％,無(wú)疾病進(jìn)展生存率為28％，復(fù)發(fā)率為57％第28頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四自體移植優(yōu)點(diǎn)不受拱者來源限制移植相關(guān)死亡率較低自體移植存在缺點(diǎn)患者達(dá)到第二次CR比較困難缺少移植物抗白血病效應(yīng)復(fù)發(fā)率較高第29頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四異基因造血干細(xì)胞移植理論上講,異基因造血干細(xì)胞移植是目前惟一可根治AML的手段。由于難治性白血病生存期短、預(yù)后差,對(duì)難治、復(fù)發(fā)性白血病患者,有條件者應(yīng)盡早進(jìn)行異基因HSCT第30頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Wang等用allo-HSCT治療90例難治/復(fù)發(fā)急性白血病患者,平均隨訪15個(gè)月,生存率達(dá)62.2%,無(wú)白血病生存率達(dá)55.5%,預(yù)測(cè)4年總體生存率和無(wú)病生存率分別為45.5%和34.9%難治/復(fù)發(fā)急性白血病進(jìn)行allo-HSCT治療依然是目前最好的方法第31頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四HSCT時(shí)機(jī)的選擇HSCT的療效與移植前體內(nèi)白血病負(fù)荷有明確關(guān)系，瘤負(fù)荷越小，HSCT后復(fù)發(fā)幾率越小由于難治性白血病本身的疾病特點(diǎn)，90％達(dá)到CR的病例需經(jīng)2個(gè)以上療程的聯(lián)合化療，還有相當(dāng)部分病例即使采用挽救治療也難以達(dá)到CR第32頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一味追求CR，一方面CR幾率不大，另一方面器官累積毒性較高，難以耐受預(yù)處理，還有可能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，使大部分難治/復(fù)發(fā)病人失去移植機(jī)會(huì)第33頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四黃曉軍等隨訪分析74例行Allo-HSCT治療的難治/復(fù)發(fā)AML患者，發(fā)現(xiàn)移植前未緩解的難治性白血病病例的DFS和OS均低于已獲得第二次CR的病例，而累積復(fù)發(fā)率高于后者，移植前未緩解的難治性白血病病例3年DFS和OS均達(dá)到30％第34頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四對(duì)難治性白血病，應(yīng)首先試用挽救性化療爭(zhēng)取達(dá)CR，但不應(yīng)以犧牲病人整體狀態(tài)為代價(jià)，最多嘗試3～4個(gè)療程化療，若不能達(dá)CR，應(yīng)立即進(jìn)行HSCT第35頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四干細(xì)胞來源造血干細(xì)胞來源多元化是近年HSCT的重要進(jìn)展之一迄今為止，外周血干細(xì)胞移植與骨髓移植的療效比較大多數(shù)是非隨機(jī)的回顧性研究，隨機(jī)對(duì)照的前瞻性比較研究很少，尚不足以得出可靠的結(jié)論第36頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Bensiger等比較外周血干細(xì)胞移植與骨髓移植在治療血液腫瘤中的差異，對(duì)于低進(jìn)展性血液腫瘤，二者DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于高危患者，外周血干細(xì)胞移植2年DFS達(dá)到57％，遠(yuǎn)高于骨髓移植（33％）外周血干細(xì)胞采集物比骨髓采集物具有更強(qiáng)的抗白血病效應(yīng)，造血重建快，感染并發(fā)癥少，移植相關(guān)死亡率低對(duì)于難治/復(fù)發(fā)AML,PBSCT可能較BMT更具優(yōu)勢(shì)第37頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四供者選擇傳統(tǒng)的移植技術(shù)要求供受者HLA必須相合,否則移植后的GVHD及排斥率均較高,總生存率極低非親緣/HLA不合供者較HLA相和供者具有更寬的免疫屏障，有可能產(chǎn)生更強(qiáng)的抗白血病作用，有利于降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)DFS對(duì)于年輕的同時(shí)具有不良預(yù)后因素難治/復(fù)發(fā)白血病患者，在缺乏HLA相合同胞供者情況下，可以選用HLA相和非親緣或單倍體供者第38頁(yè)，共44頁(yè)，2023年，2月20日，星期四非骨髓清除性移植(NST)HSCT不僅通過大劑量預(yù)處理殺傷白血病細(xì)胞,更重要的是通過移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)清除白血病細(xì)胞非骨髓清除性移植(NST),即通過免疫抑制劑和低劑量化、放療抑制受者的免疫應(yīng)答,達(dá)到宿主和移植物之間的雙向免疫耐受,利用GVL效應(yīng)消除體內(nèi)的白血病細(xì)胞第39頁(yè)，共44頁(yè)，2