化學(xué)藥物制劑處方及工藝申報資料技術(shù)要求及案例分

化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究

申報資料技術(shù)要求及案例分析

李眉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所

一.概述(一)創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評價的基本思路藥物研發(fā)過程中認(rèn)知與確認(rèn)PhaseIIbPhaseIII耐受性人體藥動-

藥效有效性與安全性劑量/暴露-響應(yīng)劑量調(diào)整明確適應(yīng)癥安全有效性PhaseIPhaseIIaPre-Clinical有效性、毒性藥動-藥效

注冊PhaseIV相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用對藥物&疾病模型的信心不確定性LalondeRLetal.,Model-baseddrugdevelopment.ClinicalPharmacologyTherapeutics2007;82:21-32發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知認(rèn)知與確認(rèn)高風(fēng)險

想法藥物11-15Years發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510II期III期長周期新藥平均研發(fā)時間升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL高投資

5000個化合物中只有一個被批準(zhǔn)為新的藥物開發(fā)一個新藥的費(fèi)用大大增加被篩選的化合物研制/臨床前研究5-61-21-2I期臨床試驗(yàn)II期III

期注冊總計(jì)31-211-155,000-10,00051138318802197519872000藥物研發(fā)時間每個處方藥的花費(fèi)（百萬美元）資料來源：PhRMA年報2003年系統(tǒng)復(fù)雜

新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需11-15年的時間每個藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)比較

仿制藥創(chuàng)新藥化合物、劑型明確目標(biāo)的不確定性研究周期短研究周期長風(fēng)險在于質(zhì)量風(fēng)險在于安全、有效藥學(xué)是“關(guān)鍵性研究”藥學(xué)是“支持性研究”創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評價的

主要關(guān)注點(diǎn)

仿制→創(chuàng)新評價目的上市質(zhì)量控制→階段性質(zhì)量控制評價策略終點(diǎn)評價→過程評價評價思路較單一的藥學(xué)評價→多專業(yè)綜合評價評價階段主要在臨床前完成→分階段完成仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析仿制藥研發(fā)總體假設(shè)---

研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)對于仿制藥,藥學(xué)研究是關(guān)鍵性研究

制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng)臨床研究的驗(yàn)證性地位

例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限仿制藥的研發(fā)風(fēng)險主要來自藥學(xué)研究

藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否

仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)

針對上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成仿制藥藥學(xué)評價的特點(diǎn)

在申報臨床時基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評價創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析創(chuàng)新藥的研發(fā)思路---

假定一個化合物針對某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險/利益比。

臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心”

創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因臨床應(yīng)用風(fēng)險/利益比的評估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)藥學(xué)研究的目標(biāo)

最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性在研發(fā)過程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？對于創(chuàng)新藥,藥學(xué)研究是支持性研究創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一:不確定性(一)化合物的性質(zhì)需進(jìn)行大量的探索和研究工作

實(shí)例1.提高血漿中穩(wěn)定性

實(shí)例2.增加離壓解基團(tuán)-水溶性-口服吸珠收-有效性實(shí)例3.增加助軌溶基團(tuán)實(shí)例4.延長半純衰期目標(biāo)特征(TPP疾)化合物田特征臨床前數(shù)革據(jù)時間“橋接”-體外數(shù)哄據(jù)動物模佛型I期臨床劑型提高生物竟利用度優(yōu)化穩(wěn)痰定性采用新綠的II期臨床劑型不改變II期臨床劑型“橋接”-體外數(shù)后據(jù)-人體PK研究最終劑蘇量&TPPIII期臨床劑型接近上市紅劑型適宜的謹(jǐn)生物利探用度確定的穩(wěn)摸定性(二)劑型、榨處方和享規(guī)格選擇劑籮型的考劫慮要點(diǎn)闊之一產(chǎn)品起燒始目標(biāo)庫特征（TPP）---給藥途顫徑---給藥劑量撕---給藥頻席率---立即/維持釋毫放---目標(biāo)分布選擇劑導(dǎo)型的考嚇慮要點(diǎn)椅之二物理化學(xué)諷特征---化學(xué)穩(wěn)定鍋性（固態(tài)文和溶液中火）---物理穩(wěn)餅定性（股吸水性逐、結(jié)晶宗修飾、課熔點(diǎn)等哪）---溶解性---分離系數(shù)---滲透性---與其他成控分的兼容累性選擇劑型霞的考慮要礦點(diǎn)之三生物利用烘度應(yīng)在臨病床前研聽究中評益估藥物藥在人體道內(nèi)的特浪性：---在人體歉模型中蹤蝶使用體敏內(nèi)藥物按吸收模白型---設(shè)計(jì)一個筒能夠預(yù)測堆人體內(nèi)特版征的動物號模型（狗敵，猴子）生物利掏用度藥代動力巷學(xué)（藥時耳曲線下面出積，半衰其期，最高蛙血藥濃度骨）新藥的生冊物利用度坡受到下列憂因素的影笛響：溶解/吸收行葡為藥物的BCS分類---BCS予1：高溶解伶度，高通糞透性BCS雁2：低溶能解度，免高通透皂性BCS3：高溶解諷度，低通今透性

其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生渡物利用度需要使用工特殊劑型情況C:有限的它口服生卸物利用膏度(通過消化徹道分解、炒快速消除垂等)情況A:無限的口服生物利用度(易溶，易吸收)簡單的劑型，如：

溶液將原料藥裝入膠囊將制劑裝入膠囊情況B:有限的口服生物利用度(難溶/難吸收)需要特別方法/劑型，如：減小原料顆粒大小，采用無定型顆粒脂質(zhì)載體(SEDDS,微乳劑等)

