芳酰胺化反應及詳解

芳酰胺化反應及詳解演示文稿目前一頁\總數五十八頁\編于十七點1優(yōu)選芳酰胺化反應及目前二頁\總數五十八頁\編于十七點2第一部分：芳胺化反應3目前三頁\總數五十八頁\編于十七點1.芳胺化反應---前言取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚類化合物在藥物化學中有著重要的作用，長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M展，形成了一類成熟的合成方法。

一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及芳香酮，反應很難進行。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。4目前四頁\總數五十八頁\編于十七點1.芳胺化反應---前言另一種方法為Ullmann縮合，反應中需要高溫，對于有敏感基團的化合物則不能使用1983年Migita等首次報道用鈀催化進行芳胺化反應，但此反應需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應的明顯不足之處。且此反應僅限于仲胺。

5目前五頁\總數五十八頁\編于十七點1.芳胺化反應---前言1995年Buchwald和Hartwig報道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應。經過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應已取得很大進展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Hartwig芳胺化反應。反應的機理如同其它鈀催化的反應，分為氧化，加成，消除反應，如下圖所示：

6目前六頁\總數五十八頁\編于十七點1.1Buchwald芳胺化反應1.1.1影響B(tài)uchwald反應的因素1.1.1.1芳香環(huán)的離去基團對反應的影響一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對于溴化物反應需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應，前者則需要高溫

7目前七頁\總數五十八頁\編于十七點1.1Buchwald芳胺化反應與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應生成苯胺。采用和溴苯類似的反應條件，對于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率8目前八頁\總數五十八頁\編于十七點推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率，吡啶溴化物也有較好的收率。1.1Buchwald芳胺化反應1.1.1.2.取代基團電子性對反應的影響9目前九頁\總數五十八頁\編于十七點1.1Buchwald芳胺化反應1.1.1.3.配體對反應的影響配體對反應的影響很大，不同的配體收率差別很大。而且針對什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig芳胺化反應一個最大的遺憾。因此有時對不同的底物在做反應時經常要對反應的配體進行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等

10目前十頁\總數五十八頁\編于十七點1.1Buchwald芳胺化反應1.1.1.4.對伯胺及仲胺的選擇性對于α位有手性的胺，配體對手性的影響很大。P(o-tolyl)3作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒有減少Buchwald反應優(yōu)先和伯胺反應1.1.1.5.對手性的影響11目前十一頁\總數五十八頁\編于十七點1.2Buchwald反應示例與吡咯及吲哚的反應關環(huán)反應12目前十二頁\總數五十八頁\編于十七點1.2Buchwald反應示例二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去。此方法為鹵代苯轉化為苯胺提供個很好的途徑。鹵代苯轉化為苯胺反應13目前十三頁\總數五十八頁\編于十七點反應需在無水無氧條件下進行，一般回流反應。操作基本相似。1.3Buchwald反應操作Buchwald反應常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2，常用配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos,常用堿有：Cs2CO3，t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為Xantphos和BINAP。對于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對于雜環(huán)類反應，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯常用t-BuOK或t-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應常用Cs2CO3作堿。14目前十四頁\總數五十八頁\編于十七點1.4芳基鉍芳胺化反應此反應對脂肪胺，芳胺有很好的收率，對于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有報道稱用三乙胺或吡啶作堿可促進反應。此反應常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到。

Barton等于1986年報道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價銅鹽的催化下常溫攪拌即可高產率的生成目標芳胺類化合物15目前十五頁\總數五十八頁\編于十七點1.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應中科院的馬大為等報道了一類由CuI和氨基酸聯合催化的Ullmann芳胺化反應，條件溫和，操作簡便，能得到中等以上收率。16目前十六頁\總數五十八頁\編于十七點1.5氨基酸催化的Ullmann芳胺化反應UsingL-prolineasthepromoter,couplingreactionofaryliodidesorarylbromideswithaliphaticprimaryamines,aliphaticcyclicsecondaryaminesorelectron-richprimaryarylaminesproceedsat60-90oC;

couplingreactionofaryliodideswithindole,pyrrole,carbazole,imidazoleorpyrazolecanbecarriedoutat75-90oC;

andcouplingreactionofelectron-deficientarylbromideswithimidazoleorpyrazoleoccursat60-90oCWhenT>90oC,N,N-dimethylglycineshouldbeused.17目前十七頁\總數五十八頁\編于十七點1.6

本章練習題18目前十八頁\總數五十八頁\編于十七點第二部分：芳酰胺化反應19目前十九頁\總數五十八頁\編于十七點2.1芳酰胺化反應---前言值得注意的是，在早期的實驗中人們發(fā)現鹵代芳烴上的吸電子基團，特別是鹵素鄰位的吸電子基團可以大大地活化Goldberg反應。

