肝病學(xué)會(huì)肝硬化靜脈曲張及出血處理北京武警總隊(duì)三醫(yī)院

肝病學(xué)會(huì)肝硬化靜脈曲張及出血處理北京武警總隊(duì)三醫(yī)院第1頁(yè)/共36頁(yè)靜脈曲張的自然史胃食管靜脈曲張是關(guān)系最密切的門(mén)體側(cè)枝循環(huán)，因?yàn)槠淦屏褧?huì)導(dǎo)致靜脈曲張出血，是肝硬化最常見(jiàn)的致死性并發(fā)癥肝硬化患者將近50％會(huì)出現(xiàn)胃食管靜脈曲張，其出現(xiàn)與肝病的嚴(yán)重度相關(guān)（表2）；而ChildA級(jí)患者只有40％有靜脈曲張，ChildC級(jí)患者則為85％原發(fā)性膽汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在沒(méi)有形成肝硬化前就可出現(xiàn)靜脈曲張和靜脈曲張性出血第2頁(yè)/共36頁(yè)無(wú)靜脈曲張的患者每年以8％的速度出現(xiàn)靜脈曲張，開(kāi)始內(nèi)鏡篩檢時(shí)沒(méi)有靜脈曲張的肝硬化患者出現(xiàn)靜脈曲張的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是HVPG＞10mmHg(正常的HVPG為3-5mmHg)靜脈曲張小的患者每年以8％的速度發(fā)展成大的靜脈曲張自然史第3頁(yè)/共36頁(yè)靜脈曲張出血每年發(fā)生率5％-15％出血最重要的預(yù)測(cè)因子是曲張靜脈的大小，有大的靜脈曲張的患者首次出血（每年15％）風(fēng)險(xiǎn)最高。出血的其它預(yù)測(cè)因子是肝硬化失代償（ChildB/C）和內(nèi)鏡下紅色條紋征。雖然40％的食管靜脈曲張出血可自行停止且過(guò)去的十年間治療方面也取得了進(jìn)展，但6周內(nèi)死亡率仍至少達(dá)20％自然史第4頁(yè)/共36頁(yè)決定靜脈曲張破裂的主要因子曲張靜脈壁的張力血管直徑在相同壓力下，直徑大的血管會(huì)破裂而直徑小者不會(huì)靜脈內(nèi)的壓力HVPG當(dāng)HVPG降至＜12mmHg時(shí)不會(huì)發(fā)生靜脈曲張破裂HVPG從基線(xiàn)水平減少20％再出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低出現(xiàn)腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也低第5頁(yè)/共36頁(yè)胃靜脈曲張胃靜脈曲張不如食管靜脈曲張常見(jiàn)，見(jiàn)于5％-33％的門(mén)脈高壓患者胃靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因子包括胃底靜脈曲張的大小（大＞中＞小，大、中、小分別定義為＞10mm、5-10mm、＜5mm）、Child分級(jí)（C＞B＞A）及內(nèi)鏡下靜脈曲張紅色征第6頁(yè)/共36頁(yè)胃食管靜脈曲張（GOV）GOV1GOV2沿胃小彎伸展食管靜脈曲張的延伸更長(zhǎng)且更扭曲孤立的胃靜脈曲張（IGV）IGV1位于胃底IVG2位于胃體、胃竇或者幽門(mén)周?chē)枰懦㈧o脈血栓形成的存在胃食管靜脈曲張位于胃底較扭曲第7頁(yè)/共36頁(yè)靜脈曲張和靜脈曲張出血的診斷靜脈曲張?jiān)\斷的金標(biāo)準(zhǔn):胃鏡（EGD）分為兩個(gè)級(jí)別:小和大截?cái)嘀睆蕉看笮。?mm分為3種大小:小、中、大食管腔1/3的扭曲靜脈肝硬化患者食管靜脈曲張可能的非侵襲性標(biāo)志:血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小、門(mén)靜脈直徑不過(guò)，這些非侵襲性標(biāo)志預(yù)測(cè)的精確性仍不太滿(mǎn)意第8頁(yè)/共36頁(yè)一旦肝硬化診斷得以確立，就應(yīng)該進(jìn)行EGD篩檢性?xún)?nèi)鏡檢查時(shí)沒(méi)有靜脈曲張的代償性肝硬化患者，應(yīng)該2-3年復(fù)查一次EGD有小的靜脈曲張的患者，應(yīng)該1-2年復(fù)查EGD出現(xiàn)失代償?shù)母斡不瑧?yīng)該每年復(fù)查EGD內(nèi)鏡復(fù)查的頻率第9頁(yè)/共36頁(yè)靜脈曲張?zhí)幚?/p>