固體分散劑/溶液(加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等)需要采用特殊方法，如：前體藥物,改進(jìn)釋放速率的劑型等研究階段(臨床前研貝究、Ⅰ期臨床研只究)劑型的傾選擇---口服劑型研究階熊段(臨床前即研究、Ⅰ期臨床版研究)劑型的塞選擇---非胃腸簽道給藥恥劑型化合物爽分子的穩(wěn)定性是決定劑追型選擇策舞略的關(guān)鍵化學(xué)穩(wěn)定儀性(水解，震氧化等)物理穩(wěn)章定性(單個粒子冶大小，聚粗合度等)其他穩(wěn)況定性因?qū)O素(浸潤，吸撿收，容器躲完整性等)采取的策夠略使用凍含干劑型使用標(biāo)準(zhǔn)糟包裝(通常使用既玻璃瓶)研究階迎段(臨床前研究究、Ⅰ期臨床研欲究)劑型的選水擇策略---目標(biāo)產(chǎn)品依特征，物螺理特征和徐生物利用溜度是選擇賽一個新化鼓合物研究將階段劑型森的主導(dǎo)因越素研究階段腸劑型應(yīng)確役保質(zhì)量可英控并有較靠好的穩(wěn)定雀性在早期臨敞床研究中層，應(yīng)考慮簡采用生產(chǎn)右方法簡單徑并保證快很速供應(yīng)的寒劑型全面開發(fā)黨階段(Ⅱ期、Ⅲ期臨床研矮究)劑型的選宜擇商業(yè)因禾素目標(biāo)產(chǎn)盜品特征成本,投資,供應(yīng)鏈時限上市劑型活性成分宣特性工藝選病擇臨床數(shù)斜據(jù)溶解性原則安全、有忍效的劑量吸收速率并劑量范圍穩(wěn)定性搖生物利就用度固態(tài)特性訂藥代級動力學(xué)特撇征與其它殃成分的變相容性質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)要沙求穩(wěn)定性工藝穩(wěn)逮定全面開陪發(fā)階段(Ⅱ期、Ⅲ期臨床現(xiàn)研究)劑型的暈選擇策妹略---臨床數(shù)據(jù)兼，質(zhì)量和襖目標(biāo)產(chǎn)品緒特性對上育市劑型的完選擇起主勿要作用確保研處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定例1.某1類創(chuàng)新辣藥例2.X誘XXX片劑處方1藥物粉解末40mg色I(xiàn)期處方2膠囊劑1、5、10m訓(xùn)g俗I期處方3片劑1、5、10mg莊II期處方4片劑5mg快III期(三)質(zhì)量研究由于所開做發(fā)化合物誰的性質(zhì)、擦劑型的不噸確定,帶來質(zhì)量種研究的不褲確定性:---根據(jù)化合良物的結(jié)構(gòu),制備工藝?yán)倪x擇,對相關(guān)摔的雜質(zhì)福要進(jìn)行段定性和斃定量研叫究,測定的被方法要較進(jìn)行探罩索、確洲定和驗(yàn)公證;---雜質(zhì)的顧限度需餅要根據(jù)寒藥理毒自理或臨倡床的研資究結(jié)果價并結(jié)合景制備工睬藝放大旅的研究男結(jié)果綜紙合考慮稱才能確辦定。(四)穩(wěn)定性面對一睬個全新幣的藥物揚(yáng)其穩(wěn)定鍛性如何,光、溫度油和濕度對旋其的影響肉程度如何柔均未知,需要進(jìn)行貌深入的研信究,逐漸認(rèn)曾識和了羞解;根據(jù)藥稅物和劑逢型的特呢點(diǎn)選擇捷合適的監(jiān)包裝材脹料,確定藥止品的包茄裝,制訂產(chǎn)品聚的有效期;需考慮飛到不同剪上市國捏家和地醫(yī)區(qū)的氣既候條件,可能需要描進(jìn)行多氣加候帶的穩(wěn)直定性研究島。創(chuàng)新藥嶼物研究于特點(diǎn)之圖二:階段性根據(jù)藥物箭開發(fā)進(jìn)程趣，分階段聲推進(jìn)---進(jìn)入不同天的研究階雞段，對研碎制樣品安練全性、有釘效性和質(zhì)沾量可控性防研究的要蜓求是不同千的也就是說獸，相應(yīng)階甘段的臨床飽試驗(yàn)需要資相應(yīng)的質(zhì)逃量控制研犬究和安全闖性方面數(shù)縮慧據(jù)的支持1.研究階段(臨床前菊研究、Ⅰ期臨床扎研究)這個階臨段屬于亡藥物研泛發(fā)的初韻期,也是淘屈汰率最巷高的階挑段,一般來塌說這個嬌階段的棗淘汰率撲在85%以上。藥學(xué)研后究特點(diǎn):---原料藥用跪量大(供動物試抵驗(yàn))---制劑的劑撒型未定且壘用量小---研究以快為主原料藥制設(shè)備工藝研載究制備工剖藝應(yīng)有鮮依據(jù),可對工兩藝中產(chǎn)址生的雜戲質(zhì)(反應(yīng)副產(chǎn)遭物、有機(jī)網(wǎng)溶劑、重叼金屬等)進(jìn)行有效提地控制;重要的起勞始原料和全中間體質(zhì)慣量要有保識證（合成堆工藝、結(jié)刮構(gòu)和構(gòu)型怖、含量和魯雜質(zhì)等);需制備充園足的原料殲藥和制劑,以供藥理傾毒理和Ⅰ期臨床的研研究;采用適宜離的方法進(jìn)趨行結(jié)構(gòu)測甜試、分析柳和解析，嚇可推斷或酷驗(yàn)證目標(biāo)賊化合物的偏結(jié)構(gòu)（包互括構(gòu)型）如為多組鈴分藥物，博則應(yīng)固定縮慧各組分的拉組成及比旅例制劑處方餐與工藝研冶究如人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等;處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn);制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品;為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量,按照法規(guī)的要求,臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。質(zhì)量控談制在此階捆段的質(zhì)機(jī)量研究島一般可脊采用“貧通用”符的方法,按照藥舉典對原叼料藥和央制劑的指一般要非求,進(jìn)行相童關(guān)的研逮究,以保證俊化合物彈的質(zhì)量竭的可控棵。重點(diǎn)關(guān)注芽影響樣品弱安全性的巖項(xiàng)目：雜質(zhì)、扯溶劑殘老留、溶聲液的顏乏色、無離菌（無演菌工藝緊和無菌市檢查）昨、熱原譯或細(xì)菌槐內(nèi)毒素幕、新輔立料、藥含物傳輸珠系統(tǒng)（騙劑型特就點(diǎn)，裝崇置的特疲點(diǎn)，潛亦在的快夠速或過泄度釋放沾，粒度收分布等陶）等安全性傲檢查項(xiàng)緞目采用摩的方法釀應(yīng)可行項(xiàng)，包括夫方法的喊選擇和肝驗(yàn)證其他項(xiàng)目霸的方法可缺以在臨床敗試驗(yàn)期間能不斷完善穩(wěn)定性需設(shè)計(jì)現(xiàn)各種條鄭件的強(qiáng)燦制降解,了解原騎料藥的姿降解途出徑與降駐解產(chǎn)物,為原料策藥的包氏裝與貯飲存條件扮的確定改、制那劑劑型柔與工藝?yán)^的確定恥等提供霜參考。由于化咐合物的驅(qū)處方工鎮(zhèn)藝會發(fā)穩(wěn)生變化,因此僅需還提供初步巾的穩(wěn)定性血研究的方指案和數(shù)據(jù)稈。2.全面開發(fā)香階段(Ⅱ期臨床研肢究、Ⅲ期臨床研購究)這個階供段屬于抹藥物的曾全面開取發(fā)階段,通過對化陜合物的毒頁性和療效悉的全面研恥究,對擬開發(fā)挎化合物的消開發(fā)價值荒有了充分餃的認(rèn)識。在此階段知的研究中,對于CMC來說需要寧對藥物的然劑型、處倘方、規(guī)格震進(jìn)行適宜緒的變更,以達(dá)到博降低毒怠性、提捕高療效級的目的吳。如處方圾、工藝粉或所用悔的原輔刷料發(fā)生皺了變化濫應(yīng)進(jìn)行格相關(guān)的憂橋接試調(diào)驗(yàn)。原料藥驗(yàn)制備工盛藝進(jìn)行工閥藝放大蹈研究和軌工藝驗(yàn)是證研究（包括：鋤設(shè)備的選雕擇和評估柏；原材料記和試劑的奸規(guī)格對產(chǎn)鳴品質(zhì)量的碧影響；工斜藝條件和聽工藝參數(shù)歸，以及工雙藝參數(shù)的性可接受范填圍；工藝淋步驟的評裹估，確認(rèn)拘可能影響高產(chǎn)品質(zhì)量蔥的工藝步渠驟及可接這受的操作稱范圍）進(jìn)行工輪藝放大濾的質(zhì)量鋪風(fēng)險分祖析，盡松量降低儉放大過裂程的風(fēng)窮險，固尋定完善害制備工項(xiàng)藝制劑處方仗與工藝研艷究該階段,基本確定胸了藥物的餡劑型和規(guī)皺格,故需要對桿藥物的處恢方和制備菜工藝進(jìn)行裕的詳細(xì)研稻究和篩選,并進(jìn)行工枕藝放大研全究和工藝仗驗(yàn)證研究鐮。（包括湯：設(shè)備的幣選擇和評裕估；原料涉藥的質(zhì)量釘和輔料的私規(guī)格對產(chǎn)秒品質(zhì)量的皺影響；工播藝條件和屠工藝參數(shù)店，以及工灶藝參數(shù)的武可接受范見圍；工藝嬌步驟的評冤估，確認(rèn)扔可能影響六產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)的工藝步滲驟及可接偷受的操作六范圍）進(jìn)行工裁藝放大園的質(zhì)量鴉風(fēng)險分贏析，盡銹量降低戀放大過熔程的風(fēng)晃險，固分定完善袍制備工遷藝臨床研究辣用樣品應(yīng)青在符合GMP要求的車內(nèi)間生產(chǎn)。質(zhì)量控五制因藥物湊的處方息工藝基價本確定,故需進(jìn)中行全面動的質(zhì)量少研究工糕作。如:對有關(guān)散物質(zhì)檢默查、含斤量測定崖等需要磚進(jìn)行詳痰細(xì)的方潮法學(xué)研識究,以考察方嘴法的可行劫性。重點(diǎn)針對相工藝放大秩樣品進(jìn)行翼質(zhì)量研究泊，積累工捎藝放大后嘆樣品質(zhì)量賊變化的數(shù)搭據(jù)，并通碑過工藝放腥大樣品的呀研究，進(jìn)椒一步驗(yàn)證乏方法的可莫行性。根據(jù)不同字規(guī)模樣品齊的數(shù)據(jù)積聲累、毒性院研究和穩(wěn)奴定性試驗(yàn)瓦結(jié)果，確筋定影響產(chǎn)淹品安全性評項(xiàng)目的限凱度，制訂最并不斷修胖訂完善質(zhì)勞量標(biāo)準(zhǔn)，仗以有效地振控制產(chǎn)品犧的質(zhì)量。穩(wěn)定性三批擬上諸市包裝中臟試或中試洲以上規(guī)模傘樣品進(jìn)行墻加速試驗(yàn)們和長期留場樣試驗(yàn),制定合輸理的穩(wěn)村定性研碑究方案加速試需驗(yàn)6個月，長纖期留樣試蘆驗(yàn)至少6個月，估以保證段臨床試刺驗(yàn)期間較樣品的涌質(zhì)量符臭合要求在臨床試猴驗(yàn)期間，祖繼續(xù)進(jìn)行政長期留樣耍試驗(yàn)，確墨定藥品的美包裝、貯扯藏條件和譜有效期3.上市申請植階段經(jīng)過臨床斧前研究和犁臨床研究,對藥物奴的價值答有了充雞分的認(rèn)教識,可根據(jù)相北關(guān)的法規(guī)覆和技術(shù)要煎求,根據(jù)前期渣的研究結(jié)肯果準(zhǔn)備申驗(yàn)報資料,上報審澆批。重點(diǎn)關(guān)注:上市藥績品質(zhì)量漂控制體滾系的研究和壞建立生產(chǎn)控制攏體系(GMP魯)生產(chǎn)工穴藝和生葡產(chǎn)設(shè)備原材料的鹽來源和質(zhì)亡量控制關(guān)鍵中間伙體的質(zhì)量璃控制質(zhì)量標(biāo)感準(zhǔn)檢測項(xiàng)佩目選擇代的依據(jù)分析方圖法及其邁驗(yàn)證研炮究限度的設(shè)曬定穩(wěn)定性研零究關(guān)注:變更的支泉持性研究原料藥制糖備工藝的御變更---質(zhì)量對比警研究（例鴉如雜質(zhì)的巧變化）等制劑處蚊方工藝靜的變更---質(zhì)量對江比研究野、分析腰方法的捧再驗(yàn)證梢、穩(wěn)定羨性研究漁、生物釀等效性蔽研究等劑型的變標(biāo)更---生物等困效性研庸究等質(zhì)控方綿法的變柏更---對比研究巨、方法學(xué)南的研究與鹽基、粒度、晶型的變更---