通過在芳基親核化合物上添加給電子基團以增加其親核性也可以促進Goldberg反應。后來，中科院有機所的馬大為及其同事發(fā)現CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下順利進行。最早的芳酰胺化反應是Goldberg1906年報道的銅催化下的芳基化反應。早期的Goldberg反應局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯，盡管實際起作用的是一價銅絡合物，在反應中人們通常使用過量的銅粉。反應的溫度通常高達210℃，反應的后續(xù)處理困難，反應產物復雜，反應的產率也不高。

盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現親電性sp2碳與親核試劑之間的直接偶聯，Goldberg反應仍然被合成工作者大量使用。20目前二十頁\總數五十八頁\編于十七點2.1芳酰胺化反應---前言Buchwald等人發(fā)現用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg反應可以在較溫和的條件下進行，并對之進行了較深入的研究。基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由Pd催化的交叉偶聯反應也引起了人們的極大關注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg反應具有條件溫和、反應簡單等優(yōu)點。在Pd和Ni催化反應被發(fā)現之后，人們從二十世紀七十年代起逐漸放棄了對Goldberg反應的研究。

然而，經過多年對Pd和Ni催化偶聯反應的研究，人們也逐漸認識到Pd和Ni催化劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等。為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對Cu催化的Goldberg反應產生了濃厚的興趣。

21目前二十一頁\總數五十八頁\編于十七點銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應（Goldbergcoupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法:該反應自從上世紀初發(fā)現以來，在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應用。

但是使用這一方法的主要缺點是反應溫度一般是140℃，甚至更高，而且部分的反應需要一個摩爾或更多的銅參與反應，一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進行。令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯反應在較溫和的條件下進行。

2.1銅催化下的芳酰胺化2.2.1芳香鹵參與反應22目前二十二頁\總數五十八頁\編于十七點九十多年后，Ukita報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120℃下，碳酸鉀為堿可以順利反應2.1銅催化下的芳酰胺化23目前二十三頁\總數五十八頁\編于十七點Buchwald首次報道用1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4,K2CO3和Cs2CO3

做堿，在極性溶劑里，芳香鹵化物與酰胺反應可以在100℃的條件下進行，并能得很好的收率。該反應體系不僅廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺也應用到了芳香氯的芳基化反應中。在反式-N,N’-二甲基-環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應。

2.1銅催化下的芳酰胺化24目前二十四頁\總數五十八頁\編于十七點一些親核的酰胺可以與催化劑絡合以降低催化劑的活性。因些，加入絡合強的配體可以阻止這種配位作用，使反應順利進行。Kang和Padwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進行酰胺化2.1銅催化下的芳酰胺化酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應得到芳酰胺產物25目前二十五頁\總數五十八頁\編于十七點2.1銅催化下的芳酰胺化2.1.2銅鹽對反應的影響:Buchwald等在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應的研究中發(fā)現銅鹽的選擇是反應的關鍵之一。根據他們的報道，選擇CuI時轉化率和產率都可以達到97%，而選用CuO時轉化率只有3%，產率低于0.5%.

值得指出的是CuI容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用CuI來催化中等規(guī)模的有機合成是可行的。26目前二十六頁\總數五十八頁\編于十七點表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯反應的影響銅鹽ArI轉化率(%)產率(%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H2O8179CuO3<0.5Cu(OAc)27571Cu(acac)285832.1銅催化下的芳酰胺化27目前二十七頁\總數五十八頁\編于十七點2.1銅催化下的芳酰胺化α-氨基酸催化的芳酰胺化反應示例28目前二十八頁\總數五十八頁\編于十七點2.1銅催化下的芳酰胺化2.1.3配體對反應的影響在比較十三種配體的作用之后，發(fā)現二胺的空間結構對于催化的效率影響不大。而最重要的影響因素則是二胺上氮的取代基的數目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺3和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻較大取代基的13（異丙基）和12（乙基）則降低了芳酰胺化的反應速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，則配體失去活性。在大多數情況下，作者推薦使用配體3和11，而且配體11較配體3更好一點。當芳酰胺化難于進行時，配體的選擇將會顯出其重要性。對于銅催化的交叉偶聯反應適量地添加配體（一般10-20%）能夠顯著地提高反應的活性。Buchwald比較系統(tǒng)地研究了碳-氮交叉偶聯反應中二齒胺配體的作用。29目前二十九頁\總數五十八頁\編于十七點2.1銅催化下的芳酰胺化2.1.4溶劑對反應的影響:溶劑的選擇影響到反應相能否均勻平穩(wěn)，反應物能否充分接觸使反應完全，反應溫度如何控制，以及是否存在溶劑效應等。由于過渡金屬催化的交叉偶聯反應并非總是均相反應，溶劑的選擇就顯得更加重要。通常碘代物參與的芳酰胺化反應在大多數非質子溶劑如甲苯、二氧六環(huán)、THF，甚至DMF中都可以順利進行。極性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的報道認為極性溶劑對銅催化的偶聯反應至關重要。盡管異丙醇與水等質子性溶劑可以使用，非質子性極性溶劑往往給出最佳效果。30目前三十頁\總數五十八頁\編于十七點2.1.5堿對反應的影響:2.1銅催化下的芳酰胺化研究表明，酰胺脫質子的速度與芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脫質子過快，則會由于形成鈍化的銅鹽絡合物阻礙芳酰胺化的進行（見下圖）。也就是說對于酸性強度高的酰胺或反應活性弱的鹵代芳烴盡量用弱堿。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3，則反應會慢很多。一般情況下，芳基溴比芳基碘的反應慢很多。有些情況下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做堿效果會很差，換成K2CO3做堿則會好很多。31目前三十一頁\總數五十八頁\編于十七點2.1銅催化下的芳酰胺化作者通過對比酰胺和所用堿的pKHA得出：所用堿的pKHA要小于酰胺的pKHA，否則堿需要隨反應的進行逐漸加入。