A.沒(méi)有靜脈曲張的肝硬化患者在預(yù)防肝硬化患者出現(xiàn)靜脈曲張中的益處，不推薦用非選擇性β阻斷劑預(yù)防靜脈曲張的出現(xiàn)(ClassIII,LevelB).考慮到靜脈曲張的自然史，專(zhuān)家共識(shí)小組認(rèn)定初次EGD檢查時(shí)沒(méi)有靜脈曲張的代償期肝硬化患者，應(yīng)該在3年內(nèi)復(fù)查EGD(ClassI,LevelC).如果有肝功失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立即進(jìn)行EGD并且每年復(fù)查(ClassI,LevelC)第10頁(yè)/共36頁(yè)B.沒(méi)有出過(guò)血的小的靜脈曲張的肝硬化患者

對(duì)靜脈曲張較小且沒(méi)有出血的肝硬化患者，如果符合出血風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)準(zhǔn)（ChildB/C級(jí)或曲張靜脈存在紅色征)，應(yīng)該用非選擇性β阻斷劑來(lái)預(yù)防首次靜脈曲張出血(ClassⅡa，LevelC)對(duì)靜脈曲張較小且沒(méi)有出血的肝硬化患者，如果不符合出血風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)準(zhǔn)，非選擇性β阻斷劑也可使用，不過(guò)長(zhǎng)期的益處還未明確(ClassⅢ，LevelB)對(duì)靜脈曲張較小且沒(méi)有出血的肝硬化患者，如果沒(méi)有使用β阻滯劑，應(yīng)在2年內(nèi)復(fù)查EGD(ClassI，LevelC)。如果存在肝功能失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立刻行EGD并每年復(fù)查(ClassI，LevelC)；對(duì)靜脈曲張較小且接受β阻滯劑治療的患者，不需要EGD隨訪(fǎng)第11頁(yè)/共36頁(yè)C.有中/大的靜脈曲張但沒(méi)有出過(guò)血的肝硬化患者11個(gè)試驗(yàn)對(duì)1189例患者評(píng)估了非選擇性β阻斷劑（如普萘洛爾、納多洛爾）與未積極治療或安慰劑治療在預(yù)防首次靜脈曲張出血的作用，顯示β阻斷劑明顯降低首次靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)照組30％，β阻斷劑治療組14％），與對(duì)照組相比，β阻斷劑組的死亡率也較低就非選擇性β阻斷劑、硬化療法和分流術(shù)進(jìn)行的成本效益研究顯示β阻斷劑是唯一符合成本效益形式的預(yù)防性治療第12頁(yè)/共36頁(yè)選擇性β阻斷劑（阿替洛爾、美托洛爾）效果較差，用于靜脈曲張出血的初級(jí)預(yù)防不是最佳選擇非選擇性β阻斷劑作用機(jī)理降低心輸出量（β1效應(yīng)）通過(guò)產(chǎn)生內(nèi)臟血管收縮（β2效應(yīng)）非選擇性β阻斷劑減少門(mén)脈血流量降低門(mén)脈壓力第13頁(yè)/共36頁(yè)β阻斷劑的劑量是逐步增加到將心率從基線(xiàn)水平降低25％因此非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾、納多洛爾）的劑量要調(diào)整到最大可耐受劑量。普萘洛爾劑量通常開(kāi)始時(shí)為20mg，2/日。納多洛爾則通常為40mg，1/日因?yàn)橛幸粋€(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)顯示當(dāng)β阻斷劑治療停止時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)復(fù)發(fā)，因此預(yù)防性治療應(yīng)該無(wú)限期持續(xù)下去非選擇性β阻斷劑用量第14頁(yè)/共36頁(yè)大約15％的患者對(duì)使用β阻斷劑有相對(duì)禁忌癥，如哮喘、胰島素依賴(lài)性糖尿?。