生物等效性研究等小結(jié):創(chuàng)新藥物濤的藥學(xué)研腿

--在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價的關(guān)注焦點(diǎn)

--變更研究要能保證研究信息的合理“關(guān)聯(lián)”

--在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)評價的核心(二)制劑的肆概念:藥物應(yīng)用春于臨床必政須設(shè)計(jì)處睬方,加工生產(chǎn)冤成為適宜既于治療或宏預(yù)防應(yīng)用發(fā)的形式,稱之為董藥物制令劑。藥劑學(xué)的怒概念研究藥除物制劑略的基本縮慧理論、弓處方設(shè)光計(jì)、制抱備工藝萬和合理久應(yīng)用的陷綜合性品技術(shù)科尚學(xué)。研發(fā)中的膚地位藥品質(zhì)羨量控制駛的基礎(chǔ)安全有效突質(zhì)量可控幕的基礎(chǔ)處方工甜藝研究鮮與其他禿質(zhì)量控類制研究暑的關(guān)系處方工藝鐘研究赴質(zhì)故量研究穩(wěn)定性研班究藥品質(zhì)量逝控制理念塞的變化檢驗(yàn)控制膜質(zhì)量生產(chǎn)控焰制質(zhì)量設(shè)計(jì)控卵制質(zhì)量Qual恐ity片byD法esig彩n,Q肥bD藥品質(zhì)量烈是通過檢患驗(yàn)來控制的藥品質(zhì)跑量是通瓣過生產(chǎn)致過程控廚制來實(shí)否現(xiàn)的藥品質(zhì)射量是通承過良好奧的設(shè)計(jì)率而生產(chǎn)律出來的(三)相關(guān)法舌規(guī)《藥品注芒冊管理衫辦法》（局令估第28號）正文：生產(chǎn)現(xiàn)承場檢查附件2：制劑處辜方及工厲藝研究絹資料：扯應(yīng)包括筋起始物導(dǎo)料、處顫方篩選保、生產(chǎn)購工藝及驗(yàn)證資料。SFDA發(fā)布的指趟導(dǎo)原則:化學(xué)藥物煩制劑研究沿基本技術(shù)敬指導(dǎo)原則已有國家伐標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)遣藥品研究妥技術(shù)指導(dǎo)數(shù)原則化學(xué)藥抗品技術(shù)曬標(biāo)準(zhǔn)多組分生六化藥技術(shù)先標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥扶品研究倡資料及掉圖譜真糊實(shí)性問被題判定貿(mào)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品簽注射劑基執(zhí)本技術(shù)要墊求(試行)多組分碼生化藥涼注射劑筐基本技謎術(shù)要求(試行)國外技即術(shù)指導(dǎo)信原則的岔翻譯和延轉(zhuǎn)化與原料及朱制備工藝墓相關(guān)8項(xiàng)制劑注裕冊申請慈對所附降原料藥康生產(chǎn)工床藝資料休的要求原料藥脹、藥用傳輔料及量包材申奔報資料側(cè)的內(nèi)容扎及格式董要求（DMF）仿制藥深晶型研卡究的技狠術(shù)指導(dǎo)肚原則工藝驗(yàn)呀證的一陰般原則透和方法無菌工藝艱驗(yàn)證資料燙的申報要照求藥用輔虜料的非劈燕臨床安午全性評圓價技術(shù)牲指導(dǎo)原閉則與制劑讓相關(guān)3項(xiàng)口服固稱體制劑互溶出度竿試驗(yàn)技喇術(shù)指導(dǎo)梅原則口服緩味釋制劑擁體內(nèi)外逆相關(guān)性響研究技有術(shù)指導(dǎo)廢原則改變制鐘劑處方斷和變更央藥物給凡藥途徑惑的非臨院床安全礎(chǔ)性評價脊技術(shù)指惱導(dǎo)原則臨床藥理掠學(xué)方面的作指導(dǎo)原則15項(xiàng)臨床研友究進(jìn)程充中相關(guān)粥的指導(dǎo)局原則20項(xiàng)不同治煎療領(lǐng)域相的指導(dǎo)袋原則44項(xiàng)審評質(zhì)亡量管理軌規(guī)范2項(xiàng)管理程頁序3項(xiàng)中國藥品殿注冊通用籮技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布取了《關(guān)于對CTD格式申杏報資料衡征求意杯見的函》（食藥今監(jiān)注函[201攔0]86號）2010年9月30日正式發(fā)嶄布《化學(xué)藥品CTD格式申猛報資料幕撰寫要代求》（國食藥獎監(jiān)注[20唱10]跡387號）有關(guān)事項(xiàng)拾的通知:一、《藥品注冊摸管理辦法》附件2化學(xué)藥品膨注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注隙冊申請的繁藥學(xué)部分接申報資料策，可參照邁印發(fā)的CTD格式整理辯提交，同辨時提交電拿子版。申代請臨床試豈驗(yàn)階段的鑒藥學(xué)資料拘，暫不按CTD格式提交備資料。二、《藥品注冊吳管理辦法》附件2化學(xué)藥品際注冊分類1和2的臨床試跡驗(yàn)申請和暢生產(chǎn)注冊劇申請的藥波學(xué)資料，泥暫不按CTD格式提壩交資料僻。三、為槳鼓勵CTD格式提交斧申報資料腫，并穩(wěn)步源推進(jìn)該項(xiàng)碑工作，目彎前擬采取政以下方式炭。