無機堿在非極性溶劑中穩(wěn)定，溶解度小，這樣可以確保酰胺脫質子速度與芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的無機堿越干燥，反應收率越高，所以反應中最好在無水無氧的條件下進行。尤其是當底物中含有雜環(huán)的時候，氧氣還能導致底物氧化，需要無氧條件。需要指出的是苯甲酰胺與芳基碘的芳基化可以在室溫下進行，而且在反應體系中加入一當量的水可以促進反應的進行。這可能因為小量的水可以促進無機堿如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脫質子速度，從而提高反應速度。但其它酰胺一般來說對水不太敏感，對于較于難反應的酰胺，體系中有水反而會對反應有抑制作用。這也是因為酰胺的脫質子速度會大于芳基化的速度造成的。32目前三十二頁\總數五十八頁\編于十七點2.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯自從1998年Chan,Evans和Lam發(fā)現芳基硼酸可以在銅催化下進行雜原子的芳基化反應以來，芳基硼酸與酰胺的芳基化反應得到了很大的進展。它克服了Goldberg反應的很多不足，可以在溫和的條件下進行。該反應常用Cu(OAc)2.H2O做催化劑，在有機堿（吡啶或三乙胺）和鹵代烴溶劑中，于室溫和空氣中進行反應。2004年四川大學的謝如剛教授發(fā)現在無堿和配體的存在下，芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在較短的反應時間內進行。研究發(fā)現氧的存在是該反應順利進行的關鍵，氧有利于Cu(II)氧化成Cu(III),因為Cu(III)更容易進行還原消除從而形成C-N芳基化產物。它的不足之處是所用銅鹽的量較多（1-2eq）。后來的用Cu(OAc)2/O2,Cu(OAc)2/TEMPO等體系可以降低銅鹽的用量。33目前三十三頁\總數五十八頁\編于十七點2.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯此類反應中堿多用有機堿如三乙胺、吡啶、NMO和DBU等。對于反應所用溶劑，文獻報道中也多選用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶劑。有一個溶劑對收率的影響的經驗次序如下：CH2Cl2>1,4-dioxane=NMP=THF=DMF>>EtOAc=toluene=DMSO>>MeOH另外，相應的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活潑。34目前三十四頁\總數五十八頁\編于十七點

2.3三芳基鉍與酰胺的偶聯反應鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道，且收率較相應的硼酸高。它的反應條件更為溫和，可以在室溫下反應完全。鉍鹽除了可以對簡單的酰胺進行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應操作簡便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當芳環(huán)上有強吸電子基團時不易合成，這也是用三芳基鉍進行芳酰胺化的局限性。當酰胺的N上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產物，所以三芳基鉍較多用來內酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當底物位阻較大時，可以將溶劑換成氯仿，從而提高反應的溫度，反應的轉化率也較高。

35目前三十五頁\總數五十八頁\編于十七點在過去的幾年里，酰胺的芳基化進展緩慢。在九十年代后期；Buchwald研究小組曾成功的實現了鈀催化下（Pd2(dba)3/2(2-furyl)3P,Cs2CO3）的酰胺分子內芳基化