ò橛械脱前l(fā)作）和外周血管病肝硬化中與β阻斷劑相關(guān)的最常見(jiàn)的副作用是頭暈、疲勞和氣短雖然這些副作用中的一部分會(huì)隨著時(shí)間或減少劑量后消失，但仍有15％的患者停藥非選擇性β阻斷劑的副作用第15頁(yè)/共36頁(yè)內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自‥VL）與β阻斷劑比較最近兩個(gè)薈萃分析顯示EVL首次靜脈曲張出血發(fā)生率小但明顯較低，而死亡率無(wú)區(qū)別雖然EVL組不良事件發(fā)生率明顯低（4％對(duì)13％），但是EVL組不良事件更嚴(yán)重2個(gè)最大的隨機(jī)化試驗(yàn)及更近的一個(gè)試驗(yàn)（未包含在上述引用的薈萃分析中）顯示在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面，EVL與納多洛爾或普萘洛爾價(jià)值相當(dāng)專(zhuān)家共識(shí)小組認(rèn)為非選擇性β阻斷劑和EVL在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面均有效，因此，具體采用何種方法要根據(jù)患者的特點(diǎn)、參數(shù)選擇、當(dāng)?shù)氐馁Y源及專(zhuān)業(yè)技術(shù)來(lái)決定對(duì)中等/大的靜脈曲張的患者，如果沒(méi)有出血且沒(méi)有出血的高風(fēng)險(xiǎn)（ChildA級(jí)病人且無(wú)紅色征），首選使用非選擇性β阻斷劑（普萘洛爾或納多洛爾）；當(dāng)存在β阻滯劑的禁忌癥、不耐受或服藥依從性不好時(shí)，應(yīng)考慮行EVL(ClassI，LevelA)第16頁(yè)/共36頁(yè)一級(jí)預(yù)防不推薦的治療方法非選擇性β阻斷劑與單硝酸異山梨酯（ISMN）聯(lián)合具有協(xié)同降低門(mén)脈壓力作用，理論上在預(yù)防首次靜脈曲張出血時(shí)比單獨(dú)β阻斷劑更有效不過(guò)，最近的兩個(gè)更大型的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)能證實(shí)這些有益的結(jié)果，且在聯(lián)合治療組觀察到更多的副作用目前不推薦β阻斷劑與ISMN聯(lián)合使用來(lái)進(jìn)行預(yù)防性治療第17頁(yè)/共36頁(yè)非選擇性β阻斷劑與EVL(內(nèi)鏡下食管曲張靜脈結(jié)扎)聯(lián)合預(yù)防首次靜脈曲張出血由于初步結(jié)果沒(méi)有差異，目前不推薦聯(lián)合應(yīng)用

單獨(dú)EVL組EVL+普萘洛爾組靜脈曲張復(fù)發(fā)更常見(jiàn)副作用更多無(wú)論患者有或沒(méi)有肝硬化高危靜脈曲張兩組間在出血或死亡率方面沒(méi)有區(qū)別第18頁(yè)/共36頁(yè)在最近進(jìn)行的一個(gè)多中心試驗(yàn)中，有靜脈曲張和對(duì)β阻斷劑有禁忌或不耐受的肝硬化患者被隨機(jī)給予ISMN或安慰劑。ISMN組治療1年和2年的首次靜脈曲張出血的概率較大(p＝0.056)，生存率沒(méi)有區(qū)別。接受ISMN的患者副作用更常見(jiàn)。另外一個(gè)在有腹水的肝硬化患者中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步支持這些結(jié)果單用ISMN組肝硬化患者不應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用硝酸鹽類(lèi)