（稠一）按《藥品注掘冊管理耕辦法》附件2申報資股料要求傾提交的浪生產(chǎn)注許冊申請懲申報資賀料仍予遲接收。址（免二）技勵術(shù)審評鉆部門將最對提交CTD格式申報乒資料的注弱冊申請單偏獨(dú)按序進(jìn)響行審評?；瘜W(xué)藥器品CTD格式申報擠資料撰寫牌要求CTD格式申報豆主要研究持信息匯總待表（原料蘇藥）CTD格式申尋報主要追研究信籌息匯總沿表（制蘿劑）CTD格式申哨報資料推撰寫要權(quán)求（原側(cè)料藥）CTD格式申報巨資料撰寫稀要求（制怖劑）各資料的辦基本要求:綜述資匠料應(yīng)系統(tǒng)停全面、煮重點(diǎn)突級出，綜石述所作坑的研究線工作,證明藥品魔的質(zhì)量確蒸實(shí)是穩(wěn)定破、可控壤的申報資料為綜述資破料提供充撫足的文獻(xiàn)券與試驗(yàn)依刃據(jù)，包括寧具體的文舌獻(xiàn)復(fù)印件溜及其譯文弟、試驗(yàn)的罩實(shí)施過程紀(jì)及數(shù)據(jù)、撈圖表與照遠(yuǎn)片等注意掌融握--關(guān)鍵點(diǎn)綜述中重關(guān)鍵點(diǎn)賓（1）原料藥制備工藝：研發(fā)過幸程、工藝愛變化情況販及批次匯舌總表結(jié)構(gòu)確與證：雜質(zhì)款的定性洪研究與覺溯源質(zhì)控：分析方戶法的驗(yàn)證歇與對照品請的標(biāo)定穩(wěn)定性：樣品縱情況、春結(jié)果的悉表述綜述中關(guān)籮鍵點(diǎn)（2）制劑處方工打藝：研發(fā)過錯程、變化先情況及批鞋次匯總表弟（代表性滅批次）質(zhì)量控制：放行標(biāo)幫準(zhǔn)、有閃關(guān)物質(zhì)誕方法學(xué)候驗(yàn)證應(yīng)嶄針對已啦知雜質(zhì)巖、列明罵產(chǎn)品中買可能含界有的雜滲質(zhì)、對跌照品的涂標(biāo)定穩(wěn)定性：上市后爛的承諾和底方案、使趕用中產(chǎn)品高穩(wěn)定性、相容性試脈驗(yàn)申報資料朵的關(guān)鍵點(diǎn)蘋（1）原料藥制備工怪藝：物料暴與中間半體質(zhì)控牢方法的講必要驗(yàn)哄證、關(guān)編鍵起始歪原料的靜制備工鏡藝、工拘藝驗(yàn)證芒的分類崗要求結(jié)構(gòu)確嶄證：雜質(zhì)護(hù)的結(jié)構(gòu)龜確證與誦溯源包材：檢驗(yàn)岸報告、繪選擇依引據(jù)、相蠅容性研脅究申報資漆料的關(guān)廚鍵點(diǎn)（2）制劑處方工焰藝研究：與對照怪藥品對比墊研究結(jié)果頸（包括f2相似因熊子的比邊較）、批分析匯嘉總表、包材的相抗容性研究生產(chǎn)工斜藝：詳略變要求、飲主要設(shè)除備的技莊術(shù)參數(shù)事、大生看產(chǎn)規(guī)模株的要求付（10倍量）蘆、工藝盲驗(yàn)證的扭要求與梢內(nèi)容穩(wěn)定性：中試環(huán)以上規(guī)莖模的樣處品、使功用中的幸穩(wěn)定性朱、上市皆后的穩(wěn)打定性承腦諾與方昆案二.制劑處方勒研究的技踏術(shù)要求和論評價要點(diǎn)藥物制劑鞋設(shè)計(jì)是新那藥研究和技開發(fā)的起英點(diǎn)，是決趟定藥品的貧安全性、槽有效性、偷可控性、誦穩(wěn)定性和互順應(yīng)性的遞重要環(huán)節(jié)墻。重點(diǎn)關(guān)注坊：1.劑型的選擇鐘要有依余據(jù)2.輔料的篩選韻要優(yōu)化3.處方的研究考帳察要全面1.劑型的選爺擇要有依鹿據(jù)主要考慮隙因素：(1)藥物的帽理化性翼質(zhì)、穩(wěn)埋定性和某生物學(xué)題性質(zhì)(2)臨床治肆療的需從要(3)臨床用藥承的安全性襪、順應(yīng)性(4)工業(yè)化而生產(chǎn)的鐵可行性《化學(xué)藥蹲品技術(shù)賤標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定---制劑劑舌型的選透擇應(yīng)符門合《化學(xué)藥是物制劑灑研究基戀本技術(shù)韻指導(dǎo)原舅則》的基本宮要求選擇劑躺型時應(yīng)郵綜合考仔慮:---藥物的理戴化性質(zhì)、裙穩(wěn)定性和獎生物學(xué)特仇性---臨床治偽療的需牙要---臨床用斥藥的順召應(yīng)性注射劑的腎劑型選擇及還應(yīng)符合《化學(xué)藥品正注射劑基稿本技術(shù)標(biāo)殖準(zhǔn)》的規(guī)定價，要根亡據(jù)藥物廢的特性巖綜合權(quán)腸衡大容渣量注射爭液、小閃容量注纖射液和培粉針劑---忘-無菌保證嘆水平----雜質(zhì)的控耳制水平---筍-工藝的可爸行性---嬸-臨床使擁用的方躁便性等基于以上蜘基本原則斑，經(jīng)專家引審評會議解討論確認(rèn)拒存在以下燥情況的注間冊申請將偏不予批準(zhǔn)銹：（1）對于注香冊分類5，所改脖劑型的昆質(zhì)量、兵穩(wěn)定性搖、安全箭性、有飽效性較手原劑型耗降低的遍；所改腸劑型不裹符合臨蘋床需要幕的；嘆（2）對于注杏冊分類6，所仿品曉種在質(zhì)量抵可控性、茫安全性、點(diǎn)有效性方乏面存在較部大缺陷的逗；所仿品罩種已不符柳合臨床需謹(jǐn)要的；順（3）注射劑統(tǒng)中大容量叛注射劑、視小容量注的射劑和粉胞針劑之間嚇的互改，剛?cè)缢膭┞曅偷臒o菌纖保證水平尺低于原劑幫型，而藥攪品質(zhì)量、始穩(wěn)定性或在安全性沒險有明顯提螞高的。藥物的理抹化性質(zhì)、秒穩(wěn)定性圖和生挨物學(xué)性質(zhì)溶解度和pKa最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)藥品的相對親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差相容性輔料與藥物相容性,輔料-輔料相容性及其對藥品穩(wěn)定性影響pH-穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)pH值通常會影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲存和給藥時降解藥物的壟理化性御質(zhì)穩(wěn)定性（對光、報濕、熱的含穩(wěn)定性，若固、液狀概態(tài)下的穩(wěn)薯定性和配貪伍穩(wěn)定性新）生物學(xué)特梅性（吸收、藝分布、代頑謝、消除徹等）可以為音劑型的趟選擇提拖供指導(dǎo)百，在有如些情況對下甚至陪可能限索定劑型規(guī)的選擇叼。對于易首溶于水繳的藥物擺，可以絲式制成各搜種固體神或液體絲式劑型，疊適合于騰各種給絹藥途徑販。目前認(rèn)部為不合理的改劑型棗：---溶解性較鈔好的藥物毅，制成分的散片---溶解性僚較好的周藥物，摧制成混蕩懸劑或耐干混懸孤劑---溶解性較置好的藥物云制成軟膠冠囊溶解度對于難板溶性藥衰物，不蓋易制成女溶液劑登。更不配適合制信成注射窯給藥劑瘡型，但露給與一班定條件飯時，也戶可制成控溶液劑刑（包括醉注射劑嗓），但瞞必須注破意藥物減的重新蠢析出，輔防止由似此帶來父的不良抖反應(yīng)。目前認(rèn)為不合理的改劑假型：---難溶性藥汽物制成泡蜘騰片、泡竊騰顆粒---難溶性藥孔物制成粉冊針實(shí)例1.水溶性滿藥物溉分謊散片頸或軟膠瞇囊如：加順替沙星對及甲磺刷酸加替昨沙星---本品水甲溶性好張，制成奇分散片酒加水后況在水中窩呈分散方狀態(tài)的繳是片劑偷輔料而暈不是藥牽物，因頓此并不瘡是實(shí)際洋意義上森的分散寶片；---制成軟膠搜囊形成油矩性混懸液謀導(dǎo)致產(chǎn)品境的體內(nèi)吸造收狀況改普變；如:復(fù)方甘禾草酸苷其分散片本品是映由甘草枯酸單銨棋鹽、甘子氨酸、梯蛋氨酸賠組成的訊復(fù)方制叔劑甘氨酸、型蛋氨酸均收為水溶性林藥物，甘含草酸單銨字鹽也可溶它于熱水制成分散也片不合理掉。建議不英批準(zhǔn)。實(shí)例2：為將采難溶性溫藥物制美成粉針演劑而增布加臨床乘使用方照法復(fù)雜跪性的作閘法:如:氟康唑、擇替硝唑賣→粉針劑為使之溶滔解，利用狂其在酸中漸溶解的性陪質(zhì)，在處賓方中加入胳大量鹽酸視，再冷凍兄干燥制成撓粉針。為竹保證溶解宮稀釋后藥射液的pH值在人昏體耐受柏范圍內(nèi)絲式，臨床使用廚時加入一睜定量的5％碳酸被氫鈉注謊射液以疼調(diào)節(jié)pH值。這一過四程必然造平成臨床使擺用的復(fù)雜墳性。還可逆能會導(dǎo)致頸臨床使用零的安全性薯隱患，不貴僅增加了肚染菌機(jī)會肉，同時也柱會直接影振響藥品的誤質(zhì)量和穩(wěn)沖定性。如:輔酶Q10庸→粉針劑因輔酶Q10在水中的富溶解性差慨，需要在榆處方中添培加表面活來性劑助溶比，聚山梨羊酯80加入后沾，輔酶Q10被聚山梨仔酯80分子的賽疏水基滅團(tuán)包裹分，以水曉包“油圖”的形葉式形成隨微團(tuán)溶繭解于水紹中，形頓成乳濁嶺液。臨床使嫁用時需牢采用特左殊的加慎熱方式,才能使產(chǎn)縫品復(fù)溶后齒得到澄明憶的液體…對胃腸中呢酸堿環(huán)境蠟不穩(wěn)定首過性軟代謝問侍題化學(xué)穩(wěn)蘿定性物理穩(wěn)定共性：如乳桑劑，混懸性劑生物穩(wěn)梨定性配伍問題(復(fù)方、嶼輔料)穩(wěn)定性目前認(rèn)族為不合理的改劑型：---不穩(wěn)定的帝藥物制成黑水針、輸殼液---不穩(wěn)定據(jù)的藥物駁制成口購服溶液駐劑實(shí)例1:穿琥寧李由粉針壟劑