2.4鈀催化下的芳酰胺化反應其它催化劑體系如Pd(PPh3)4,Pd2(dba)3/P(o-tolyl)3,

Pd2(dba)3/PPh3

需要較長的反應時間或收率較低。當用Ph3As或(C6F5)3P做配體時，得不到產物。當用其它堿金屬的碳酸鹽做堿時，效果較差，如果NaOtBu,NaOAc和KOAc做堿時則效果更差。36目前三十六頁\總數五十八頁\編于十七點2.4鈀催化下的芳酰胺化反應1999年，Shakespeare成功地實現了內酰胺與芳基溴的分子間芳基化。但也只有五元環(huán)(n=2)時，能得到好的收率。其它內酰胺(n=1,3,4)的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團時也能得到較好的收率。

用類似的條件也實現了磺酰胺的分子內?；?，而且反應速度更快，催化劑的用量也少。這可能因為磺酰胺上N-H的酸性更強的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結果。37目前三十七頁\總數五十八頁\編于十七點2.4鈀催化下的芳酰胺化反應同年，Skerjl報道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2

催化體系下可以與Boc保護的肼進行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產物。（取代肼的活性）另外，Hartwig報道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3/2P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進行芳基化從而得到Boc保護的苯胺衍生物。38目前三十八頁\總數五十八頁\編于十七點2.4鈀催化下的芳酰胺化反應Beletskaya和他的同事報道了鈀催化下的脲的芳基化，該反應進行的條件是芳鹵的對位有缺電子基團，催化劑為Pd2dba3·CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3

為堿，二氧六環(huán)中100℃反應可以得到較好的收率。39目前三十九頁\總數五十八頁\編于十七點2.4鈀催化下的芳酰胺化反應作者對不同類型的酰胺芳基化進行了研究(Table1)。對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進行(Table1,entries1,3,4,and8)。隨后，Buchwald發(fā)現用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進行芳基化。在這里，Cs2CO3做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團。但這種條件不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因為酮的a位存在競爭性的芳基化反應。40目前四十頁\總數五十八頁\編于十七點41目前四十一頁\總數五十八頁\編于十七點當芳鹵的鄰或間位有活化基團時，其活性稍低，需要更高的溫度和更多量的催化劑。此時，Pd2(dba)3

比Pd(OAc)2

更有效(Table1,entries10-14)。同時，活化的芳基碘、芳基氯和aryltriflate也可以參與酰胺芳基化的反應。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活化的芳基溴進行N-芳基化反應。從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度。2.4鈀催化下的芳酰胺化反應另外，作者還對未活化的芳鹵進行了研究，發(fā)現用Xantphos做配體，Cs2CO3做堿，二氧六環(huán)為溶劑,電中性或弱富電性的芳鹵也可以進行酰胺的芳基化反應（Table2）。

這種情況，用Pd2(dba)3做催化劑才可以使N-芳基化得以進行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、和內酰胺(Table2,entries7,9-13)在100℃下進行反應。42目前四十二頁\總數五十八頁\編于十七點43目前四十三頁\總數五十八頁\編于十七點2.5鈀催化下的芳酰胺化反應示例44目前四十四頁\總數五十八頁\編于十七點2.6

本章練習題45目前四十五頁\總數五十八頁\編于十七點第三部分：腈的合成46目前四十六頁\總數五十八頁\編于十七點酰胺的脫水

脂肪鹵代烴或磺酸酯的反應

芳香鹵代烴的氰基取代

其他羥基或肟到腈的轉化

3.常見合成腈的方法47目前四十七頁\總數五十八頁\編于十七點3.1酰胺的脫水酰胺的脫水反應可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脫水劑存在下進行脫水反應生成腈，此為實驗室合成腈的方法之一48目前四十八頁\總數五十八頁\編于十七點2.6

本章練習題49目前四十九頁\總數五十八頁\編于十七點

將酰胺與P2O5的混合物加熱，反應畢將生成的腈蒸出可得到良好的收率。3.1酰胺的脫水SOCl2最適宜于處理高級的酰胺，這是由于副產物均為氣體，易于除去，因而減少精制腈的困難。以上這些脫水試劑多在酸性條件下反應，對于酸敏感的底物是不實用的。50目前五十頁\總數五十八頁\編于十七點3.1酰胺的脫水人們開發(fā)了許多更加溫和的方法用于酰胺的脫水，如：Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐(TFAA)－三乙胺，(COCl)2-NEt3-DMSO等條件可以在低溫和幾乎中性的條件下反應。51目前五十一頁\總數五十八頁\編于十七點3.1酰胺的脫水還有甲烷磺酰氯(CH3SO2Cl)，四氯化鈦(TiCl4)等等，也可在溫和的條件下用于酰胺的脫水。52目前五十二頁\總數五十八頁\編于十七點3.1酰胺的脫水叔丁酰胺也可當作伯酰胺的替