ISMN是一種作用較強(qiáng)的靜脈擴(kuò)張劑，可能通過(guò)加劇肝硬化患者的舒血管狀態(tài)導(dǎo)致這些患者死亡率增加

第19頁(yè)/共36頁(yè)外科分流術(shù)或TIPS雖然在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面非常有效但從肝臟分流血液導(dǎo)致的腦病更常見(jiàn)、死亡率更高不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防第20頁(yè)/共36頁(yè)內(nèi)鏡硬化療法結(jié)果存在著爭(zhēng)議硬化治療組的死亡率明顯比假想治療組高建議：硬化治療不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防

早期研究的結(jié)果是很有前途晚一些的研究顯示沒(méi)有益處一個(gè)前瞻性隨機(jī)化協(xié)作試驗(yàn)顯示第21頁(yè)/共36頁(yè)急性靜脈曲張出血的肝硬化患者治療

1.一般措施

收入ICU復(fù)蘇評(píng)估患者的氣道開(kāi)放周?chē)o脈通路維持血液動(dòng)力穩(wěn)定、血紅蛋白接近8g/dL避免過(guò)于積極的用鹽水復(fù)蘇第22頁(yè)/共36頁(yè)有明顯凝血功能障礙和/或血小板減少癥的患者可考慮輸注新鮮冰凍血漿或血小板有上消化道出血的肝硬化患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌性感染（SBP和其它感染）的風(fēng)險(xiǎn)高所有肝硬化伴GI出血患者均應(yīng)開(kāi)始短程（最多7天）抗生素預(yù)防性應(yīng)用（ClassI，LevelA)；推薦使用口服諾氟沙星（400mgBID）或靜脈使用環(huán)丙沙星（不能口服服藥者）(ClassI，LevelA)。進(jìn)展期肝硬化患者首選靜脈使用頭孢三嗪（1g/d），尤其在喹諾酮類(lèi)耐藥菌高發(fā)的中心(ClassI，LevelB)第23頁(yè)/共36頁(yè)控制急性出血預(yù)防早期復(fù)發(fā)的特殊措施

最近對(duì)15個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析將急診硬化治療與藥物性治療（垂體后葉素±硝酸甘油，特利加壓素，生長(zhǎng)抑素或奧曲肽）進(jìn)行了比較，顯示藥物治療有相似的效果而副作用較少，因此表明藥物治療應(yīng)作為靜脈曲張出血的一線(xiàn)治療

β阻斷劑不應(yīng)該用于急性出血，因?yàn)闀?huì)降低血壓并會(huì)減少與出血有關(guān)的生理性心率增加第24頁(yè)/共36頁(yè)垂體后葉素是最強(qiáng)的內(nèi)臟血管收縮劑。會(huì)減少所有內(nèi)臟器官的血流，因此導(dǎo)致入門(mén)脈血液的減少并降低門(mén)脈壓力。垂體后葉素的臨床使用因其多種副作用而受到限制，這與其強(qiáng)大的血管收縮特性有關(guān)，包括心臟和外周器官的缺血、心律失常、高血壓和腸道缺血雖然其療效和安全性可因合用硝酸鹽類(lèi)而得以明顯提高，但聯(lián)合治療的副作用仍然較特利加壓素、生長(zhǎng)抑素或其類(lèi)似物相關(guān)的副作用高，因此只能在最高有效劑量下持續(xù)應(yīng)用最多24小時(shí)，以使其副作用盡可能少出現(xiàn)垂體后葉素持續(xù)靜脈輸注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。應(yīng)該同時(shí)靜脈應(yīng)用硝酸甘油，開(kāi)始劑量為40ug/min，最大可增加到400ug/min，調(diào)整到維持收縮壓＞90mmHg垂體后葉素第25頁(yè)/共36頁(yè)特利加壓素是合成的垂體后葉素類(lèi)似物，其生物活性時(shí)間更長(zhǎng)，副作用明顯更少，可有效控制急性靜脈曲張出血，并且可以降低死亡率但在美國(guó)還不能使用特利加壓素首劑2mg靜脈用藥，每4個(gè)小時(shí)推注2mg，當(dāng)出血得以控制后可以逐步將劑量減少到每4個(gè)小時(shí)1mg