大飲輸液實(shí)例2：鹽酸民多巴胺葡萄糖注回射液實(shí)例3：阿法涉骨化醇臨口服斥溶液劑生物學(xué)特保性細(xì)胞膜肝腎生物轉(zhuǎn)化排泄吸收分布效應(yīng)器官組織貯存游離結(jié)合代謝物游離型痰藥物結(jié)合型血液藥效藥物各種給耽藥途徑藥物體內(nèi)跪過程示意蠶圖藥物生物捉學(xué)性質(zhì)吸收的畏速度和艱程度藥物的影治療窗消除速席度GI中不穩(wěn)定冰性體內(nèi)分脾布情況樸等毒性或刺劍激性等吸收部面位對于有特要定部位吸先收的藥品捷，在劑型阻的選擇中遇如果改變胞了藥物的避吸收部位銹，則需要黑特別關(guān)注板。如對于從主要吸收包部位在十億二指腸的莫藥物，如欺果開發(fā)為法腸溶片或嚇緩釋制劑齒，則可能新發(fā)揮不了造應(yīng)有的療歇效。實(shí)例.大環(huán)內(nèi)酯古類抗生素恩腸型溶制劑局部用站藥局部黑起效常用的杯透皮吸顧收促進(jìn)幻玉劑可主超要分為喜有機(jī)醇及類、酯墓類、月秒桂氮卓核酮、表研面活性伍劑、角膛質(zhì)保濕亦劑、萜吊烯類等匙。如果在高治療皮黑膚感染傘的制劑測中加入分透皮吸傳收劑，是可能導(dǎo)歲致藥物拋進(jìn)入體號循環(huán)，似造成不超必要的萬不良反師應(yīng)。實(shí)例：如體癬、島皰疹等皮犯膚病，其輩發(fā)病部位溫在皮膚淺炕表層，藥趟物不需進(jìn)頭入體內(nèi)大欄循環(huán)。在處方中路不宜加入板透皮滲透畢促進(jìn)劑，胡以避免由走于主藥的紋吸收增加卸，而引發(fā)蝕臨床使用袋上的安全浩性隱患。改變藥物吉的體內(nèi)行請為(吸收、分布、代謝等)靜脈注塞射某些硬特殊制舉劑，如述脂質(zhì)體通、納米榜粒，齡由于單候核巨噬粉系統(tǒng)對耽上述微沾粒體的弦吞噬，畝改變了秧藥物的主體內(nèi)行開為。實(shí)例:鹽酸多柔算比星注射磚用粉針及鑒長循環(huán)脂生質(zhì)體藥代帝參數(shù)的比肺較（2）臨床治療摘的需要結(jié)合臨床雀治療需求滿選擇劑型拔。全身起效/局部起效急癥、重非癥速效、長婆效？（口倦崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)莖防？（硝肝酸甘油：艷舌下、透布皮、口服駝）長期用藥辜、短期用扶藥、一次盒性用藥？特殊情胡況：吞職咽難、扇不配合譜、難以迎到達(dá)特殊病種物：治療腫別瘤時對安截全性要求桌可能適當(dāng)已降低例如：麻用于出材血、休吊克、中珠毒等急桿救治療乓的藥物日，需要汪快速起判效，通編常選擇項(xiàng)注射劑殘。如口服沸藥物已垃可滿足鋸臨床需影求，除跪特殊需要要外，愧不宜再山開發(fā)注卡射制劑京；如肌洪肉注射釋能夠滿復(fù)足臨床掙需要，貪盡量不爬選擇靜徐脈給藥川。實(shí)例1：鹽酸維污拉帕米小原針

大輸佳液實(shí)例2.苯海拉明+布洛芬擦緩釋叉膠囊實(shí)例3.鹽酸大觀蜘霉素園陰秋道泡騰片(3)臨床用暑藥的安甲全性與所順應(yīng)性藥品做幻玉為一種持特殊的旋商品，壯其使用疫的安全性是劑型選趨擇中需要召關(guān)注的問脹題。用藥的順應(yīng)性一般特殊敘味覺的藥長期用攔藥體積虜不宜太忙大，或題數(shù)量太第多長期用劑藥每日籮次數(shù)不欺宜太多長期用扮藥不宜素注射長期用藥互不宜特殊糟途徑：如:栓劑不包衣科以白色轎為好藥物的外必觀性價比實(shí)例1:利巴韋御林顧口腔崩輛解片實(shí)例2:羅格列酮丟依替膦牢酸羅格列健酮膠囊實(shí)例3:碘化鉀片炭治療下女性經(jīng)前逼期乳腺增砌生引起的沃疼痛實(shí)例4：解熱奴鎮(zhèn)痛藥待及抗生晴素望口己腔崩解嚇片(4)工業(yè)化就生產(chǎn)的罪可行性重點(diǎn):化學(xué)藥民品注射左劑滅菌工灰藝的問題滅菌安全噴相關(guān)的藥環(huán)害事件美國：197蘭1年3月，7個州8家醫(yī)院發(fā)掌生了405起敗血具癥;中國：200灣6年8月，“欣弗”事件懶，涉及癥十幾個濤省，160多起嚴(yán)誰重不良構(gòu)反應(yīng)，8人死亡;引發(fā)藥害事件梯的產(chǎn)品緞均通過翁了無菌弓檢查。注射劑絡(luò)具體劑中型選擇讓原則無菌保證嗎水平雜質(zhì)的回控制水案平工業(yè)生仗產(chǎn)的可唱行性臨床使工用的方格便性選擇最踢優(yōu)劑型無菌保兄證水平廁的具體求考慮（1）首先搬要考慮檢被選劑膚型可采哄用的滅隔菌工藝幸的無菌敢保證水蹦平的高震低。原撿則上首動選劑型許應(yīng)能采悟用終端滅飾菌工藝（F0≥8），以池保證SAL皮≤10-6。大,小容量壁注射劑（2）對于憤有充分仍的依據(jù)鄉(xiāng)豐證明不忌適宜采償用終端是滅菌工豪藝（F0≥8）且臨丘床必需孕注射給著藥的品桿種，可哨考慮選粥擇采用無菌生產(chǎn)哥工藝的劑型耐。粉針劑或膠部分小容暢量注射劑改變上市院產(chǎn)品的劑附型（粉針?gòu)D劑、小容達(dá)量注射劑刊、大容量妥注射劑互驢換）原則軌之一:無菌保證絲式水平不能獎降低。劑型的裕選擇---應(yīng)以盡可喪能安全為殲原則，對熔同一主藥伸，應(yīng)選擇扣無菌保證稱水平高的戲劑型。2.輔料的篩爹選要優(yōu)化輔料是主銜藥外一切神物料的總繼稱，是藥閃物制劑的驢重要組成尋部分。在制劑中碌具有賦形繁、充當(dāng)載污體、提高秋穩(wěn)定性、窄增溶、助雙溶、緩控槍釋等重要畝的功能。對藥品隔的安全績性、有經(jīng)效性、喂質(zhì)量可尾控性具畜有非常押重要的本影響。重點(diǎn)考慮遣的因素:(1)輔料來促源的規(guī)疫范性(2)輔料使許用的安院全性(1)輔料來鈔源的規(guī)膊范性原則上副制劑中擾所使用避的輔料雄應(yīng)為國穩(wěn)家主管廈部門（SFD底A以及原補(bǔ)衛(wèi)生行親政部門毅）批準(zhǔn)蕩生產(chǎn)或屈進(jìn)口的給藥用輔塵料?！端幱幂o季料管理籌辦法》（試行眼）（征賺求意見皂稿）200截5.7拔.13《藥用原王輔材料樹備案管愿理規(guī)定》正在起受草中分為總則哄、基本要閱求、備案嘴資料的提奧交和變更飄、備案資屠料的使用昏、備案資廈料的管理嚇、附則靜六個部分愧，共二十叔八條考慮到技誤術(shù)要求的議動態(tài)更新殃，采用《規(guī)定》正文單警獨(dú)發(fā)布避，各類吧藥用原謝輔材料糖的申報當(dāng)要求以囑指導(dǎo)原確則而不踢是正文無附件的鍵形式發(fā)嘉布《規(guī)定》中明確壩了相應(yīng)傻的管理腳信息系座統(tǒng)的地珠位和管百理責(zé)任芽方，以軌電子CTD格式技濕術(shù)文件新為推進(jìn)趟切入點(diǎn)《藥用原輔掀材料備案新管理規(guī)定》草稿陸幾個重狗要的條助款規(guī)定適用挽于原料藥半、中藥提衰取物、藥這用輔料、襯直接接觸彼藥品的包配裝材料和伶容器備案標(biāo)資料的提貍交、變更豈、使用和三管理藥用原肅輔材料惡備案資呼料由基右本信息勾、授權(quán)帶公開信徒息、非據(jù)公開信絮息和備遼案號組升成重點(diǎn)關(guān)注---注射用輔近料來源的規(guī)析范情況之一:采用已批害準(zhǔn)上市的詠?zhàn)⑸溆幂o符料需提供合置法來源及割質(zhì)量控制摟的詳細(xì)資肆料情況之福二:采用SFDA尚未批顧準(zhǔn)供注竹射途徑燦使用的及輔料按新輔桑料與制吼劑一并扮申報注乘冊以下情況底除外：■使用國敞外公司鬼生產(chǎn)，跪并且已組經(jīng)在國悼外上市字注射劑畫中使用杰，但尚撕未正式對批準(zhǔn)進(jìn)聯(lián)口的輔愿料申請臨病床暫煩不要求島提供《進(jìn)口藥天品注冊挽證》須提供誓該輔料延的國外委藥用依叢據(jù)、執(zhí)撈行的質(zhì)夕量標(biāo)準(zhǔn)輕及檢驗(yàn)姻報告制劑批準(zhǔn)瘡生產(chǎn)前所光用輔料應(yīng)農(nóng)獲得進(jìn)口次注冊。關(guān)注：該輔料的掠用量？國理外注射劑竊中使用情凝況？■對于注物射劑中窮有使用浴依據(jù)，嫌但尚無世符合注稱射用標(biāo)祥準(zhǔn)產(chǎn)品累生產(chǎn)或轟進(jìn)口的矮輔料慎重！對非注射揪途經(jīng)輔料星進(jìn)行精制圖使其符合廉注射用要跑求，并制平定內(nèi)控標(biāo)瞎準(zhǔn)。提供詳刷細(xì)的精拼制工藝壯及其選三擇依據(jù)酷、內(nèi)控舉標(biāo)準(zhǔn)的草制定依謝據(jù)。必要時還肥應(yīng)進(jìn)行相旗關(guān)的安全黎性試驗(yàn)研父究（2）輔料鳥使用的安全性了解輔牙料在已槳上市產(chǎn)單品中給維藥途徑壩及在各隱種給藥壤途徑下流的合理憲用量范鴉圍。對某些不伴常用的輔睜料，或輔禮料用量過客大，超出庫常規(guī)用量值且無文獻(xiàn)坐支持的，辦需進(jìn)行必幸要的藥理市毒理試驗(yàn)蘆，以驗(yàn)證辮這些輔料蛇在所選用線量下的安矮全性。對于改倆變給藥牢途徑的誦輔料，魔應(yīng)充分宇證明所吵用途徑灰及用量矩下的安示全性脫?；瘜W(xué)藥景品技術(shù)醒標(biāo)準(zhǔn)----國食藥監(jiān)粥注[20跡08]譯271號原料藥、革輔料的來仰源和質(zhì)量褲控制重點(diǎn)---注射劑原料藥和輔料原料藥岸：是否為鄉(xiāng)豐已批準(zhǔn)出上市的份注射用期原料藥質(zhì)量是否陜能夠達(dá)到約注射用要塘求輔料：是否有使鉆用依據(jù)用量是寄否合理質(zhì)量是棗否符合竭注射用艇要求注射劑固：由于注鴉射劑直叼接靜脈新給藥，牌對輔料鍛的要求宏比口服麗制劑嚴(yán)傷格得多街。在注射劑伐處方篩選陜中，考察沸主藥與輔辰料是否存邪在的相互謠作用，密忍切關(guān)注輔銳料可能造迫成的不良倘反應(yīng)，即輔料本凱身的安叫全性。所用的輔夫料必須符贈合注射要慈求。應(yīng)結(jié)張合具體藥夢物的適應(yīng)晌癥，了解暗用法用量培、治療周慕期，充分鋤考慮輔料的奶用量依番據(jù)。注射劑選用輔執(zhí)料的基蛾本原則符合注射細(xì)用要求在可滿背足需要銹的前提老下，注雷射劑所直用輔料劇種類及通用量應(yīng)政盡可能缸少。盡可能采聯(lián)用注射劑紋常用輔料皺。重點(diǎn)關(guān)注:為盡量減少咳注射劑滅倘菌前的微悟生物負(fù)荷抗，應(yīng)考慮芝對所用原侍輔料進(jìn)行各相應(yīng)的微生物控劉制。目前注悄射劑藥姥用輔料杠使用鉗需要注柔意的問魂題注射劑中游某些增溶守劑、助溶簽劑、穩(wěn)定然劑的安全乳性考慮目前在哀處方中轟常用:---羥丙基啟環(huán)糊精---聚乙烯吡彩咯烷酮（PVP）---吐溫-80---依地酸二蟻鈉等實(shí)例1:伊曲康謀唑注射器液某申請亞人擬增賣加處方音中羥丙基β－環(huán)糊逝精的用量---擬解決暢溶解性伐的問題比利時楊答森公司已塔生產(chǎn)上市慘的伊曲康艙唑注射液蟻使用了羥塘丙基β－環(huán)糊治精，主評藥與該具輔料的易用量比媽為1：40（每支中承含主藥10m地g/m信l，羥丙基β－環(huán)糊揭精400m熔g）---擬變更洽為1：60羥丙基β－環(huán)糊精津的質(zhì)量及用量的安全性?口服給績藥的安呆全性---羥丙基－暗環(huán)糊精口穴服給藥的衛(wèi)安全性較鏟高，在分撓別給予小市鼠、大鼠怪、狗5000途mg/k擴(kuò)g，給藥時漏間長達(dá)1年。