特利加壓素第26頁(yè)/共36頁(yè)生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物如奧曲肽和伐普肽等在藥理劑量下也可以引起內(nèi)臟血管收縮。雖然有認(rèn)為這種效應(yīng)是由于抑制了擴(kuò)血管肽（主要是胰高血糖素）的釋放，但最近的研究顯示奧曲肽有局部縮血管效應(yīng)生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物如奧曲肽和伐普肽的優(yōu)勢(shì)是其安全性，可以連續(xù)使用5天甚至更長(zhǎng)。這些藥物中，在美國(guó)只有奧曲肽可以使用，大部分是首次靜脈推注50ug，繼以50ug/h持續(xù)輸注。生長(zhǎng)抑素的使用是250ug靜脈推注繼以250ug/h輸注。伐普肽為50ug靜脈推注繼以50ug/h輸注。生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物第27頁(yè)/共36頁(yè)急性靜脈曲張出血最合理的治療方法內(nèi)鏡治療與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用是急性靜脈曲張出血最合理的治療方法對(duì)8個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，與單獨(dú)內(nèi)鏡下治療（硬化療法或EVL）相比，內(nèi)鏡治療加用藥物治療（奧曲肽、生長(zhǎng)抑素、伐普肽）會(huì)提高對(duì)出血的初期控制和5天止血效果，而在死亡率或嚴(yán)重不良事件方面沒(méi)有差異第28頁(yè)/共36頁(yè)救援治療（補(bǔ)救治療）雖然有急診內(nèi)鏡和/或藥物治療，仍有約10％-20％患者靜脈曲張出血無(wú)法控制或早期復(fù)發(fā)HVPG升高＞20mmHg（于出血24小時(shí)內(nèi)測(cè)量）顯示對(duì)治療失敗有預(yù)測(cè)意義對(duì)于內(nèi)鏡或藥物治療無(wú)效的患者，分流治療－無(wú)論是分流手術(shù)（ChildA級(jí)患者）還是TIPS，做為補(bǔ)救治療（救援治療）均證明臨床上有效分流手術(shù)和TIPS的進(jìn)行取決于當(dāng)?shù)貙?zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)第29頁(yè)/共36頁(yè)氣囊填塞在臨時(shí)性控制出血方面非常有效，可迅速控制超過(guò)80％患者的出血但是，其使用有潛在的致死性并發(fā)癥如誤吸、移位和食管的壞死/穿孔，死亡率高達(dá)20％氣囊填塞可作為無(wú)法控制的出血者的姑息性（臨時(shí)）措施（最多24小時(shí)），以安排更確定療效的治療方法（如TIPS或內(nèi)鏡下治療）(ClassI，LevelB)應(yīng)用氣囊填塞時(shí)，強(qiáng)烈建議注意保護(hù)氣道氣囊填塞第30頁(yè)/共36頁(yè)胃靜脈曲張

對(duì)于胃靜脈曲張出血處理，缺乏可信性的內(nèi)容放在指南中Ⅰ型胃靜脈曲張（GOV1）是食管靜脈曲張沿胃小彎的延伸，因此其處理方法應(yīng)該與食管靜脈曲張相似IGV1是繼發(fā)于孤立的脾靜脈血栓形成，在這種情況下治療方法包括脾切術(shù)第31頁(yè)/共36頁(yè)與內(nèi)鏡下硬化療法或EVL相比，對(duì)于急性胃底靜脈曲張出血而言，以組織粘合劑如N-丁酰-氰基丙烯酸酯、異丁基-2-氰基丙烯酸酯或凝血酶進(jìn)行內(nèi)鏡下靜脈曲張閉塞更為有效，可以更好地控制初始出血且再出血率更低

2-辛基氰基丙烯酸酯（一種在美國(guó)批準(zhǔn)用于皮膚縫合的藥物）可有效取得初步止血作用并預(yù)防胃底靜脈曲張?jiān)俪鲅?。因此胃底靜脈曲張的治療中首選這種藥物

如果沒(méi)有這些藥物或者操作者對(duì)這種療法不熟悉，TIPS應(yīng)當(dāng)做