上述犬試驗(yàn)動物泳除出現(xiàn)腹今瀉增加外卡，沒有觀瓦察到其它斥任何不良議反應(yīng)。但給藥街時間達(dá)2年時，怖部分大嚷鼠出現(xiàn)權(quán)胰腺癌墳。安全性靜脈注射的安全性---腎毒性：蘿該輔料的沙已知雜質(zhì)β－環(huán)糊精恨，先引起桃腎小管遠(yuǎn)繞端空泡樣餓病變，隨抱后在表皮而細(xì)胞內(nèi)出恨現(xiàn)巨大的棋溶酶體和謝明顯的針巴狀結(jié)晶體騙，現(xiàn)推測暫該結(jié)晶體網(wǎng)很有可能頁是環(huán)糊精配與膽固醇鬧或脂蛋白園的復(fù)合物浪。進(jìn)而出與現(xiàn)細(xì)胞器撒的顯著性訂變化，這停種現(xiàn)象直間接導(dǎo)致腎虜功能的損狂壞甚至喪溪失。溶血性假：在0.02競mol/厭L濃度下敬靜脈注箭射即會童出現(xiàn)溶嫂血現(xiàn)象拌，濃度摧在0.0這4mo蕩l/L時出現(xiàn)明谷顯的溶血三。致畸和順致癌性押：羥扭丙基β－環(huán)糊精碼可能具有林一定的致歌畸和致癌此性。在一杏般劑量情偶況下，羥嘗丙基β－環(huán)糊很精的致矮癌試驗(yàn)對呈陰性軌。在為期2年的大兼鼠致癌放試驗(yàn)中喚，靜脈漠注射該薪輔料出畝現(xiàn)胰腺絮腺泡細(xì)議胞的過臉度增生滑和癌變。國內(nèi)外扎的使用躁情況比利時腹楊森公框司已生筋產(chǎn)上市纖的伊曲巾康唑注父射液也置使用了弦該輔料陶，主藥仰與該輔菊料的用板量比為1：40（每支中芝含主藥10m順g/m器l，羥丙延基β－環(huán)糊精400底mg）。到目前僑為止，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)伊巴曲康唑注置射液中使錄用羥丙基β－環(huán)糊精僚。建議關(guān)注:若在處方骨中使用大量的羥丙基β-環(huán)糊精定為增溶較劑，藥員物通過遵氫鍵或句分子間怨作用力誼與羥丙奧基β-環(huán)糊精敵形成包柳合物，生或與輔壟料以分疫子間弱陸鍵結(jié)合悄形成配傘位化合工物，致膝使藥物拼的溶解孕性大為勵改變。但對某些青適應(yīng)癥的煮藥物（如繁尼莫地平波、桂利嗪孔等腦血管羅藥物）是鴿否因?yàn)槿茉O(shè)解性能的礙改變而影井響藥物穿抄過血腦屏尤障，改變喬藥物的體飯內(nèi)分布，紛進(jìn)而影響?yīng)勚委熜Ч?。?yīng)根據(jù)具顯體的品種嘗、處方、清適應(yīng)癥、攀用法用量私、治療周不期等綜合移考慮，以酒保證臨床囑使用的安怎全性和有趕效性。實(shí)例2:注射用xxxx輔料:聚乙烯吡承咯烷酮（PVP）--達(dá)到增溶母、穩(wěn)定，閱防止藥物林結(jié)晶析出與的目的PVP廣泛用作閥片劑的輔工料，常作呼為粘合劑族，崩解劑贊、包衣薄王膜材料，秘此外在混鵲懸劑中也奇常用作助啟懸劑。PVP依其分姑子量和但粘度有亞多種規(guī)彈格。該輔料麗早已收吳載于BP，USP和CP。美國FDA于1978年頒布魔通告，媽將用于煤靜脈注價射劑中責(zé)使用或維含有PVP的產(chǎn)品全輩部召回。銀理由是靜姿脈注射劑游中的PVP妨礙凝效血過程匠，在輸哈血或配堡血中影慮響血型餓的鑒定察，存在后不安全目的隱患焰。建議：在注射韻劑中慎顆用PVP；庫在處方設(shè)趁計(jì)篩選中險，應(yīng)認(rèn)真銀、全面的至進(jìn)行文獻(xiàn)鉆調(diào)研，盡脈量避免導(dǎo)殲致安全性恰問題的出席現(xiàn)。實(shí)例3:注射用XXXX原料藥---口服然雜質(zhì)含量且高(2.0雨%)輔料:聚山梨酯80--深-吐溫80---化工產(chǎn)種品,未精制---質(zhì)量控廢制不符艱合要求增溶劑：可有效消蔑除注射液冊藥液的混晨蝕或乳光憑，使藥液科澄明（中沙藥注射劑混常用）常用量0.5%滑-1%，主要應(yīng)拾用于im注射，iv慎用靜脈注纏射iv：a、急性超殃敏反應(yīng)可能水突解釋出積油酸→搏組胺釋雅放→急今性超敏浸反應(yīng)（孩犬發(fā)生凱率5%～40%）→凍低血壓鉗、支氣懸管痙攣率、面部茶潮紅、瓣皮疹、覺呼吸困和難、心壁動過速輩、發(fā)燒予、寒戰(zhàn)吐溫80不同動被物對吐每溫的敏核感性差很異很大Beag績le犬敏感性虜最強(qiáng)，（附劑量降低蠟至0.0炎2%吐溫80,以4m綢l/k棍g體積給予考時,動物仍然涌會出現(xiàn)很胡明顯的過終敏反應(yīng)癥樣狀）豚鼠敏御感性次竹之，2%吐溫80給豚鼠1ml茫/只靜脈探注射后餡出現(xiàn)生頭身體歪懷斜，嗜塊睡等明畢顯癥狀況，5%吐溫80豚鼠均巷出現(xiàn)耳斗朵發(fā)紫膊、步態(tài)各不穩(wěn)、晶身體歪丸斜,側(cè)臥、嗜內(nèi)睡等非常適明顯的癥你狀；小鼠靜譜脈注射斜劑量吐周溫80最高達(dá)1%葬:10基ml米/kg未見明境顯過敏培反應(yīng)癥孝狀;恒河猴靜濱脈按1ml鍋/kg體積給刃予5%的吐溫80也未見輛明顯異鈴常臨床岔反應(yīng)癥詠狀;b、外周神鴿經(jīng)毒性可能聚眾乙烯類續(xù)雜質(zhì)→可能會林造成囊機(jī)狀細(xì)胞凝的退化→外周神經(jīng)駐毒性c、抗腫削瘤效應(yīng)持：油酸藥抑制體棗內(nèi)過氧背化物的暈產(chǎn)生→干擾腫瘤靜細(xì)胞的生鴿長（多西舌他賽等）d、抑制P－糖蛋肚白活性→影響藥物候轉(zhuǎn)運(yùn)e、少有揚(yáng)發(fā)現(xiàn)肝描毒性及輕腎、肺季等不良援反應(yīng)★高濃度通、大劑量煉使用應(yīng)關(guān)祝注！各國藥從典對吐遮溫80的質(zhì)量控壓制(部分項(xiàng)言目)項(xiàng)目CP2005BP2004EP4USP28JP環(huán)氧乙烷1ppm1ppm二氧六環(huán)10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%熱原用于靜脈注射,須檢查熱原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕櫚酸≦16.0%棕櫚油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亞油酸≦5=18.0%亞麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量為標(biāo)示量的90.0-110.0%要求:注射用吐溫80的質(zhì)量粘標(biāo)準(zhǔn),在CP2壁005的基礎(chǔ)上,建議參推照BP2估004和EP4增加以下普項(xiàng)目:1)增加二交氧六環(huán)杠、環(huán)氧獨(dú)乙烷、2-氯乙醇、殲乙二醇和蘆二甘醇總緊量的檢查,限度分別集為:1pp織m、10p蠻pm、10p閣pm0.25娛%。采用GC法;2)增加含劉量測定:油酸含奴量限度寇建議為:不得少聚于60.0洗%,對所含辜的其他毫脂肪酸所予以必與要的控恩制,具體限簡度和項(xiàng)貧目可參絡(luò)考BP20隆04。采用GC法;3)對顏色膚進(jìn)行控岸制:顏色過捉深可能擦與雜質(zhì)室有關(guān)(如不同脂籍肪酸殘基噴混入,高分子災(zāi)量高聚旱物的產(chǎn)給生,降解產(chǎn)漫物等);實(shí)例4.鹽酸XXX晚X氯化鈉注漲射液某申請人倚擬處方慌中增加依地酸二耗鈉,解決顏疾色變深越問題發(fā)生質(zhì)尚量問題專的原因:---是否金鄰屬離子候催化氧倚化反應(yīng)?---金屬離子巧的來源?如何避符免?---依地酸二言鈉:加入的必要性,引入的風(fēng)險EDT枯A－2Na作用：涼防止主筆藥與金金屬離子弦發(fā)生催烈化反應(yīng)注，提高司藥物的慨穩(wěn)定性雁，減少預(yù)溶液變位色。由于EDTA這-2N委a可與鈣離伸子結(jié)合成陷可溶的絡(luò)展合物引起好鈣的減少鞋，靜脈制澤劑中使用經(jīng)依地酸二錯鈉會導(dǎo)致血鈣棉下降，因此，誓需密切關(guān)黎注和嚴(yán)格者控制靜脈療給藥制劑敬中EDTA辟-2N惡a的用量。FDA輔料數(shù)勵據(jù)庫:27個靜脈灣注射小井針中EDT叼A-祥2Na的參考用躍量為0.00叉5-0.縱2%，2個靜脈截注射小泰針中EDTA稠-2N摘a（無水惕物）參紋考用量明為0.01輪-0.5同%，20個靜脈絲式輸注用完產(chǎn)品中EDT雁A-手2Na參考用量瓣為0.0曬036矛8-1律.0%。建議：（1）靜脈給祥藥制劑，炕尤其是輸充液產(chǎn)品中休如使用金溝屬離子螯港合劑，建炎議首選依賣地酸鈉鈣證。

（2）輸液中依學(xué)地酸二鈉幅參考用量:0.0陰1%,小針中學(xué)參考用粉量:0.0催1-0萬.48榜%;（3）靜脈給在藥制劑中身如必須使頃用依地酸權(quán)二鈉，需怠充分考慮膚給藥后依攝地酸二鈉富引起血鈣的下降的程煤度及其可據(jù)能引發(fā)的洲臨床方面僵的問題；眨對依地酸盡二鈉單次衰絕對用量妨的合理性禾，藥品適城應(yīng)癥及其摔給藥頻率偽和使用時耳間等進(jìn)行瀉充分的考筆慮和分析婦，必要時咸可能還需梅要提供相姑應(yīng)的資料奇進(jìn)行證明帶。案例的越啟示輔料選扒擇的一清般原則:---符合藥已用要求---不應(yīng)與主斜藥發(fā)生不箏良相互作偷用---根據(jù)制夕劑的需礦要選擇鞏必要的恨輔料詳細(xì)調(diào)研酬輔料理化秘性質(zhì)外,還應(yīng)注可意:---已上市交給藥途輕徑,該給藥途詳徑下的安欲全性?有無更純好的輔枕料替代?(如眼科制描劑中抑菌獎劑硫柳汞教對角膜上沒皮細(xì)胞損昨傷較大)---各給藥途塞徑下合理揚(yáng)用量范圍用量是否滲超過常規(guī)?用量有無牛可靠依據(jù)?---相容性藥物與鞋輔料間乞不盒同輔料側(cè)間3.處方的惹研究考匆察要全嗚面處方研究鏟：原料藥的刷特性輔料的泄選擇影響產(chǎn)品吐質(zhì)量的關(guān)病鍵因素處方的篩創(chuàng)選與設(shè)計(jì)初步確定遷處方藥物劑型顆設(shè)計(jì)考慮劃的因素藥物三杠相：藥岔物從給藏藥到產(chǎn)愉生療效阿需要經(jīng)咱過三相過程分類藥劑相（Pharmaceuticalphase）藥物動力相(pharmacokineticphase)藥效相（pharmacodinemicphase)發(fā)生過程給藥和藥物釋放吸收、分布、消除藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑改變藥物的ADME優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)（療效和副作用）藥物在體歸內(nèi)的行為-藥物動力拳相制劑“三易組分(th販ree投co炎mpo魔nen鉛ts)怕”：API：特性和寄缺陷輔料：蜻性質(zhì)和倒局限性制造工候藝：優(yōu)忌點(diǎn)和缺雅點(diǎn)理化性質(zhì)以：結(jié)構(gòu)、絨晶型、熔和點(diǎn)、溶解矛度、分配暢系數(shù)、酸言堿度、成慘鹽、穩(wěn)定相性藥劑學(xué)嚴(yán)性質(zhì)：都粒子大愿小、結(jié)晶形歷狀、結(jié)晶組度、純度去、吸濕性楚、流動性辦、可壓性林和與輔料瘡的相容性藥效學(xué)旬：藥理作者用特點(diǎn)隊(duì)、藥代鳴動力學(xué)琴參數(shù)、蔑毒理學(xué)臨床療效夢：臨床適應(yīng)腸癥、給藥稻途徑、常萌見副作用處方的企篩選與謙設(shè)計(jì)在前期對忙藥物和輔盯料有關(guān)研摸究的基礎(chǔ)唐上，根據(jù)驚劑型的特業(yè)點(diǎn)及臨床柿應(yīng)用的需拘要，結(jié)合具工作的實(shí)耐踐經(jīng)驗(yàn)，甚先設(shè)計(jì)幾帽種基本合德理的處方促，以制劑礦的基本性威能為評價每指標(biāo)，進(jìn)忌行考察。確定初慎步處方明確影響刻制劑性能滋的關(guān)鍵因鴉素仿制藥處庫方篩選的酷基本思路娘分析情況之懸一:可獲得被怎仿品詳細(xì)請?zhí)幏健⒐ぬ账嚨男畔⑸鲜姓f愿明書、媽藥品專老利、PDR、文獻(xiàn)等重點(diǎn)關(guān)注:---分析處方充的合理性;---重點(diǎn)考窩慮原輔角料來源寄、規(guī)格量的一致徑性;---生產(chǎn)設(shè)郊備、關(guān)戀鍵過程脫控制的廉一致性;實(shí)例1:XX載X注射液德國STAD兄APh執(zhí)arm槽GmbH進(jìn)口,說明書夕中輔料:苯甲醇、吩乙二胺、撓丙二醇(60年代處句方);苯甲醇:局部麻涼醉作用,提高im,廊iv耐受性80年代修張改處方---乙二胺雕→氨基吃丁三醇---刪除苯貨甲醇---降低丙二廉醇用量新處方澤制劑提紀(jì)高了局兇部耐受按性工藝改進(jìn):控制注撓射用水獅中氧含薯量,充氮?dú)鈬鴥?nèi)仿騙制產(chǎn)品----仍采用60年代已被贊淘汰的處為方實(shí)例2:某薄膜霧衣片本地化生絲式產(chǎn)溫處方工藝:微晶纖雞維素、楚乳糖、辜羧甲基妥淀粉鈉釣等,同國外遣公司;濕法制丟粒工藝,同國外公扎司;主要問題:原輔料由捧國內(nèi)提供,質(zhì)量不同.經(jīng)40℃/競RH75樸%加速6個月,三批樣興品有關(guān)繡物質(zhì)增深加幅度優(yōu)高于國術(shù)外產(chǎn)品.實(shí)例3.某薄膜衣壯片本地化律生產(chǎn)處方工藝絕與國外產(chǎn)暈品一致包衣設(shè)備堵與國外產(chǎn)奴品不一致本地化---普通“碗荸薺”型包衣罩機(jī)國外---高效包衣迷機(jī)主要問題:干燥效泛果差而是影響片拾劑水分科含量,導(dǎo)致加層速試驗(yàn)根中雜質(zhì)缸增加快.情況之二:可獲得升被仿品困輔料的餐種類,但用量懇未知---重點(diǎn)了貢解,考察有換關(guān)輔料遼各種給增藥途徑趕下合理亮用藥的井范圍及歷依據(jù)---進(jìn)行用量泡篩選優(yōu)化秒研究實(shí)例.鹽酸XXX片組成成分作用鹽酸XXX原料藥乳糖填充劑淀粉填充劑、崩解劑、淀粉打漿后可做粘合劑微粉硅膠助流劑硬脂酸鎂潤滑劑市售品說迫明書中［暑成分］中謠表明：本品每片攪含:鹽酸XXX3到0mg輔料為欲：乳糖悅、淀粉桿、膠態(tài)刪二氧化懲硅、硬告脂酸鎂粘合劑的臣篩選---粘合劑幻玉濃度的御篩選淀粉漿等濃度不多同的處機(jī)方設(shè)計(jì)資表原輔料名稱原輔料用量（mg/片）處方I處方II處方Ⅲ鹽酸XXX303030乳糖165165165淀粉4038365%淀粉漿適量－－10%淀粉漿－適量－15%淀粉漿－－適量微粉硅膠2.42.42.4硬脂酸鎂2.42.42.4考察上述霧三種處方剃制得片劑棕的崩解時悉限、硬度偏和脆碎度淀粉漿評濃度不藏同對制律劑性能銹的影響處方淀粉漿濃度崩解時間（秒）硬度（kg）脆碎度(%)Ⅰ5%574.090.32Ⅱ10%955.650.22Ⅲ15%1417.490.14結(jié)論:隨著淀粉煎漿濃度的住增大，片襯劑硬度相感應(yīng)大，脆廢碎度減少破，但崩解惕速度也察變慢。樸綜合考償慮各因什素，選漁擇５%淀粉漿作為本記品的粘逗合劑。粘合劑用析量的考察淀粉漿啞用量不丹同的處發(fā)方設(shè)計(jì)縱表原輔料名稱原輔料用量（mg/片）處方I處方II處方Ⅲ鹽酸XXX303030乳糖165165165淀粉4040405%淀粉漿（按干淀粉計(jì)）2.43.64.8微粉硅膠2.42.42.4硬脂酸鎂2.42.42.